CC BY
32
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 1 - P. 26-30
УДК: 612.63 DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16581
УЧАСТИЕ 25(ОЯ)Д МЕЛАТОНИНА И ТУЧНЫХ КЛЕТОК В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
О.В. ХОПЕРСКАЯ*, В.В. ЕНЬКОВА***, Е.В. ЕНЬКОВА*, А.А. ОЛИНА**, Е.В. КИСЕЛЕВА*
*ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н.Бурденко» Минздрава РФ, ул. Студенческая, д. 10, г. Воронеж, 394036, Россия, e-mail: smv250587@mail.ru **ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д. О. Отта», Менделеевская линия, д. 3, г. Санкт-Петербург, 199034, Россия
Аннотация. Неразвивающаяся беременность является фатальным осложнением гестации, не имеющим тенденции к снижению. Синдром поликистозных яичников - наиболее распространенная эндокринопатия, неблагоприятно влияющая на вынашивание беременности. В связи с имеющимися данными о влиянии витамина D и мелатонина на течение физиологической беременности и синдром поликистозных яичников, интересна оценка концентраций этих биологических веществ. Изучение изменений, происходящих в популяции иммунокомпетентных клеток в децидуальной ткани в норме и при патологических состояниях, позволит установить патогенетические механизмы течения заболеваний на молекулярно-клеточном уровне. Цель исследования - определение роли витамина D, мелатонина и тучных клеток в патогенезе неразвивающейся беременности, сформировавшейся на фоне метаболических нарушений, характерных для синдрома поликистозных яичников. Материалы и методы исследования. Всего обследовано 80 пациенток. Провели иммуноферментный анализ концентраций 25(OH)D плазмы крови и 6-сульфатоксимелатонина утренней мочи, а также иммуногистохимическое исследование образцов дециду-альной ткани. Результаты и их обсуждение. Дефицит витамина D увеличивает вероятность возникновения неразвивающейся беременности. Роль мелатонина в патогенезе нереализовавшейся беременности неоднозначна и требует уточнения, однако выявлено снижение его концентрации при синдроме поликистозных яичников. Неразвивающаяся беременность при синдроме поликистозных яичников на молекулярно-клеточном уровне характеризуется увеличением количества тучных клеток в децидуальной ткани и сдвигом протеазного профиля в сторону экспрессии химазы. Сама по себе неразвивающаяся беременность приводит к увеличению как химаза- так и триптаза-позитивных клеток. Заключение. Установлено участие мелатонина, витамина D и тучных клеток в патогенезе неразвивающейся беременности, возникшей на фоне синдрома поликистозных яичников. Определение роли мелатонина при неразвивающейся беременности и отсутствии метаболических нарушений требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: витамин D; мелатонин; тучные клетки; СПЯ; неразвивающаяся беременность.
INVOLVEMENT OF 25(OH)D, MELATONIN AND MAST CELLS IN THE PATHOGENIC MECHANISMS OF MISSED
ABORTION IN POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
O.V. KHOPERSKAYA*, V.V. ENKOVA*,**, E.V. ENKOVA*, А.А. OLINA**, E.V. KISELEVA*
*Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko, 10Student Str., Voronezh, 394036, Russia, e-mail: smv250587@mail.ru **Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction named after D.O. Ott, 3 Mendeleevskaya Line, St. Petersburg, 199034, Russia
Abstract. Background. Missed abortion is a fatal complication of gestation that doesn't have tend to decrease. Polycystic ovary syndrome is the most common endocrinopathy adversely affecting pregnancy. In connection with the available data on the effect of vitamin D and melatonin on the course of physiological pregnancy and рolycystic ovary syndrome, it is interesting to assess the concentrations of these biological substances. The study of changes occurring in the population of immune competent cells in decidual tissue in normal and pathological conditions will allow to reveal the pathogenetic mechanisms of disease at the molecular and cellular level. The aim of the study was to determine the role of vitamin D, melatonin and mast cells in the pathogenesis of missed abortion in рolycystic ovary syndrome. Materials and methods. 80 patients were examined. Enzyme immunoassay of 25-OH Vitamin D plasma and 6 - sulfatoxymelatonin concentration in morning urine were performed, as well as immunohistochemical study of decidual tissue samples. Results. It was found that vitamin D deficiency increases the likelihood of missed abortion. The role of melatonin in the patho-genesis of unrealized pregnancy is ambiguous and requires clarification, however, a decrease in its concentration was revealed in рolycystic ovary syndrome. Missed abortion in рolycystic ovary syndrome at the molecular-cellular level is characterized by an increase in the number of mast cells in decidual tissue and a shift in the protease profile towards chemase expression. Missed abortion itself leads to an increase in both chemase-and tryptase-positive cells. Conclusion. The participation of melatonin, vitamin D and mast cells in the pathogenesis of missed abortion, which occurred against the background of рolycystic ovary syndrome, was established. Determining the role of melatonin in missed abortion and the absence of metabolic disorders requires further study.
