CC BY
109
Тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы у больного с синдромом Марфана
О.С. Грознова, Е.П. Калачанова, И.В. Леонтьева, П.Е. Ржевская
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва
Severe cardiovascular system involvement in a patient with Marfan's syndrome
O.S. Groznova, E.P. Kalachanova, I.V. Leontyeva, P.E. Rzhevskaya
Research Clinical Institute of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
Приведенное клиническое наблюдение ребенка 14 лет с синдромом Марфана демонстрирует раннее тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы — дилатационную кардиомиопатию, дилатацию корня аорты, потребовавшее оперативного лечения в 9 лет, недостаточность митрального и аортального клапанов 2-й и 3-й степени соответственно. Представлен современный взгляд на проблему поражения сердца и сосудов при синдроме Марфана (кардиомиопатия как новый признак заболевания, диссекция артерий). Показаны новые возможности лечения сердечно-сосудистых нарушений при данном заболевании у детей — патогенетическая терапия лозартаном, антителами к трансформирующему фактору роста р.
Ключевые слова: дети, синдром Марфана, кардиомиопатия, аорта, лозартан, диагностика, лечение.
The given clinical case of a 14-year-old child with Marfan's syndrome demonstrates the early severe cardiovascular system diseases, such as dilated cardiomyopathy and aortic root dilatation, that required surgical treatment when he was 9 years old, and grades 2 and 3 insufficiency of the mitral and aortic valves, respectively. The paper presents the modern view of the involvement of the heart and vessels in Marfan's syndrome (cardiomyopathy as a new sign of the disease, arterial dissection). It shows new possibilities for treating cardiovascular disorders in children with this disease, such as pathogenetic therapy with losartan, anti-transforming growth factor-p antibodies.
Key words: children, Marfan's syndrome, cardiomyopathy, aorta, losartan, diagnosis, treatment.
Первое описание синдрома Марфана дано С. Williams в 1876 г. Синдром включает триаду симптомов: поражение опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы и органа зрения. Причиной заболевания являются мутации в гене FBN1 (локус 15q21.1) [1]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью му-тантного гена [2]. Продуктом гена FBN1 служит белок фибриллин-1. Распространенность синдрома Марфана составляет 20 на 100 000 населения (Orphanet, 2014) [3]. В 75% случаев заболевание носит семейный характер, в 25% — возникает спорадически. Несмотря на по-луторавековую историю изучения болезни, мы до сих пор сталкиваемся с трудностями ее диагностики, которые возникают в связи с выраженным клиническим полиморфизмом, различными сроками манифестации, фенотипическим сходством с другими наследственными синдромами, вовлечением многих жизненно важных органов и систем [4].
Дифференциальный диагноз синдрома Марфана проводится со следующими фибриллинопатиями
© Коллектив авторов, 2015
Ros Vestn Perinatol Pediat 2015; 2:95-99
Адрес для корреспонденции: Грознова Ольга Сергеевна — д.м.н., в.н.с. отдела патологии сердечно-сосудистой системы Научно-исследовательского клинического института педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Леонтьева Ирина Викторовна — д.м.н., проф., зав. тем же отделом Калачанова Елена Петровна — к.м.н., врач отделения кардиоревматоло-гии указанного учреждения
Ржевская Полина Евгеньевна — ординатор того же отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
I типа: синдромом Шпритцена—Голдберга, синдромом Лоэса—Дейтса, MASS-фенотипом, синдромом Вейла—Марчезани, фибриллинопатией I типа с изолированными скелетными аномалиями, фибриллинопатией I типа с подвывихом хрусталика. Также в дифференциальный диагноз включают гомоцисти-нурию и синдром аневризм с остеоартритом.
