CC BY
103
Тяжелая, трудно контролируемая бронхиальная астма
Н.П. Княжеская
В настоящее время под термином “тяжелая бронхиальная астма” (БА) понимают такое течение заболевания, при котором трудно достичь контроля путем использования современных противоастматических препаратов. Тяжелая БА представляет собой одну из самых сложных проблем современной пульмонологии, так как является гетерогенным состоянием, требующим тщательной диагностики и лечения. Существует несколько ключевых моментов, которые необходимо учитывать при постановке диагноза тяжелой БА.
1. Несоблюдение врачебных рекомендаций. Не у
всех пациентов с трудно контролируемой БА течение болезни является тяжелым. У многих из таких больных течение БА легкое или среднетяжелое, но они недостаточно правильно выполняют предписанные назначения. В данной клинической ситуации первоочередной задачей врача является достижение определенного взаимопонимания с пациентом и выявление ошибок в соблюдении предписанной терапии, а также в технике ингаляций. В этом плане весьма актуальны анализ спирометрии и проведение бронходилатационных проб. Например, врач расценивает БА как тяжелую, трудно контролируемую и назначает больному комбинированную терапию длительнодействующими р2-агонистами (ДДБА) и высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), однако контролируемого течения заболевания достичь не удается. В этом случае при повторном визите больного необходимо прежде всего уточнить режим приема препаратов пациентом, проверить правильность использования им ингаляторных устройств и обязательно провести спирометрию. Если у пациента, принимающего ДДБА, выявляется бронхообструкция с выраженным ответом на бронходилататор, то это должно насторожить врача и заставить его обсудить с пациентом правильность выполнения рекомендаций. Зачастую оказывается, что больной нерегулярно использует препараты (один раз в сутки вместо двух или только по потребности и т.д.). В числе прочего следует еще раз оценить удобство средств ингаляционной доставки, правильность техники ингаляции,
Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
точность выполнения больным предписаний врача, эффективность назначенных препаратов, а также степень доверия врачу.
С целью достижения контролируемого течения БА у этой категории пациентов важно настаивать на проведении ежедневной пикфлоуметрии с фиксированием не только утренних и вечерних показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ), но и количества принятых по потребности доз р2-агонистов. Мониторирование клинической картины БА с помощью пикфлоуметра дает врачу возможности: определения обратимости бронхиальной обструкции; оценки тяжести течения заболевания; оценки гиперреактивности бронхов; прогнозирования обострений БА; идентификации профессиональной БА; оценки наличия факторов окружающей среды, провоцирующих неконтролируемое течение БА; оценки эффективности лечения.
2. Правильность постановки диагноза. Для постановки диагноза тяжелой БА следует прежде всего подтвердить правильность диагноза БА, а также выявить и по возможности устранить провоцирующие факторы. Гетерогенность группы больных тяжелой БА обусловливает необходимость проведения дифференциально-диагностических мероприятий. Самое важное в постановке диагноза - расспрос пациента о дебюте и первых признаках болезни, их дальнейшем развитии (сбор анамнеза), а также оценка симптомов заболевания. Наряду с оценкой симптомов, анамнеза, физикальных данных и показателей спирометрии большое значение для подтверждения диагноза БА имеет изучение аллергологического статуса пациента. Длительная терапия ИГКС и даже системными глюкокортикостероидами (СГКС) не является препятствием для проведения аллергологического обследования. С этой целью наиболее часто используются скарификационные, внутрикожные и уколочные (prick) тесты. Однако в ряде случаев результаты кожных тестов бывают ложноотрицательными или ложноположительными, поэтому часто проводится исследование специфических IgE-антител в сыворотке крови. Эозинофилия крови и мокроты также свидетельствует об аллергическом процессе. Проведение противоаллергических мероприятий, ограничение контакта с “виновными” аллергенами, назначение лечения, влияющего на аллергические реакции (для тяжелых больных - терапия омали-
N
зумабом*), могут значительно улучшить течение заболевания.