Keywords: vitamin D; melatonin; mast cells; рolycystic ovary syndrome; missed abortion.
Введение. Рождение женщиной здорового потомства является первостепенной задачей здравоохранения, особенно актуальной в условиях депопуляции. Неразвивающаяся беременность - одна из важных проблем в акушерстве и гинекологии, на долю которой приходится от 45 до 88,6% в структуре
репродуктивных потерь [2,7]. Единожды перенесенная неразвивающаяся беременность - предиктор гестационных осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов. В 27,4% случаев замершая беременность становится причиной привычного невынашивания [3]. Тенденции к снижению данного
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2020 - Т. 27, № 1 - С. 26-30 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 1 - P. 26-30
патологического состояния нет. Во многом это обусловлено тем, что большая часть женщин вступает в репродукцию с уже имеющейся соматической или эндокринной патологией [9]. Наиболее распространенной эндокринопатией, поражающей от 8 до 20% женщин репродуктивного возраста и неблагоприятно сказывающейся на вынашивании беременности, является синдром поликистозных яичников (СПЯ). Ввиду выше изложенного, актуален поиск новых патогенетических механизмов формирования неразвивающейся беременности с учетом особенностей сопутствующей патологии современных женщин, а также разработка методов реабилитации и прегравидарной подготовки с целью снижения последующих репродуктивных потерь.
Неоспорим факт отрицательного влияния гиповитаминоза Б на благополучное вынашивание беременности, а также на метаболические нарушения, формирующиеся при СПЯ. В России распространенность недостаточности витамина Б среди женщин репродуктивного возраста, включая беременных, достигает 45-98%, что делает рациональным определение его статуса в контексте поставленной цели исследования [6]. Помимо поддержания кальциевого гомеостаза и обеспечения минерализации костной ткани, витамин Б регулирует действие генов, ответственных за инвазию трофобласта и противовоспалительные реакции в децидуальной оболочке, обладает иммуномодулирующим эффектом, а также регулирует ангиогенез путем прямого воздействия на транскрипцию генов фактора роста эндотелия сосудов [13]. Установлено, что концентрация 25(ОН)D - 40 нг/мл необходимое условие для успешного формирования фетоплацентарного комплекса, а тяжелый дефицит витамина Б является фактором риска возникновения неразвивающейся беременности: снижение концентрации 25(ОН)Б в плазме крови менее 10 нг/мл повышает вероятность развития неразвивающейся беременности в 4,74 раз [5,10,18]. Витамин Б обладает нормогликемическим, усиливая чувствительность тканей к инсулину путем стимуляции экспрессии рецепторов инсулина в клетках, и липолитическим эффектами, регулируя метаболизм жиров, способствуя коррекции метаболических нарушений. А между тем, по данным литературы, гиповитаминоз Б сопровождает СПЯ в 67-85% случаев.
Оценка концентрации мелатонина представляет интерес в связи с его уникальной функцией синхронизации и ритмовождения в организме человека. Беременность является сложным, отлаженным во времени событием, и изменения циркадных ритмов могут приводить к нарушениям имплантации, деци-дуализации и плацентации. Рецепторы к мелатони-ну обнаружены в клетках всех органов человеческого организма, включая матку, яичники, плацету. Мела-тонин защищает ворсины трофобласта от окислительного стресса и уменьшает апоптоз, увеличивает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и мат-риксных металлопротеиназ, регулирует уровень ок-
сида азота, контролируя таким образом ангиогенез [11,12,14]. Назначение мелатонина в циклах вспомогательных репродуктивных технологий улучшает качество ооцитов, увеличивая частоту успешных имплантаций [8].