Основной причиной летального исхода являются разрывы аневризм и сердечная недостаточность. Сердечно-сосудистые нарушения при синдроме Марфана тяжелы и разнообразны [5]. Поражение аорты развивается у 65—100% больных: наблюдается дила-тация корня и/или синусов Вальсальвы, восходящей, нисходящей аорты; аортальная недостаточность; аневризмы, расслоение стенки, разрывы. Поражение митрального клапана развивается у 82—100% больных: выявляется дилатация кольца, пролабирование створок, недостаточность клапана. Также характерно поражение артерий с формированием аневризм; нарушения ритма и проводимости сердца (у ~25% больных); инфекционный эндокардит (у 8%) и кардиомиопатия. Наиболее грозным из вышеизложенных осложнений является расслоение (диссекция) стенки аорты, чаще всего приводящая к летальному исходу.
Показаниями к оперативному лечению при синдроме Марфана являются [6]: диаметр корня аорты 50 мм у взрослых пациентов (для пациентов без синдрома Марфана 55 мм), случаи диссекции аорты у родственников, сопутствующая выраженная недостаточность клапана аорты и митрального кла-
пана, нарастание диаметра кольца клапана аорты более 2 мм в год. Оперативное лечение показано также всем женщинам с синдромом Марфана, желающим иметь детей.
До недавнего времени господствовало убеждение, что поражение сердца при синдроме Марфана заключается в основном в аномалиях аорты и клапанов сердца. Однако в последние годы к основным симптомам заболевания стали относить еще и поражение миокарда (кардиомиопатию) [7]. Развитие кардиомиопатии осуществляется двумя патогенетическими путями: через белок фибриллин-1 и через нарушение метаболических превращений с участием трансформирующего фактора роста-р. Первый из них приводит к аномалиям функционирования экстрацеллюлярного матрикса и нарушает захват кальция кардиомиоцитами, второй — к нарушению метаболизма глюкозы в клетках сердца. Отмечают следующие особенности кардиомиопатии при синдроме Марфана: вариабельный возраст дебюта, длительное компенсированное течение, первичное ремоделирование миокарда с дальнейшим присоединением систолической дисфункции, формирование ишемических изменений сердечной мышцы. Риск неблагоприятного прогноза для жизни имеют больные с синдромом Марфана с повышенным уровнем промозгового натрийуретического пептида (NT-pшBNP) более 214 пг/мл (при нормативных значениях до 100 пг/мл) [8].
Лечение синдрома Марфана включает не только симптоматическое, но и патогенетическое направление — применение блокаторов рецепторов I типа к ангиотензину II (лозартан) приостанавливает дилатацию корня аорты и предупреждает диссек-цию сосудов [9]. В 2012 г. впервые было предложено патогенетическое лечение антителами к трансформирующему фактору роста-р, что открывает положительные перспективы у больных с данной нозологией [10]. Также в лечении находят применение р-блокаторы, проводится терапия нарушений ритма и проводимости сердца, осуществляют оперативное или медикаментозное лечение диссекции аорты и аневризм артерий [11, 12].
Яркой демонстрацией раннего тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы у больного с синдромом Марфана является представленное ниже клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение
Мальчик от второй беременности, которая протекала на фоне ОРВИ в I триместре, анемии. Роды вторые (первый ребенок — девочка, здорова), в срок, оперативные. Масса при рождении 3250 г, длина 49 см. Оценка по шкале Апгар 5/7 баллов.
Генеалогия по материнской и отцовской линиям отягощена артериальной гипертензией, ишемиче-
ской болезнью сердца. Признаков синдрома Марфа-на ни у кого из родственников не отмечалось.
У пробанда проявления синдрома Марфана наблюдались с рождения: врожденная деформация грудной клетки, идиопатический сколиоз грудного отдела позвоночника. Изменения со стороны сердца впервые были выявлены в родильном доме. При проведении эхокардиографии диагностировано расширение корня аорты с регургитацией I степени. Признаков нарушения кровообращения не было.