У ряда пациентов имеются сопутствующие заболевания и состояния, которые видоизменяют течение БА или даже имитируют ее. Одной из распространенных проблем у астматиков является гастроэзофагеальная рефлюкс-ная болезнь (ГЭРБ), выражающаяся в регургитации (забросе) кислого содержимого желудка в пищевод. При этом желудочное содержимое может достигать задней части глотки и при вдохе попадать в легкие. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь обычно, впрочем не всегда, сопровождается изжогой и характерным дискомфортом за грудиной, в основном после приема пищи или в положении лежа. У некоторых пациентов изжога отсутствует, но наблюдается кашель, одышка, охриплость голоса или же боли в горле. Присутствие кислого содержимого в пищеводе или попадание его в легкие (аспирация) может вызывать резкое сужение просвета бронхов (бронхоспазм), сопровождающееся одышкой и кашлем, при этом возможно отсутствие реакции на противоастматические средства. Бронхоспазм, связанный с кислотным рефлюксом, имеет тенденцию к более частому возникновению ночью в положении лежа. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь -довольно распространенное заболевание у больных БА. По ряду сообщений, у 60% детей со среднетяжелой и тяжелой БА наблюдается ГЭРБ. Отмечено улучшение течения БА при эффективном лечении ГЭРБ Н2-блокаторами гистаминовых рецепторов.
С развитием современных медицинских технологий в настоящее время появилась возможность проводить комплексное диагностическое обследование пациента, выделяя патологические состояния, в том числе во время ночного сна. Речь идет о довольно распространенной патоло-
* Омализумаб (ксолар) - это инновационный препарат нового класса, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела с блокирующим влиянием на иммуноглобулин Е (1дЕ). Обнаружено, что у пациентов с атопической БА при лечении омализумабом снижается уровень эозинофилов в крови и индуцированной мокроте. Данные клинических исследований, включающих пациентов с БА средней и тяжелой степени, свидетельствуют о незначительном снижении уровня нейтрофилов и миелоперокси-дазы в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. В клиническом исследовании выявлено, что у пациентов с атопической БА средней и тяжелой степени значительно снижается необходимость в пероральных глюкокортикостероидах. Основным показанием для применения ксолара является атопическая БА среднетяжелого и тяжелого течения, не контролируемая с помощью высоких доз ИГКС и ДДБА. Высокая эффективность и безопасность омализумаба (ксолара), в первую очередь у больных тяжелой персистирующей БА, была продемонстрирована в 7 международных контролируемых клинических исследованиях. Применение омализумаба привело к достоверному уменьшению потребности в ИГКС (вплоть до полной их отмены у некоторых пациентов) и снижению частоты обострений БА (по сравнению с показателями контрольной группы, получавшей плацебо). Дополнительным преимуществом омализумаба является существенное улучшение качества жизни у тяжелой категории больных БА, у которых другие методы лечения неэффективны.
гии - обструктивных нарушениях дыхания во сне, или синдроме обструктивного апноэ сна. Учение о нарушениях дыхания во сне получило дальнейшее развитие, когда появились физиологические методики, позволяющие объективно оценивать как качество сна, так и дыхание во сне. В 1970-е годы C. Guilleminault et al. дали определение синдрома сонного апноэ как одного из вариантов нарушений дыхания во сне. В 1980-е годы C.E. Sullivan предложил новый метод лечения нарушений дыхания во сне с созданием положительного давления в дыхательных путях -СРАР- или BiPAP-терапию. В последующие 20 лет при изучении проблем, связанных с нарушением дыхания во сне, был внесен большой вклад как в формирование нового раздела медицины, изучающего состояние пациента во время сна, так и в расширение представлений о патогенетических механизмах развития уже во многом хорошо известных патологических состояний. В тех случаях, когда ночная БА сопровождается синдромом апноэ во сне, назначение пациенту корректирующего лечения с постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях с помощью специального оборудования способно значительно улучшить течение БА.
