CC BY
20doi: 10.17116/terarkh2015871226-31 © Коллектив авторов, 2015
Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике
Г.Р. СЕРГЕЕВА, А.в. ЕМЕЛЬЯНОВ, О.В. КОРОВИНА, А.А. ЗНАХУРЕНКО, Е.В. ЛЕШЕНКОВА, Л.В. КОЗЫРЕВА, Н. АСАТИАНИ
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Severe asthma: Characteristics of patients in clinical practice
G.R. SERGEEVA, A.V. EMELYANOV, O.V. KOROVINA, A.A. ZNAKHURENKO, E.V. LESHENKOVA, L.V. KOZYREVA, N. ASATIANI
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia
резюме
Цель исследования. Клиническая характеристика больных тяжелой астмой (ТБА), встречающихся в клинической практике. Материалы и методы. Проведено когортное одномоментное исследование с участием 119 амбулаторных пациентов в возрасте от 22 до 82 лет. Диагностику ТБА осуществляли на основе критериев ERS/ATS (2014). Выполняли спирометрию с оценкой обратимости обструкции, измеряли оксид азота выдыхаемого воздуха (Fractional exhaled nitric oxide — FeNO), оценивали гиперчувствительность к ингаляционным аллергенам (тесты уколом и уровень специфических для аллергенов IgE крови), количество эозинофилов в периферической крови. Определяли уровень контроля БА и качество жизни пациентов.
результаты. У 77% больных выявлена аллергическая БА, при этом в спектре сенсибилизации ведущими являлись аллергены клещей домашней пыли. У 82% пациентов отмечалось неконтролируемое течение заболевания и у 76% выявлена неполностью обратимая обструкция бронхов. Маркеры эозинофильного воспаления (FeNO более 25 ppb и уровень эозинофилов крови более 150 кл/мкл) дыхательных путей оказались повышенными у 63% больных. Высокая степень выполнения врачебных назначений отмечена у 61% пациентов. Активно курили 27% больных, у которых отмечались более низкие показатели функции легких и уровень FeNO. У курящих отмечена низкая степень соблюдения схемы лечения ингаляционными глюкокортикостероидами. ТБА сочеталась с хронической обструктивной болезнью легких в 37% случаев. Заключение. ТБА — гетерогенное заболевание. Традиционный подход к терапии не всегда эффективен, так как у многих пациентов имеется неконтролируемое течение ТБА и сохраняются повышенными маркеры эозинофильного воспаления дыхательных путей, несмотря на лечение. Использование препаратов моноклональных антител может способствовать достижению успеха при лечении пациентов этой категории.
Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, фенотипы, лечение, курение.
Aim. To provide clinical characteristics of severe asthma (SA) patients encountered in clinical practice.
Subjects and methods. A cross-sectional cohort study was performed to cover 119 outpatients aged 22—82 years. SA was diagnosed according to the ERS/ATS criteria (2014). Spirometry and bronchodilator reversibility testing were carried out; fractional exhaled nitric oxide (FeNO) was measured; inhalant allergen hypersensitivity (skin prick and blood specific IgE testing) and peripheral blood eosinophil counts were estimated. Asthma control and asthma-related quality of life were assessed. Results. 77% of the patients were found to have allergic asthma; in this case, house dust mites were leading allergens in the spectrum of sensitization. 82% of the patients were observed to have uncontrolled asthma and 76% had incompletely reversible bronchial obstruction. The airway eosinophilic inflammation markers (FeNO more than 25 ppb and eosinophil counts of more than 150 cells/|j) were elevated in 63% of the patients. Good compliance was noted in 61% of the patients. There were 27% of active smokers who had lower lung function and FeNO levels. The smokers showed a low compliance with inhaled glucocorticosteroid treatment. SA was concurrent with chronic obstructive pulmonary disease in 37% of the cases.
Conclusion. SA is a heterogeneous disease. Traditional treatment is not always effective, as many patients, despite their treatment, have uncontrolled SA and continuously increased markers of airways eosinophilic inflammation. Monoclonal antibody therapy may promote success in treating this cohort of patients.
Keywords: severe asthma, phenotypes, treatment, smoking.