Установлено, что недостаточное количество ме-латонина приводит к снижению чувствительности к инсулину, нарушению обмена липидов, а также к онкологическим заболеваниям. Нарушения синтеза и рецепции мелатонина описано у больных СПЯ с метаболическими нарушениями, более того у данных пациентов выявлены отличные от общепопуляционных генетические полиморфизмы рецепторов мелатонина (ге2119882 и ^10830963) [15,17].
Морфологическим субстратом, отражающим взаимодействие формирующейся беременности с организмом матери, является децидуальная ткань. Тучные клетки - иммунокомпетентные лейкоциты, число которых возрастает во время беременности. В их функциональные обязанности входит обеспечение децидуализации эндометрия, поддержка имплантации и формирование иммунной толерантности. Ключевыми ферментами, благодаря которым возможна иммуногистохимическая идентификация тучных клеток, являются триптаза и химаза, которые ответственны за перестройку внеклеточного матрикса, стимуляцию ангиогенеза, инициацию и поддержку воспалительного процесса, а также его ограничение [16].
Цель исследования - определение роли витамина Б, мелатонина и тучных клеток в патогенезе неразвивающейся беременности, сформировавшейся на фоне метаболических нарушений, характерных для синдрома поликистозных яичников.
Материалы и методы исследования. В исследовании приняли участие 80 пациенток: 40 женщин с установленным по результатам двойного ультразвукового исследования (с интервалом в 3-5 дней) диагнозом неразвивающейся беременности первого триместра.
Пациентки с неразвивающейся беременностью в зависимости от наличия установленного диагноза СПЯ с сопутствующими метаболическими нарушениями (инсулинорезистентность, дислипидемия) и отсутствия СПЯ и обменных расстройств были распределены на две равные группы: I - основную (п=20) - с неразвивающейся беременностью и СПЯ и II (п=20) - группу сравнения: пациентки с неразвивающейся беременностью без СПЯ.
Критериями включения в основную группу исследования и группу сравнения были: двукратно подтвержденный при помощи ультразвукового исследования диагноз неразвивающейся беременности, гестационный возраст менее 12 недель, длительность нахождения погибшего эмбриона / плода в полости матки не более 7 дней, согласие женщины на проведение исследования и отсутствие тяжелой соматической патологии.
Критерии исключения из групп: отсутствие со-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 1 - P. 26-30
гласия на проведение исследования, прогрессирующая беременность по данным второго УЗИ, срок беременности свыше 12 недель, существование погибшего эмбриона / плода в полости матки свыше 7 дней, беременность, наступившая при помощи вспомогательных репродуктивных технологий, тяжелая соматическая патология.
В III группу («=40) включили соматически здоровых беременных женщин с нежеланной физиологически протекающей беременностью, решивших прервать ее по собственному желанию (группа контроля).
Каждой пациенткой было подписано добровольное информированное согласие. Исследования одобрены этическим комитетом.
Иммуноферментный анализ 25(ОН)D плазмы крови проводили с использованием набора реагентов ELISA, EUROIMMUN AG (Германия, Регистрационное удостоверение № ФСЗ 2012/12311 от 07.06.2012 г.). Определение 6-
сульфатоксимелатонина в моче проводили при помощи набора BÜHLMANN 6-Sulfatoxymelatonin ELISA Kit (Швейцария), действие которого основано на конкурентном иммуноферментном анализе. В качестве образцов взята утренняя моча.
Для определения триптазы и химазы тучных клеток проводили иммуногистохимическое исследование образцов децидуальной ткани пациенток. Триптазу идентифицировали с использованием мышиных моноклональных антител к триптазе тучных клеток (Anti-Mast Cell Tryptase antibody, AbCam, #ab2378, разведение 1:2000), химазу - с помощью мо-ноклональных антител к химазе тучных клеток (AntiMast Cell Chymase antibody, AbCam, #ab2377, разведение 1:500) [1]. Иммуногистохимические протоколы выполнялись в соответствии со стандартными процедурами пробоподготовки. Первично связанные антитела детектировали с помощью пероксидазы хрена (AmpliStain™ Horse radish Peroxidase conjugates (SDT GmbH, Baesweiler, Germany)) согласно инструкции производителя. Ферментная метка была визуализирована набором с 3,3-диаминобензидином (.DAB substrate kit, Vector Laboratories, Bwiingame, CA, USA), ядра были контрастированы гематоксилином Майера и заключены в монтажную среду.