Следует уделить внимание хламидийной и мико-плазменной инфекции как возможному фактору, способному влиять на формирование тяжелой БА.
Ринит, синусит и БА нередко представляют собой сопряженную проблему. Вирусные и бактериальные инфекции придаточных пазух рассматриваются как возможные факторы обострения БА.
В последние годы накопились данные об агрессивном воздействии табачного дыма на дыхательные пути человека. Многокомпонентный табачный дым вызывает выраженное нарушение мукоцилиарного клиренса, повышает активность аллергенов, увеличивает выработку IgE в плазме, а некоторые его компоненты выступают в качестве самостоятельных аллергенов, вызывая сенсибилизацию и препятствуя достижению контроля над БА.
3. Прием лекарственных препаратов, провоцирующих неконтролируемое течение БА. Определенные группы лекарственных препаратов могут приводить к тяжелым обострениям БА, в первую очередь это касается нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), например ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков. Такие проявления у больного БА, как отек слизистой носа, полипозные разрастания в придаточных пазухах носа, периорбитальный отек, уртикарные высыпания, всегда должны вызывать настороженность врача при назначении НПВП. Сочетание БА, непереносимости НПВП и полипозного риносинусита позволяет поставить диагноз аспириновой БА. Нередко аспириновая БА сочетается с атопической, однако она может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. В постановке диагноза ас-пириновой БА большое значение имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. Отсутствие у ряда больных указа-
с
Атмосфера. Пульмонология и аллергология 1*2012 17
http://atm-press.ru
ний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено следующими причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам; одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхокон-стрикторное действие НПВП; замедленной реакцией больного на НПВП; редким приемом НПВП. Следует, однако, указать, что определенная часть больных аспириновой БА не принимают НПВП, тем не менее приступы удушья у них могут быть связаны с употреблением в пищу природных са-лицилатов, а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. Значительная часть больных не осведомлены о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых комбинированных препаратов, как цитрамон, пенталгин, седальгин, баралгин и др.
Клинически аспириновая БА часто характеризуется тяжелым упорным течением. Больные нередко попадают в реанимационные отделения. Следует отметить особенности течения риносинусита у данной категории больных. Наиболее часто аспириновая БА дебютирует с длительного ринита, которой у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены. Как правило, назальные симптомы протекают тяжело и плохо поддаются терапии. Непереносимость аспирина и других НПВП проявляется в виде покраснения лица, приступа удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, ур-тикарных высыпаний, отека Квинке, подъема температуры, диареи, болей в животе, сопровождающихся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин и другие НПВП являются астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок, поэтому среди больных аспириновой БА высок процент смертельных исходов, что связывают с неосторожным назначением НПВП врачами разных специальностей. При этой форме заболевания больным часто приходится купировать обострения БА приемом СГКС. Именно среди больных аспириновой БА высок процент пациентов, принимающих СГКС постоянно, что связано с тяжелым течением не только БА, но и сопутствующего ринита. В последние годы стали применять блока-торы лейкотриеновых рецепторов, что значительно улучшило прогноз при непереносимости НПВП.
В кардиологической практике широкое применение нашли Р-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента (ИАПФ). Блокаторы Р-рецепторов относятся к числу бронхоконстрикторов, поэтому они противопоказаны больным БА. В клинической практике встречаются больные ишемической болезнью сердца, которые длительное время успешно лечатся препаратами этой группы, однако часто после перенесенного вирусного заболевания р-блокаторы начинают провоцировать бронхоспазм. Другая распространенная группа препаратов, назначаемая больным кардиологического профиля, - ИАПФ. Более чем в 30% случаев эти препараты вызывают кашель и более чем в 4% - обострение БА. В отличие от ИАПФ
большинство блокаторов рецепторов ангиотензина не провоцируют возникновение кашля и обострения БА.