С возраста 2 лет появились жалобы на одышку при физической нагрузке. С 4 лет ребенок наблюдался по месту жительства и обследовался в стационаре с диагнозом: дилатация корня аорты, недостаточность аортального и митрального клапанов 2-й степени, недостаточность кровообращения 1-й степени. Лечения не получал.
К 9-летнему возрасту отмечалось постепенное прогрессирование симптомов: наросла одышка, тахикардия, появились отеки стоп при физической нагрузке. Поставлен диагноз: болезнь Марфана; аневризма корня аорты (дилатация до 47 мм); аннуло-эктазия аортального клапана с недостаточностью 3-й степени; митральная недостаточность 2-й степени; дилатация левого желудочка до 57 мм; недостаточность кровообращения 2Б степени.
В 9 лет проведена операция Бенталла с использованием кондуита №25 МЕДИНЖ. В послеоперационном периоде наблюдался постперикардиотомный синдром (выпот в полость перикарда), проводился перикардиоцентез на 5-е сутки с положительным эффектом (удалено 260 мл сукровичного отделяемого). Симптомы перикардита исчезли, левый желудочек уменьшился в размерах до 45 мм, фракция выброса составляла 67%. Назначен варфарин 1,25 мг в сутки, верошпирон 37,5 мг в сутки.
В 11 лет в связи с возобновлением жалоб на одышку и учащенное сердебиение проведена эхокардиогра-фия: вновь появилась выраженная дилатация левого желудочка до 60 мм со снижением сократительной способности миокарда (фракция выброса 50%), отсутствие систолического утолщения в бассейне правой коронарной артерии и огибающей артерии. Для исключения аномалии функционирования кондуита проведена коронарография — кондуит функционирует адекватно. Увеличена доза варфарина до 2,5 мг в сутки, верошпирона до 50 мг в сутки, назначен ка-потен 12,5 мг в сутки, дигоксин 0,2 мг в сутки, курсы кардиометаболической и иммуностимулирующей терапии (предуктал, элькар).
В 13 лет мальчик повторно обследован в стационаре по месту жительства — прогрессировала дилатация левого желудочка (конечный диастолический диаметр левого желудочка 66 мм), фракция выброса уменьшилась до 47%, отмечался гипокинез задней стенки на базальном и среднем уровне. При проведении холте-
ровского мониторирования зарегистрировано около 2,5 тыс. желудочковых экстрасистол, эпизоды синусовой брадикардии до 57 в минуту. В течение последнего года отмечались короткие эпизоды головокружения, которые в течение дня сопровождались чувством онемения левой половины лица, левых конечностей. Ребенок был госпитализирован в стационар, где состояние расценивалась как транзиторное нарушение мозгового кровообращения. Компьютерная томография головного мозга — объемных образований и данных о тромбоэмболии не выявлено. Магнитно-резонансная томография не проводилась в связи с наличием металлических составляющих кондуита. Лечение не менялось. Синкопальных состояний не было. Перенес операцию по удалению хрусталиков с их заменой.
В 14 лет мальчик впервые поступил в отделение кардиоревматологии НИКИ педиатрии. Жалобы на одышку при физической нагрузке, утомляемость, периодически — отеки ног, нарушение зрения, скелетные деформации. По данным объективного осмотра (рис. 1): физическое развитие среднее (рост 50—75-й пер-центиль), телосложение астеническое, имеется выраженный дефицит массы тела по отношению к росту (показатель массы 3—10-й перцентиль). Отмечается арахнодактилия, скелетные деформации: килевид-ная грудная клетка, кифосколиоз, длинные конечности. Наблюдается эктопия зрачков. Частота дыхания 24 в минуту, пульс 68 в минуту, артериальное давление 107/73 мм рт.ст., при перкуссии границы сердца расширены влево до передней аксиллярной линии, аускультативно тоны сердца приглушены, ритмичные, выслушивается систолический шум в V точке.