АХДД — антихолинергические препараты длительного действия
БА — бронхиальная астма
БАДД — |32-адреноагонисты длительного действия БАКД — |32-адреноагонисты короткого действия ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды ИКЧ — индекс курящего человека ИМТ — индекс массы тела
КЖ — качество жизни
ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду СГКС — системные глюкокортикостероиды ТБА — тяжелая БА
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ОША — Глобальная инициатива по БА
Известно, что тяжелой бронхиальной астмой (ТБА) страдают 5—10% больных этим заболеванием [1] и именно они относятся к группе высокого риска госпитализаций и летального исхода. Лечение пациентов с неадекватно контролируемой ТБА требует значительных расходов, на долю которых приходится более 80% ресурсов здравоохранения от затраченных на терапию бронхиальной астмы (БА) [2].
В нескольких выполненных в странах Западной Европы (INFUMOSA, U-Biopred) [3, 4], и США (SARP-I, II, III) [5] международных программах с отличающимися принципами диагностики и критериями включения показаны патофизиологические и клинические особенности таких пациентов. В 2014 г. опубликован международный согласительный документ по ТБА [6] экспертов Европейского респираторного (ERS) и Американского торакального общества (ATS). В России проблема ТБА впервые обозначена в национальном исследовании НАБАТ [7]. Целью настоящей работы явилась клиническая характеристика больных ТБА, встречающихся в клинической практике.
Материалы и методы
В когортное одномоментное исследование включены 119 амбулаторных пациентов в возрасте от 22 до 82 лет (средний 55 лет), направленные на консультацию терапевтами и врачами общей практики. Диагностику ТБА осуществляли на основе критериев ERS/ATS (2014). Больным выполняли спирометрию с оценкой обратимости обструкции (Спирограф 2120, «Vitalograph», Великобритания), проводили измерение индекса массы тела (ИМТ). Атопический статус оценивали по результатам кожных проб (прик-тесты) или уровню специфических IgE в сыворотке крови к основным ингаляционным аллергенам. Количество эо-зинофилов в периферической крови определяли импедансным методом на автоматическом гемоанализаторе. Оксид азота выдыхаемого воздуха (Fractional exhaled nitric oxide — FeNO) измеряли на хемилюминесцентном газоанализаторе («Logan 4100», Великобритания).
Определение вариантов или фенотипов БА проводили согласно классификации Г.Б. Федосеева (1982) и рекомендаций Глобальной инициативы по БА (GINA, 2014). Для диагностики сочетания БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) использовали большие и малые критерии [8]. Качество жизни (КЖ) пациентов и уровень контроля БА определяли при помощи русских версий вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) и теста АСО-5 соответственно. Пациенты вели дневники самоконтроля, в которых отмечали выраженность симптомов, используемую терапию и показатели пикфлоуметрии. Обострения БА регистрировали по записям пациентов и данным медицинской документации.
Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета программ Statistica-10 по общепринятым в медико-биологических исследованиях методам.
Сведения об авторах:
Сергеева Галина Раисовна — доцент, СЗГМУ им. И.И. Мечникова Коровина Оксана Всеволодовна — проф., СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Знахуренко Антонина Александровна — ст. лаборант, СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Лешенкова Евгения Владиславовна — доцент, СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Козырева Людмила Валерьевна — аспирант, СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Асатиани Нана — аспирант, СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Результаты
Характеристика больных представлена в табл. 1. Среди пациентов с ТБА преобладали женщины. ИМТ повышен и у мужчин, и у женщин. У большинства пациентов заболевание дебютировало в возрасте старше 12 лет («поздняя» БА). У многих больных ранее определена стойкая утрата трудоспособности. Пациенты получали терапию БА согласно 4-й и 5-й ступеням по ОША (2014). Мужчины с ТБА реже чем женщины применяли ИГКС. В табл. 2 отражено наличие пусковых факторов обострений ТБА в окружении пациентов. Более чем у 50% больных (особенно среди мужчин) имелся анамнез курения и многие являлись активными курильщиками. Многие пациенты не выполняли рекомендации врачей по обеспечению гипоаллергенного быта и держали дома животных и птиц.
Среди больных с ТБА у большинства (77%) выявлена аллергическая (атопическая) форма заболевания. Аспи-риновая БА отмечалась в 9,2% случаев, гормонозависимая БА — в 13%. ТБА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев. У 86% пациентов имелись признаки неаллергической БА (ин-фекционно-зависимая, нервно-психическая, астма физического усилия). В 83% случаев выявлены 2 варианта течения БА и более.