Как указано выше, тяжелая БА - гетерогенное заболевание, имеющее различные фенотипы. Определение клинического фенотипа заболевания необходимо для лучшего понимания механизмов развития заболевания и достижения максимального ответа на проводимое лечение.
Основные фенотипы тяжелой БА
Можно выделить три основных фенотипа тяжелой БА:
• с частыми обострениями;
• с выраженными обструктивными изменениями;
• стероидорезистентная БА.
Фенотип БА с частыми обострениями
К этому фенотипу относится прежде всего нестабильная БА.
В основе БА лежит феномен гиперреактивности. Выделяют две формы нестабильной БА. Первая форма характеризуется высокой степенью вариабельности ПСВ, хотя лечение подобрано правильно. В клинической картине у таких больных превалируют симптомы внезапного обострения БА. Обострению заболевания предшествует большой перепад в показателях утренней и вечерней ПСВ, превышающий 20%. Эти изменения всегда должны настораживать врача, у таких больных проводимая терапия должна быть подвергнута тщательной ревизии. Нестабильность БА может быть связана с использованием дозированных аэрозолей, поэтому иногда можно значительно улучшить состояние больного, назначив эти же препараты в виде сухой пудры. Учитывая нестабильный характер БА, назначение симбикорта может способствовать достижению контроля над заболеванием. Особенностью стратегии терапии единым ингалятором (SMART) является то, что симби-корт в дозе 160/4,5 мкг может не только служить базисным препаратом для контроля воспалительного процесса, но и применяться для немедленного облегчения симптомов БА. Таким образом, в момент затрудненного дыхания пациент использует не только бронхорасширяющее средство, но и противовоспалительный препарат будесонид. Таким образом, применяя для купирования симптомов симбикорт, больной увеличивает объем противовоспалительной терапии при самых ранних проявлениях начинающегося обострения. С другой стороны, как показано в клинических исследованиях, потребность в дополнительных ингаляциях быстро исчезала после стабилизации состояния больного,
и, следовательно, общие дозы ИГКС в стратегии SMART оказались в среднем даже меньше, чем при стандартных режимах дозирования.
Вторая клиническая форма нестабильной БА характеризуется внезапным развитием тяжелого обострения, хотя исходно больной получал индивидуально подобранное лечение с хорошим эффектом. Примером этого могут служить больные с непереносимостью аспирина и других НПВП, у которых при хорошем исходном состоянии возни-
N
кает тяжелейшее обострение БА после приема провоцирующего лекарства.
Фенотип БА с выраженными
обструктивными изменениями
Этот термин используется в тех случаях, когда болезнь протекает с выраженной обструкцией. У таких больных морфологические изменения в бронхах имеют свои особенности, поэтому у них особое внимание уделяется регулированию процесса гипертрофии гладких мышц и состоянию мелких бронхов. У больных с выраженной обструкцией масса гладких мышц значительно увеличена. Кроме того, не исключено, что существует подгруппа больных, у которых первичной патологией является констриктивный бронхиолит, но, так как у них наблюдается по крайней мере частичная обратимость в ответ на бронходилатационную терапию и не получен биопсийный материал, они нередко расцениваются как астматики. Результаты недавнего исследования позволяют предположить, что только у 50% больных с подтвержденным при биопсии констриктивным бронхиолитом будет наблюдаться классический “мозаичный” паттерн при компьютерной томографии высокого разрешения. Пока не получен биопсийный материал, такие пациенты, особенно те, кто попадает в группу “идиопати-ческого” констриктивного бронхиолита, с легкостью могут быть неверно расценены как больные тяжелой, рефрактерной БА, дебютировавшей во взрослом возрасте.
Фенотип стероидорезистентной БА
Этот фенотип встречается в 5% случаев; при нем характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам, что снижает эффективность базисной терапии. Различный ответ на глюкокортикостероиды (ГКС) также свидетельствует о неоднородности воспалительного процесса при БА.