В отделении проведено обследование. Общие анализы крови и мочи — без изменений. Коагулограмма: МНО1 2,07, протромбин 39%, фибриноген 4,7 г/л, увеличение протромбинового времени (21,9 с), тром-бинового времени (27,8 с), времени фибринолиза (15 мин), увеличение уровня РФМК2 (21 мг/100 мл), уменьшение времени агрегации тромбоцитов ристо-цетином.
В биохимическом анализе крови повышена активность лактатдегидрогеназы до 766 Е/л (норма до 450 Е/л), промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) 383 пг/мл (нормативные значения 0-100 пг/мл), незначительно повышен уровень молочной и пировиноградной кислот.
На ЭКГ (рис. 2) — синусовый ритм 86—90 в минуту, нормальное положение электрической оси сердца, признаки перегрузки левого желудочка, нарушение внутрижелудочкового проведения, отсутствие прироста амплитуды зубца R в V — V4, нарушение процессов реполяризации и признаки субэндокардиальной ишемии в миокарде левого желудочка, удлинение ин-
тервала QTc до 461 мс. При проведении эхокардиогра-фии (рис. 3) отмечено выраженное расширение левого желудочка (конечный диастолический диаметр левого желудочка 76 мм), выраженное снижение общей систолической функции левого желудочка (фракция выброса по Тейгхольцу 33—28%, по Симпсону 21%). Обширная зона дискинеза в базальных и средних сегментах задней и нижней стенок с переходом на базаль-ный заднеперегородочный и базальный с боковым сегменты. Расширение левого предсердия. Диасто-лическая дисфункция левого желудочка по 1-му типу (нарушенная релаксация). Расширение фиброзного кольца митрального клапана с регургитацией 1,5— 2(+). Регургитация на трикуспидальном клапане 1(+),
Рис. 1. Ребенок К. 14 лет с синдромом Марфана. Дефицит массы тела по отношению к росту; арахнодакти-лия, килевидная грудная клетка, кифосколиоз, длинные конечности.
1 МНО — международное нормализованное отношение.
2 РФМК — растворимый фибрин-мономерный комплекс.
Рис. 2. ЭКГ ребенка К. с синдромом Марфана. Признаки перегрузки левого желудочка, нарушение внутрижелудоч-кового проведения, отсутствие прироста амплитуды зубца R в V — У4, нарушение процессов реполяризации и признаки субэндокардиальной ишемии в миокарде левого желудочка.
расчетное систолическое давление в правом желудочке 26 мм рт.ст. (норма). Протез аортального клапана с максимальным систолическим градиентом 12,9 мм рт.ст., регургитация до 2(+).
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: гепатоспленомегалия. Незначительное количество свободной жидкости в брюшной полости по латеральным каналам.
На рентгенографии грудной клетки (рис. 4) выявлен выраженный S-образный сколиоз грудного отдела позвоночника, деформация и асимметрия грудной клетки, ребер. Корни легких скрыты за тенью средостения. Срединная тень смещена влево за счет сколиоза. Левый контур тени сердца доходит до боковой стенки грудной клетки. Кардиодиафрагмальные спайки. Выраженный остеопороз позвонков.
Установлен диагноз: синдром Марфана. Дила-тационная кардиомиопатия ишемического генеза, недостаточность кровообращения 2А—Б степени, функциональный класс 2 ^УНА). Аневризма корня аорты, недостаточность аортального клапана 2-й степени, митральная недостаточность 2-й степени, состояние после операции Бенталла (кондуит №25 МЕДИНЖ) в 2008 г. Желудочковая экстрасисто-лия (одиночная, монофокальная, до 2 тыс. в сутки). Вторичное удлинение интервала QT. Ои — эктопия зрачков; косоглазие расходящееся непостоянное; Ои — миопия высокой степени. Вертебробазилярная недостаточность.