По данным изучения спектра сенсибилизации больных ТБА (см. рисунок) основными явились аллергены клещей домашней пыли — Dermatophagoides pteronyssimus и Dermatophagoides farinae. Моносенсибилизация выявлена у 33% больных ТБА, сенсибилизация к 2 группам аллергенов — у 50%, полисенсибилизация (положительная реакция на 3 группы аллергенов и более) — в 17% случаев. Отрицательные результаты аллергологического обследования получены у 22% больных ТБА. При наличии анамнеза курения частота выявления атопии снижалась при увеличении ИКЧ (г=—0,3; p<0,05).
У отдельных пациентов проводилось изучение маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей (эо-зинофилия периферической крови, БеКО). Полученные данные представлены в табл. 3. Хотя бы один положительный маркер эозинофильного воспаления, несмотря на лечение, повышен у 63% больных ТБА, при этом имелась корреляция между уровнями эозинофилов в периферической крови и БеКО (г=0,32; p<0,05).
При сочетании БА и ХОБЛ (37% пациентов) у 68% больных первой возникла БА (средний возраст 41 год), затем на фоне длительного курения и/или воздействия профессиональных вредных факторов присоединилась ХОБЛ (в возрасте около 50 лет). У 32% пациентов изначально развилась ХОБЛ (средний возраст 54 года), а затем стали возникать симптомы «поздней» БА, выявлялся достоверный прирост в пробе с бронхолитиком, и диагноз БА установлен в среднем в 57 лет. У 60% больных этой группы ранее отмечались проявления аллергии (аллергический ринит, непереносимость лекарственных препаратов и др.), а также отягощенная наследственность.
Контактная информация:
Емельянов Александр Викторович — проф., зав. каф. пульмонологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова; 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул. 41; тел.: +7(812)970-7188; e-mail: emelav@inbox.ru
Таблица 1. Характеристика пациентов с тБА
Признак Всего Мужчины Женщины
Пол 119(100) 32 (27) 87 (73)*
Возраст, годы 55,4 (22—82) 55,1 (22—82) 55,4 (29—81)
ИМТ, кг/м2 28 (16—53) 26 (16—36) 29 (18—53)
Образование, %:
среднее 61 50 64
высшее 39 50 36
Возраст постановки диагноза БА, годы 37 (1,5—78) 42 (2—78) 35 (1,5—71)*
Раннее начало БА (до 12 лет), % 12 11 13
Длительность БА, годы 16 (1—63) 12 (1—63) 17 (1—50)**
Стойкая утрата трудоспособности, % 65 53 69
Лечение, группы препаратов:
БАКД, число ингаляций в сутки 0—20 (5,9+0,4) 0—20 (6,3+0,7) 0—20 (5,8+0,4)
ИГКС, % 89 78 94*
ИГКС, суточная доза по беклометазона дипропионату, мкг 1218+51 1203+95 1223+65
Высокая степень соблюдения схемы лечения
(прием более 75% доз назначенных ИГКС), % 62 57 63
ИГКС/БАДД, % 66 59 69
Постоянный прием СГКС, % 16 22 14
СГКС, суточная доза по преднизолону, мг 11+2 (5—30) 15+5 (5—30) 10+2 (5—25)
АХДД, % 12 19 9
Моноклональные антитела (Ксолар), % 3 3 2
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или среднего значения признака (минимум—максимум); различия показателей между группами мужчин и женщин достоверны (* — р<0,05, ** — р<0,01). ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды; СГКС — системные глюкокортикостероиды; БАКД — |32-адреноагонисты короткого действия; БАДД — |32-адреноагонисты длительного действия; АХДД — антихолинергические препараты длительного действия.
Таблица 2. Пусковые факторы обострений у пациентов с тБА
Признак Всего Мужчины Женщины
Анамнез курения, % 59 81 51**
Курят в настоящее время, % 27 41 22*
ИКЧ, пачко-годы 29 (1—92) 40 (3—92) 22 (1—80)
Пассивное курение, % 22 16 24
Наличие профессиональных вредностей, % 25 47 17***
Неблагоприятные бытовые условия (влажность и плесневые грибы в квартирах), % 8 5 9
Наличие животных и птиц дома, % 32 29 34
Примечание. *** — р<0,001. ИКЧ — индекс курящего человека.