По определению большинство больных тяжелой БА получают СГКС или высокие дозы ИГКС. Однако даже при использовании таких мощных противовоспалительных препаратов наблюдается вариабельность ответа на терапию. У части тяжелых больных ответ на терапию хотя и имеется, но достигается при приеме сверхвысоких доз препаратов. Такие больные окажутся “стероидозависимыми”. В других случаях даже высокие дозы ГКС вызывают минимальный ответ, или неэффективны, или способствуют ухудшению. Такие пациенты могут оказаться действительно стероидорезистентными, но, вероятно, их меньшинство. Различия в патологических изменениях между этими двумя подгруппами еще недостаточно изучены, но могут оказаться весьма многообразными. Многие, если не большинство, исследований по изучению стероидорезистентности включали больных БА скорее средней тяжести, чем тяжелой, и экстраполяция полученных результатов на тяжелых больных часто затруднительна. У некоторых больных тяжелой БА может не отмечаться улучшения при использовании ГКС в качестве базисной терапии, но при этом наблюдать-
ся ответ на ГКС в период обострения. Различия в ответе на терапию при острой и хронической ситуации еще не изучены. Если пациент принимает СГКС, то дифференциальный диагноз следует проводить с легочными васкулитами. Нередко легочные васкулиты впервые проявляются симптомами бронхиальной обструкции. Как правило, заболевание протекает тяжело, диагностируется как тяжелая БА и требует назначения СГКС в режиме постоянного ежедневного приема. При попытке отмены СГКС у пациента могут развиться выраженные явления легочного васкулита. Подобная картина была описана при назначении антагонистов лейкотриенов и отмене СГКС (синдром Черджа-Стросс). В настоящее время доказано, что развитие синдрома связано именно с отменой СГКС, а не с назначением антагонистов лейкотриенов.
Заключение
Таким образом, “тяжелая форма БА” не является однородным понятием, объединяя целый ряд синдромов, которые отражают степень тяжести болезни, снижение эффективности бронхорасширяющих препаратов вплоть до парадоксального действия и жизнеугрожающее обострение. Все больные этой группы требуют особого внимания врача. Ведение больных тяжелой БА предполагает комплексную терапию и высокие дозы применяемых препаратов. Независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение СГКС, должен быть расценен как страдающий БА тяжелого течения и отнесен к 5-й ступени терапии.
Рекомендуемая литература
Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых.
Атопический дерматит / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2002.
С. 169-176.
Цой А.Н. // Рус. мед. журн. 2001. № 9. С. 182.
Чучалин А.Г. // Рус. мед. журн. 2000. Т. 8. № 12. С. 482.
Чучалин А.Г. и др. // 2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. Челябинск, 1991. № 1199.
Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997.
Ayres J.G. et al. // Paediatr. Respir. Rev. 2004. V. 5. P. 40.
Barnes K.C. et al. // Genomics. 1996. V. 37. P. 41.
Barnes PJ. // N. Engl. J. Med. 1995. V. 332. P. 868.
Bateman E.D. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170.
P. 836.
Bisgaard H. // Pediatr. Pulmonol. 2000. V. 30. P. 166.
Burrows B. et al. // N. Engl. J. Med. 1989. V. 320. P. 271.
Chang A.B. et al. // Arch. Dis. Child. 2002. V. 86. P. 270.
Chetta A. et al. // Chest. 1997. V. 111. P. 852.
Holgate S., Dahlen S.-E. SRS-A to Leukotrienos: the Dawning of a
New Treatment. Oxford, 1997.
Kips J.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V 161.
P. 996.
Masoli M. et al. // Allergy. 2004. V. 59. P. 469.
Pearce N. et al. // Lancet. 1995. V. 345. P. 41.
Pedersen S., O’Byrne P. // Allergy. 1997. V. 52. Suppl. 39. P. 1.
Roth M. et al. // Lancet. 2002. V. 360. P. 1293. >