Назначено лечение: варфарин 2,5 мг в сутки с ан-тикоагуляционной целью, неотон 1 г внутривенно капельно №5 с кардиометаболической целью, веро-шпирон 50 мг в сутки в качестве мочегонной терапии, лозап с постепенным повышением дозы до 25 мг 2 раза в день с патогенетической целью, дилатренд с постепенным повышением дозы до 3,125 мгх2 раза в день с кардиопротективной целью, солкосерил внутримышечно 2 мл №10, мексидол 2 мл внутривенно капельно №5 с кардиотрофической целью, кортексин 10 мг внутримышечно №5 с нейрометаболической целью. В динамике на фоне терапии у больного отмечено снижение выраженности ишемии миокарда.
Данный клинический пример позволяет продемонстрировать раннее тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы у больного с синдромом Марфана, осветить современный взгляд на проблему поражения сердца и сосудов, а также показать новые возможности в лечении сердечно-сосудистых нарушений при данном заболевании у детей.
22/05/2014 13:35:40
ш
1 №5(1 1.5 ст
то<1 т.ь ет
0.6 ст
| ,9 ст
1¥1!>1 6.6 сш
0.9 ст
ЕОУ(ТекИ) 307 т|
Е5У(Тек!1) 222 т|
ЕР(ТекИ) 28 Щ
13%
5У(ТекИ) 95 т!
430,44 в
Рис. 3. Эхокардиограмма ребенка К. с синдромом Марфа-на. Выраженное расширение левого желудочка — конечный диастолический диаметр левого желудочка 76 мм; выраженное снижение общей систолической функции левого желудочка — фракция выброса по Тейгхольцу 28%.
Рис. 4. Рентгенограмма органов грудной клетки ребенка К. с синдромом Марфана.
Выраженный S-образный сколиоз грудного отдела позвоночника, деформация и асимметрии грудной клетки, ребер. Срединная тень смещена влево за счет сколиоза. Левый контур тени сердца доходит до боковой стенки грудной клетки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Harris C.G., Croce B., Tian D.H. Marfan syndrome. Ann Car-diothorac Surg 2014; 3: 4: 437.
2. McKusick V. The defect in Marfan syndrome. Nature 1991; 352: 279—281.
3. Orphanet Report Series. Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. 2014; 1. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ Disease_Search.
4. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. М 1995; 35. (Semyachkina A.N. Clinical polymorphism of hereditary connective tissue diseases in children: Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. Moscow 1995; 35.)
5. Romaniello F., Mazzaglia D., Pellegrino A. et al. Aortopathy in Marfan syndrome: an update. Cardiovasc Pathol 2014; 23: 5: 261—266.
6. Eggebrecht H. Diagnosis and treatment of aortic diseases : new guidelines of the European Society of Cardiology 2014. Herz 2014; 39: 8: 931—940.
7. Cook J.R., Carta L, Bénard L. et al. Abnormal muscle mecha-nosignaling triggers cardiomyopathy in mice with Marfan syndrome. J Clin Invest 2014; 124: 3: 1329—1339.
8. Hoffmann B.A., Rybczynski M., Rostock T. et al. Prospective risk stratification of sudden cardiac death in Marfan's syndrome. Int J Cardiol 2013; 167: 6: 2539—2545.
9. Sandor G.G., Alghamdi M.H., Raffin L.A. et al. A randomized, double blind pilot study to assess the effects oflosartan vs. atenolol on the biophysical properties of the aorta in patients with Marfan and Loeys-Dietz syndromes. Int J Cardiol 2015; 179: 470—475.
10. Franken R., Radonic T., den Hartog A.W. et al. The revised role of TGF-ß in aortic aneurysms in Marfan syndrome. COMPARE study group. Neth Heart J 2015; 23: 2: 116—121.
11. Pyeritz R.E. What is the optimal medical therapy for Marfan syndrome? J Pediat 2014; 165: 5: 889—890.
12. Perrino C., Schiattarella G.G., Bottino R. et al. Novel pharmacological strategies for aortic dilation in Marfan syndrome: from mouse models to human patients. G Ital Cardiol (Rome) 2014; 15: 7—8: 408—417.
Поступила 05.02.15