Для множественного иммуномаркирования использовали аналогичные первичные антитела. В качестве вторичных антител использовали антитела GoatAnti-Rabbitlg H&L, конъюгированные с Alexa Fluor-488 (#afol50077, разведение 1:500) и Goat-Anti-Mouselg H&L, конъюгированные с Cy3 (#ab97035, разведение 1:500), которые визуализировали с помощью соответствующих флуоресцентных фильтров. Ядра докрашивали неинтеркалирующим красителем DAPI (5 мкг/мл PBS, 15 сек), после чего срезы заключались в монтажную среду Vectashield (VectorLaboratories, Burlingame, США). Иммунофлуо-ресцентная маркировка была выполнена в соответствии со стандартными протоколами.
Окрашенные микропрепараты изучали на аппа-
ратно-программном комплексе для биологических исследований с системой документирования на основе прямого исследовательского микроскопа ZEISS Axio Imager А2 (Carl Zeiss Microscopy, Germany). Документация изображений была осуществлена камерой Camera Axiocam 506 color.
Информационный массив был обработан при помощи программного обеспечения ZEN 2.3 (blue edition, Carl Zeiss, Germany). В случае нормального распределения данных достоверность различий определялась с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение. Полученные результаты иммуноферментных исследований 25(ОН)D плазмы крови и мелатонина утренней мочи представлены в табл. 1.
Таблица 1
Результаты иммуноферментного исследования биологических жидкостей пациенток с неразвивающейся беременностью и группы контроля
Определяемый показатель (M±m) I группа (n=20) II группа (n=20) III группа (n=40)
Витамин D крови, нг/мл 13,12±0,67 22,16±1,34 31,41±1,66
Мелатонин мочи, нг/мл 33,51±4,11 41,18±1,96 39,28±3,58
Примечание: р<0,05
В ходе исследования установлено, что только 18 пациенток из 80, включенных в исследование имели нормальные значения витамина Б, причем 15 из них - из группы контроля. Дефицит и недостаточность 25(ОН)D плазмы установлены в 95% случаев у пациенток основной группы и 90% - в группе сравнения, что подтверждает связь гиповитаминоза Б с невынашиванием беременности. Распространенность тяжелого дефицита (менее 10 нг/мл), как и гиповитаминоза в целом, была выше в группе пациенток с неразвивающейся беременностью и СПЯ (рис.).
Рис. Распределение пациенток по уровню насыщения организма витамином Б (%)
Согласно проанализированным литературным источникам, нормальное количественное содержание мелатонина в моче составляет 57-130 нг/мл. Полученные нами значения мелатонина во всех группах были ниже референсных и сопоставимы в группах сравнения и контроля, достоверно отличаясь в основной группе (ниже на 6,72 нг/мл). Известно, что мелатонин является естественным фактором, противодействующим стрессу. Снижение уровне мела-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 1 - P. 26-30
тонина в популяции обследованных женщин можно объяснить неблагоприятной жизненной ситуацией (известия о неразвивающейся беременности или решение прервать беременность), с которой каждая из них столкнулась в период времени, когда был осуществлен забор крови, а также современным темпом жизни в условиях крупного города. Более выраженное снижение уровня мелатонина в группе женщин с неразвивающейся беременностью и СПЯ, на наш взгляд, установлено в связи с исходно высокой распространенностью депрессивных и тревожных расстройств при данной эндокринопатии, а также, возможным наличием полиморфизмов генов рецепторов мелатонина при СПЯ [17].
Среднее содержание тучных клеток на поле зрения составило 15,76±0,52 в основной группе, 11,35±1,26 - в группе сравнения и 3,59±0,78 - в контрольной группе, что свидетельствует об увеличении количества тучных клеток при неразвивающейся беременности. Распределение клеток по спектру экспрессируемых протеаз представлено в табл. 2.