Таблица 3. Маркеры эозинофильного воспаления дыхательных путей у больных тБА
Маркер
Значение Критерий наличия эозинофильного Число пациентов, соответствующих дан-(М+т) воспаления ному критерию, %
Эозинофилы в перифериче- 103 266,5+29,45 ской крови, кл/мкл
БеМО, ррЬ_73 37,9+5,09
3150 >25
54 43
п
При характеристике пациентов с ТБА в зависимости от статуса курения выявлено, что мужской пол преобладал как среди курящих на момент обследования (12% против 39%; р<0,01), так и среди отказавшихся от курения (12% против 32%; р<0,05). Диагноз БА у пациентов без анамнеза курения устанавливали раньше (в 33 года), чем у курильщиков (в 42 года; р<0,05). При изучении показателей спирометрии больных с ТБА выявлено, что объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1 (% от должного)
у никогда не куривших пациентов оказался выше, чем у куривших ранее (58% против 51%; р<0,05) или продолжает активно курить (58% против 46%; р<0,01). ОФВ1 у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ достоверно ниже, чем у курящих без ХОБЛ (46% против 54%; р<0,05). Прирост ОФВ1 после ингаляции бронхолитика в исследуемых группах не различался в зависимости от статуса курения, но был ниже при сочетании ТБА с ХОБЛ. Персистирую-щая обструкция (отсутствие нормализации соотношения
58
30 18 5 1 1
3
Клещи домашней пыли Аллергены животных Пыльца эастений Пищевые аллергены Плесневые грибы
Спектр сенсибилизации больных тБА, %.
ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) после пробы с сальбутамолом) отмечалась у 76% больных ТБА и у курильщиков была более выражена, чем у некурящих пациентов (ОФВ1/ФЖЕЛ 54±2,3% против 65±2,8%; p<0,01).
У 82% больных ТБА отмечалось неконтролируемое течение заболевания. Только у 8% достигнут полный и у 10% — частичный контроль БА. Не выявлено связи контроля БА и КЖ со статусом и интенсивностью курения, с наличием или отсутствием ХОБЛ. Средняя оценка по шкале АСР-5 при ТБА положительно коррелировала с показателями КЖ: с симптомами (г=0,4; p<0,05), активностью (г=0,3; p<0,05), влиянием болезни (г=0,4; p<0,05) и общей оценкой в баллах (г=0,4; p<0,05).
В течение предшествующего обращению года больные ТБА в среднем переносили 1,94+0,13 обострения на пациента, при этом потребность в СГКС составила 1,24+0,15 курса, в антибактериальной терапии — 1,16+0,10 курса. Тяжелые обострения БА (0,62+0,12 на пациента в год) и обострения средней тяжести (1,14+0,08) отмечались чаще, чем легкие (0,24+0,05; р<0,01 и р<0,001 соответственно). У работавших больных ТБА среднее число листков временной нетрудоспособности за предшествовавший год составило 1,79+0,22 на пациента, при этом среднее число дней нетрудоспособности в течение года достигало 27,94+3,27.
Уровень БеКО у некурящих пациентов с ТБА оказался выше (54+8,8 ррЬ), чем у отказавшихся от курения (29+7,7 ррЬ; р<0,05) и активно курящих (17+4,1 ррЬ; р<0,01). Уровень эозинофилии в периферической крови не различался в зависимости от статуса курения. Хотя бы один положительный маркер эозинофильного воспаления чаще выявлялся у некурящих пациентов по сравнению с курящими (71% против 47%; р<0,05).
При оценке проводимой терапии выявлено, что курящие пациенты с ТБА реже применяли ИГКС (78%), чем отказавшиеся от курения (95%; р<0,05). Степень соблюдения схемы назначенного лечения (прием более 75% назначенных доз ИГКС) у курящих оказалась существенно ниже (39%), чем у никогда не куривших (72%; р<0,01) или прекративших курить (69%; р<0,05) больных. Частота ис-
пользования препаратов других групп лекарственных, суточные дозы ИГКС и СГКС у пациентов не различались в зависимости от статуса курения.
Обсуждение
В нашей стране в последние годы опубликовано немного работ, дающих клиническую характеристику пациентов с ТБА в клинической практике. В национальном исследовании БА тяжелого течения НАБАТ [7] исходно ни у одного пациента не отмечено контролируемого течения заболевания и на фоне лечения ИГКС/БАДД хороший контроль БА достигнут более чем у 80% больных. В проект не включались пациенты с ОФВ1/ФЖЕЛ <70% от должного после ингаляции бронхолитика, с отрицательной бронхолитической пробой, страдающие тяжелыми соматическими заболеваниями. Не обозначена частота развития аллергической БА, неизвестен возраст дебюта БА, не указана частота курения. В клинической практике врачам нередко приходится встречаться с курящими больными БА, с сочетанием ТБА и ХОБЛ или сопутствующих заболеваний других органов и систем, что накладывает ограничения на возможность применения стандартных методов терапии. Среди наших пациентов ТБА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев, что выше, чем в ряде других работ [9]. Возможной причиной этого является то, что в наше исследование включались только пациенты ТБА и не исключались курильщики.