Таблица 2
Популяция тучных клеток децидуальной ткани (иммуногистохимическое окрашивание, на поле зрения)
Группа пациентов Триптаза-позитивные ТК* Химаза-позитивные ТК* ТК* с одновременным содержанием триптазы и химазы
I группа 9,48±0,76 3,59±0,45 2,69±0,34
II группа 7,64±0,64 2,21±0,34 1,50±2,80
III группа 2,98±0,76 0,34±0,62 0,27±0,95
Примечание: p<0,05 ,* Ж - тучные клетки
Обращает на себя внимание не только факт максимального количества тучных клеток на единицу площади в децидуальной ткани пациенток с неразвивающейся беременностью, возникшей на фоне СПЯ, но также смещение экспрессии протеаз с увеличением числа химаза-позитивных и клеток с одновременным содержанием триптазы и химазы, что, возможно, объясняется влиянием на тучные клетки метаболических нарушений, свойственных СПЯ.
Заключение. Настоящее исследование позволило установить патогенетические роли витамина D, мелатонина и тучных клеток в формировании неразвивающейся беременности на фоне СПЯ.
Дефицит и недостаточность витамина D при СПЯ и неразвивающейся беременности выражены в большей степени, чем при неразвивающейся беременности и отсутствии обменных нарушений, что подтверждает взаимосвязь гиповитаминоза с нарушением углеводного и жирового обмена, а также с неблагоприятными исходами беременности.
Концентрация мелатонина мочи у всех обследованных пациенток была ниже нормы, что, по нашему мнению, объясняется высоким уровнем стрессового воздействия на пациенток в момент забора
анализов. Однако пациентки с неразвивающейся беременностью, возникшей на фоне СПЯ, продемонстрировали минимальный уровень мелатонина, что свидетельствует о его участии в механизмах патогенеза заболевания. Применение мелатонина может быть оправдано на этапе прегравидарной подготовки у пациенток с СПЯ [4].
Неразвивающаяся беременность при СПЯ на молекулярно-клеточном уровне характеризуется увеличением количества тучных клеток в дециду-альной ткани и сдвигом протеазного профиля в сторону экспрессии химазы. Для уточнения роли хима-за-позитивных тучных клеток в патогенетических механизмах СПЯ требуются дальнейшие исследования (анализ их содержания в эндометрии вне беременности в зависимости от фенотипа СПЯ).
Финансирование: исследование проведено без спонсорской поддержки.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References
1. Атякшин Д.А., Бурцева А.С., Алексеева Н.Т. Трипта-за как полифункциональный компонент секретома тучных клеток. // Журнал анатомии и гистопатологии. 2017. Т. 6, № 1. С. 121-132 / Atiakshin DA, Burtseva AS, Alekseeva NT. Triptaza kak polifUnktsional'nyy komponent sekretoma tuchnykh kletok [Tryptase as a multifunctional component of mast cells' secretome]. Journal of Anatomy and Histopathology. 2017;6(1):121-32. Russian.
2. Ахильгова З.С., Волков В.Г., Гранатович Н.Н. Оценка частоты и структуры абортов в регионе Центральной России. // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва. 2019. Т. 6, №3. С. 140-144 / Akhilgova ZS, Volkov VG, Granatovich NN. Ocenka chastoty i struktury abortov v regione Central'noj Rossii [Evaluation of the frequency and structure of abortions in the region of Central Russia]. V.F. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology, Russian journal. 2019;6(3):140-4. Russian.
3. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации / Под. ред. В.Е. Радзинского, А.А Оразмурадова. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2018. 800 с. / Beremennost' rannich srokov. Ot pregravidarnoy podgotovki k zdorovoi gestacii [Early pregnancy. From pregravid preparation for a healthy pregnancy|Ki Under. ed. 3rd ed., pererab. and additional-M.: Editorial StatusPraesens; 2018. Russian.
4. Волков В.Г., Вольнягина А.С. Особенности прегравидарной подготовки в зависимости от паритета // Клиническая медицина и фармакология. 2019. Т. 5, № 2. С. 12-15. DOI: 10.12737/article 5d6620b228b591.64214271 / Volkov VG, Volnyagina AS. Osobennosti pregravidarnoj podgotovki v zavisimosti ot pariteta. [Peculiarities of preliminary training depending on parity]. Klinicheskaya meditsina i farmakologiya. 2019;5(2):12-5.
DOI: 10.12737/article 5d6620b228b591.64214271. Russian.
5. Гайская О.В. Клинико-диагностическое значение специфических маркеров при угрожающем выкидыше у беременных в первом триместре: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Воронеж, 2018. 23 с. / Gaiskaya OV. Klinico-diagnosticheskie znachenie specificheskich markerov pri ugroshauchem vikidiche u beremennich v pervom trimestre [Clinical and diagnostic significance of specific markers in threatening miscarriage in pregnant women in the first trimester] [dissertation]. Voronezh; 2018. Russian.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение, профилактика: клиниче-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 1 - P. 26-30
ские рекомендации. Москва: Эндокринологический научный центр, 2015. 75 с. / Dedov II, Melnichenko GA. Deficit vitamina D u vzroslich: diagnostika, lechenie, profilaktika [Vitamin d Deficiency in adults: diagnosis, treatment, prevention: clinical recommendations]. Moscow: Endocrinological research center; 2015. Russian.
7. Олина А.А., Садыкова Г.К., Галинова И.В. Структура репродуктивных потерь // Пермский медицинский журнал. 2017. Т. 34, №6. С. 59-66. DOI: 10.17816/pmj34659-66 / Olina AA, Sadykova GK, Galinova IV. Struktura reproduktivnyh poter' [The structure of reproductive loss.l Permskiy meditsinskiy zhurnal. 2017;34(6):59-66. D0I:10.17816/pmj34659-66. Russian.
8. Радзинский В.Е., Ермоленко К.С., Рапопорт С.И. О роли мелатонина в оптимизации исходов вспомогательных репродуктивных технологий // Доктор.ру. 2014. №8 (96). С. 35-38 / Radzinsky VE, Ermolenko KS, Rapoport SI. O roli melatonina v optimizatcii ishodov vspomogatelnich reproductivnich technologii [On the role of melatonin in optimizing outcomes of assisted reproductive technologies]. Doktor.ru. 2014;8(96):35-8. Russian.
9. Сычева О. Ю., Волков В. Г., Копырин И. Ю. Оценка течения беременности и исхода родов при ожирении: ретроспективное когортное исследование // Проблемы женского здоровья. 2011. Т. 6, № 4. С. 41-45 / Sycheva OYu, Volkov VG, Kopyrin IYu. Ocenka techeniya beremennosti i iskhoda rodov pri ozhirenii:retrospektivnoe kogortnoe issledovanie [Assessment of the course of pregnancy and the outcome of labor in obesity: a retrospective cohort study]. Problemy zhenskogo zdorov'ya. 2011;6(4):41-5. Russian.
10. Хоперская О.В. Клинико-лаборатоные и патомор-фологические особенности неразвивающейся беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Воронеж, 2018. 23 с. / Khoperskaya OV. Kliniko-laboratornie I patomorfologicheskie osobennosti nerasvivaucheisya beremennosti [Clinical, laboratory, and pathologic features missed miscarriage] [dissertation]. Voronezh; 2018. Russian.
11. Alvarez-García V., González A., Martínez-Campa C., Alonso-González C., Cos S. Melatonin modulates aromatase activity and expression in endothelial cells // Oncology Reports. Open. 2013;29(5):2058-2064. DOI: 10.3892/or.2013.2314 / Alvarez-García V, González A, Martínez-Campa C, Alonso-González C, Cos S. Melatonin modulates aromatase activity and expression in endothelial cells. Oncology Reports. Open. 2013;29(5):2058-64. DOI: 10.3892/or.2013.2314
12. Fernando S., Osianlis T., Vollenhoven B., Wallace E., Rombauts L. A pilot double-blind randomised placebo-controlled dose-response trial assessing the effects of melatonin on infertility treatment (MIART): study protocol // BMJ Open. 2014. Vol. 4, №8. P. e005986. DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005986 / Fernando S, Osianlis T, Vollenhoven B, Wallace E, Rombauts L. A pilot double-blind randomised placebo-controlled dose-response trial assessing the effects of melatonin on infertility treatment (MIART): study protocol. BMJ
Open. 2014;4(8):e005986. DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005986.
13. Grundmann M., Haidar M., Placzko S., Niendorf R., Darashchonak N., Hubel C.A., von Versen-Höynck F. Vitamin D improves the angiogenic properties of endothelial progenitor cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2012. Vol. 303, №9. P. 954962. DOI: 10.1152/ajpcell.00030.2012 / Grundmann M, Haidar M, Placzko S, Niendorf R, Darashchonak N, Hubel CA, von Versen-Höynck F. Vitamin D improves the angiogenic properties of endothelial progenitor cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2012;303(9):954-62. DOI: 10.1152/ajpcell.00030.2012.