Известно, что ТБА является гетерогенным заболеванием [5, 10]. В связи с этим невозможно характеризовать пациентов только по одному клиническому или физиологическому показателю. В результате факторного анализа [11] выявлено, что функция легких, гиперреактивность бронхов и воспаление дыхательных путей являются разными характеристиками этого заболевания. С целью идентификации различных фенотипов БА при сопоставлении клинических данных и показателей воспаления (эозинофилии мокроты) применен многофакторный математический подход [10]. В исследовании 8АКР [5] также использован кластерный анализ, который позволил определить ключевые факторы, ассоциированные с тяжелым
течением БА, — женский пол, ожирение, негроидная раса и воздействие пассивного курения, при котором отмечались более выраженные обструкция дыхательных путей и гиперреактивность бронхов.
При сравнении наших данных с результатами исследований ENFUMOSA, BIO AIR и SARP выявлено, что среди больных также преобладали женщины, основным аллергеном являлись клещи домашней пыли, отмечались низкие показатели функции легких с компонентом необратимой обструкции дыхательных путей, несмотря на использование высоких доз контролирующих препаратов и средств неотложной терапии. При этом наши пациенты были несколько старше, КЖ и контроль БА у них хуже и ОФВ1 ниже. Возможно, это связано с высокой частотой курения, недостаточным соблюдением пациентами схемы назначенного лечения и сочетанием с ХОБЛ у ряда пациентов.
Выявленные в нашей работе положительные корреляции между КЖ при ТБА и уровнем контроля заболевания подчеркивают важность усилий для достижения контроля БА и устранения препятствующих этому факторов, в том числе курения.
Предполагается, что содержание эозинофилов в периферической крови >150 кл/мкл [12, 13] и концентрация FeNO >25 ppb [14] являются маркерами эозинофильного воспаления дыхательных путей. В нашем исследовании они выявлены у 63% больных ТБА. Полученные данные могут свидетельствовать о необходимости использования в лечении более высоких доз ИГКС и подтверждают перспективы применения у таких пациентов биологических препаратов, направленных на подавление ответа, обусловленного Th2 (омализумаб, анти-ИЛ-5, 4, 13 и др.). В GINA (2015) при ТБА обсуждается возможность применения комбинации 3 групп препаратов (ИГКС/БАДД/ АХДД) уже в качестве первого эмпирического варианта терапии с последующим специфическим для данного фенотипа лечением. В нашей выборке только 12% больных ТБА применяли АХДД и 3% использовали анти-IgE-терапию, что, вероятно, отражает существующие возможности для улучшения помощи таким пациентам.
Курение является одним из клинически значимых факторов, которые при БА влияют на развитие клинических проявлений и эффективность терапии [15]. Полученные нами данные подтверждают, что для курильщиков с ТБА свойственны более низкие, чем для некурящих, показатели функции легких. Уровень БеМО у курильщиков менее информативен, чем у некурящих.
Заключение
Таким образом, результаты выполненной работы свидетельствуют, что ТБА является гетерогенным заболеванием. У 83% пациентов с ТБА выявлены 2 варианта течения болезни и более. Аллергическая (атопическая) БА часто встречалась при тяжелом течении заболевания (77%). Аллергены клещей домашней пыли являлись ведущими в спектре сенсибилизации пациентов. У 82% пациентов отмечалось неконтролируемое течение заболевания и у 76% выявлялась неполностью обратимая обструкция бронхов. Маркеры эозинофильного воспаления дыхательных путей, несмотря на терапию, выявлены у 63% больных ТБА. Высока степень соблюдения схемы лечения (прием более 75% назначенных доз препаратов) отмечена у 61% пациентов с ТБА. Среди больных ТБА анамнез курения имели 59% и активно курили на момент обследования 27%. У курильщиков отмечались более низкие показатели функции легких и уровень БеМО. Курящие пациенты в меньшей степени соблюдали схему базисной терапии ИГКС. ТБА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев.
С учетом гетерогенности заболевания требуется совершенствование терапии тяжелой неконтролируемой БА. В настоящее время в лечении с успехом используются анти-^Е-антитела (омализумаб). В ближайшие годы терапия моноклональными препаратами для лечения БА будет расширяться, так как в настоящее время проводятся многочисленные клинические исследования, направленные на различные ключевые медиаторы воспаления: 1Ь-5, 1Ь-5Яа, 1Ь-4Яа, 1Ь-13, СКТИ2 и др.
AMTEPATYPA
1. Rabe KF, Adachi M, Lai CK, Soriano JB, Vermeire PA, Weiss KB, Weiss ST. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global Asthma Insights and Reality surveys. J Allergol Clin Immunol. 2004;114:40-47.
doi:10.1016/j.jaci.2004.04.042.
2. Novelli F, Latorre M, Vergura L, Caiaffa M, Camiciottoli G, Guarnieri G, Matucci A, Vianello A, Vultaggio A, Celi A, Ca-zzola M, Pierluigi P. Asthma control in severe asthmatics under treatment with omalizumab: A cross-sectional observational study in Italy. Pulmon Pharmacol Ther. 2015;31:123-129. doi:10.1016/j.pupt.2014.09.007.
3. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. EurRespir J. 2003;22:470-477.
doi: 10.1183/09031936.03.00261903.
4. Bel EH, Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF, Versnel J, Wagener AH, Wagers S, Sterk PJ, Compton CH. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus
statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Thorax. 2011;66(10):910-917. doi: 10.1136/thx.2010,153643.
5. Moore WC, Fitzpatrick AM, Li X, Hastie AT, Li H, Meyers DA, Bleecker ER. Clinical Heterogeneity in the Severe Asthma Research Program. Ann Am Thoracic Society. 2013;10Suppl:S118-124.
doi:10.1513/annalsats.201309-307aw.
6. Chung K, Wenzel S, Brozek J, Bush A, Castro M, Sterk P, Adcock I, Bateman E, Bel E, Bleecker E, Boulet L, Brightling C, Chanez P, Dahlen S, Djukanovic R, Frey U, Gaga M, Gibson P. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343-373.
doi: 10.1183/09031936.00202013.
7. Чучалин А.Г., Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Жестков А.В., Илькович М.М., Мартыненко Т.И., Ребров А.П., Реутова Л.Ю., Терещенко Ю.А., Фассахов Р.С., Черняк Б.А.,
Куликов Е.С. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ. Пульмонология. 2004;6:68-77.
8. Louie S, Zeki A, Schivo M, Chan A, Yoneda K, Avdalovic M, Morrissey B, Albertson T. The asthma — chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013;6(2):197-219. doi:10.1586/ecp.l3.2.
9. Bateman E, Reddel H, van Zyl-Smit R, Agusti A. The asthma— COPD overlap syndrome: towards a revised taxonomy of chronic airways diseases? Lancet Respiratory Med. 2015;9(3):719-728.
doi:10.1016/s2213-2600(15)00254-4.
10. Haldar P, Pavord I, Shaw D, Berry M, Thomas M, Brightling C, Wardlaw A, Green R. Cluster Analysis and Clinical Asthma Phe-notypes. Am JRespir Critical Care Med. 2008;178(3):218-24. doi:10.1164/rccm.200711-1754oc.
11. Rosi E, Ronchi MC, Grazzini M, Duranti R, Scano G. Sputum analysis, bronchial hyperresponsiveness, and airway function in asthma: Results of a factor analysis. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103:101-108.
doi: 10.1016/s0091-6749(99)70496-3.
12. Pavord I, Hilvering B. Biomarkers and inhaled corticosteroid responsiveness in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135(4):884-885.
doi:10.1016/j.jaci.2015.01.031.
13. Ortega H, Liu M, Pavord I, Liu M., Brusselle G, FitzGerald J, Chetta A, Humbert M, Katz L, Keene O, Yancey S, Chanez P. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Asthma. New Engl J Med. 2014;371:1198-1207.
doi:10.1056/nejmoa1403290.
14. Dweik R, Boggs P, Erzurun S, Irvin C, Leigh M, Lundberg J, Olin A, Plummer A, Taylor D. An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications. Am J Respir Critical Care Med. 2011; 184:602-615.
doi:10.1164/rccm.9120-11st.
15. Kupczyk M, Wenzel S. US and European severe asthma cohorts: what can they teach us about severe asthma? J Int Med. 2012;272:121-132.
Поступила 30.09.2015
Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.
461738/Pulmo/Artide/12.2015/5000