14. Maestroni G.J., Conti A., Pierpaoli W. Role of the pineal gland in immunity. III. Melatonin antagonizes the immunosuppressive effect of acute stress via an opiatergic mechanism // Immunology. Open. 1988. Vol. 63, №3. P. 465-469 / Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Role of the pineal gland in immunity. III. Melatonin antagonizes the immunosuppressive effect of acute stress via an opiatergic mechanism. Immunology. Open. 1988;63(3):465-9.
15. Spinedi E., Cardinali D.P. The Polycystic Ovary Syndrome and the Metabolic Syndrome: A Possible Chronobiotic-Cytoprotective Adjuvant Therapy // Int. J. Endocrinol. Open. 2018. Vol. 25. P. 1349868. DOI: 10.1155/2018/1349868 / Spinedi E, Cardinali DP. The Polycystic Ovary Syndrome and the Metabolic Syndrome: A Possible Chronobiotic-Cytoprotective Adjuvant Therapy. Int. J. Endocrinol. Open. 2018;25:1349868. DOI: 10.1155/2018/1349868.
16. Woidacki K., Meyer N., Schumacher A., Goldschmidt A., Maurer M., Zenclussen A.C. Transfer of regulatory T cells into abortion-prone mice promotes the expansion of uterine mast cells and normalizes early pregnancy angiogenesis // Scientific Reports. Open. 2015. Vol. 5. P. 13938. DOI: 10.1038/srep13938 / Woidacki K, Meyer N, Schumacher A, Goldschmidt A, Maurer M, Zenclussen AC. Transfer of regulatory T cells into abortion-prone mice promotes the expansion of uterine mast cells and normalizes early pregnancy angiogenesis. Scientific Reports. Open. 2015;5:13938. DOI: 10.1038/srep13938.
17. Xu X.H., Kou L.C., Wang H.M., Bo C.M., Song X.C. Genetic polymorphisms of melatonin receptors 1A and 1B may result in disordered lipid metabolism in obese patients with polycystic ovary syndrome // Mol. Med. Rep. Open. 2019. Vol. 19, N3. P. 2220-2230. DOI: 10.3892/mmr.2019.9872 / Xu XH, Kou LC, Wang HM, Bo CM, Song XC. Genetic polymorphisms of melatonin receptors 1A and 1B may result in disordered lipid metabolism in obese patients with polycystic ovary syndrome. Mol. Med. Rep. Open. 2019;19(3):2220-30. DOI: 10.3892/mmr.2019.9872.
18. Zhao X., Fang R., Yu R., Chen D., Zhao J., Xiao J. Maternal Vitamin D Status in the Late Second Trimester and the Risk of Severe Preeclampsia in Southeastern China // Nutrients Open. 2017. Vol. 9(2). P. E138. DOI: 10.3390/nu9020138 / Zhao X, Fang R, Yu R, Chen D, Zhao J, Xiao J. Maternal Vitamin D Status in the Late Second Trimester and the Risk of Severe Preeclampsia in Southeastern China. Nutrients Open. 2017;9(2):E138. DOI: 10.3390/nu9020138.
Библиографическая ссылка:
Хоперская О.В., Енькова В.В., Енькова Е.В., Олина А.А., Киселева Е.В. Участие 25(ОНО, мелатонина и тучных клеток в патогенетических механизмах неразвивающейся беременности при синдроме поликистозных яичников // Вестник новых медицинских технологий. 2020. №1. С. 26-30. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16581.
Bibliographic reference:
Khoperskaya OV, Enkova VV, Enkova EV, Olina АА, Kiseleva EV. Uchastie 25(ON)D, melatonina i tuchnykh kletok v patogeneticheskikh mekhanizmakh nerazvivayushcheysya beremennosti pri sindrome polikistoznykh yaichnikov [Involvement of 25(OH)D, melatonin and mast cells in the pathogenic mechanisms of missed abortion in polycystic ovary syndrome]. Journal of New Medical Technologies. 2020;1:26-30. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16581. Russian.
