CC BY
94
Г.Р. СЕРГЕЕВА, к.м.н., А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, д.м.н., профессор, О.В. КОРОВИНА, д.м.н., профессор, А.А. ЗНАХУРЕНКО, Е.В. ЛЕШЕНКОВА, к.м.н., Л.В. КОЗЫРЕВА, Н. АСАТИАНИ
Кафедра пульмонологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
В статье представлены результаты собственных исследований 119 пациентов (возраст от 22 до 82 лет) с тяжелой бронхиальной астмой (БА), диагностированной согласно критериям ERS/ATS (2014). У 77% пациентов выявлена аллергическая астма. Аллергены клещей домашней пыли являлись ведущими в спектре сенсибилизации. У значительной части пациентов (82%) отмечалось неконтролируемое течение заболевания, и в 76% выявлена не полностью обратимая бронхиальная обструкция. Маркеры эозинофильного воспаления (оксид азота в выдыхаемом воздухе и уровень эозинофилов крови более 150 кл в 1 мкл) дыхательных путей выявлены у 63% больных. Хорошая приверженность к лечению (прием более 75% назначенных доз препаратов) отмечена у 61% пациентов. Среди больных тяжелой астмой активно курили 27%. У курильщиков отмечались более низкие показатели функции легких и уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе. Курившие были менее привержены лечению ИГКС. Тяжелая БА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев.
Ключевые слова:
тяжелая бронхиальная астма
фенотипы
лечение, курение
ВВЕДЕНИЕ
Известно, что тяжелой бронхиальной астмой (БА) страдают 5-10% больных этим заболеванием [1]. В нескольких международных программах с отличающимися принципами диагностики и критериями включения, выполненных в странах Западной Европы (INFUMOSA, U-Biopred) [2, 3] и США (SARP-I, II, III) [4], были показаны патофизиологические и клинические особенности таких пациентов. В 2014 г. был опубликован международный консенсус по тяжелой БА [5] экспертов Европейского респираторного (ERS) и Американского торакального обществ (ATS). В России проблема тяжелой астмы была впервые обозначена в национальном исследовании НАБАТ [6]. Целью настоящей работы явилась клиническая характеристика больных тяжелой астмой, встречающихся в реальной клинической практике.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В когортное исследование с поперечным срезом (cross-sectional) включены 119 амбулаторных пациентов в возрасте от 22 до 82 лет (средний возраст 55 лет), которые были направлены на консультацию терапевтами и врачами общей практики. Диагностика тяжелой БА осуществлялась на основе критериев ERS/ATS (2014). Больным выполнялись спирометрия с оценкой обратимости обструкции (Спирограф 2120, Vitalograph, Великобритания), проводилось измерение индекса массы тела (ИМТ). Атопический статус оценивался по результатам кожных проб (прик-
тесты) или уровню специфических IgE в сыворотке крови к основным ингаляционным аллергенам. Количество эозинофилов периферической крови определялось импеданс-ным методом на автоматическом гемоанализаторе. Оксид азота выдыхаемого воздуха (FeNO) измерялся на хемилю-минесцентном газоанализаторе (Logan 4100, Великобритания).
Среди больных с тяжелой астмой у большинства (77%) была выявлена аллергическая (атопическая) форма заболевания. Аспириновая астма отмечалась в 9,2% случаев, гормонозависимая астма - в 13%
Определение вариантов или фенотипов астмы проводилось согласно классификации Г.Б. Федосеева (1982) и рекомендациям Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA, 2014). Для диагностики сочетания БА и ХОБЛ использовались большие и малые критерии [7]. Качество жизни (КЖ) пациентов и уровень контроля БА определялись при помощи русских версий вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) и АСО-5-теста соответственно. Пациенты вели дневники самоконтроля, где отмечали выраженность симптомов, используемую терапию и показатели пикфлоуметрии. Обострения астмы регистрировались по записям пациентов и по данным медицинской документации. Статистическая обработка материалов проводилась при помощи пакета программ Statistica-10 по общепринятым в медико-биологических исследованиях методам.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика больных представлена в таблице 1. Среди пациентов с тяжелой БА преобладали женщины.
Рисунок 1. Спектр сенсибилизации больных тяжелой БА, %
58
30
Л
клещи аллергены пыльца пищевые плесневые домашней животных растений аллергены грибы пыли
нов) - в 17% случаев. Отрицательные результаты аллер-гологического обследования получены у 22% больных тяжелой БА. При наличии анамнеза курения частота выявления атопии снижалась при увеличении ИКЧ (г = -0,3, р < 0,05).
У части пациентов проводилось изучение маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей (эозино-филия периферической крови, FeNO). Полученные данные представлены в таблице 3. Хотя бы один положительный маркер эозинофильного воспаления, несмотря на проводимую терапию, был повышен у 63% больных тяжелой астмой, при этом имелась корреляция между уровнями эозинофилов периферической крови и FeNO (г = 0,32, р < 0,05).
ИМТ был повышен и у мужчин, и у женщин. У большинства пациентов заболевание дебютировало в возрасте старше 12 лет («поздняя» астма). Значительной части больных ранее была определена стойкая утрата трудоспособности. Пациенты получали терапию БА согласно 4-й и 5-й ступеням по GINA (2014). Мужчины с тяжелой астмой реже женщин применяли ИГКС. В таблице 2 показано наличие триггеров обострений тяжелой астмы в окружении пациентов. Более половины больных (особенно мужчины) имели анамнез курения, и существенная часть являлась активными курильщиками. Многие пациенты не выполняли рекомендации врачей по обеспечению гипоаллергенного быта и держали дома животных и птиц.
Среди больных с тяжелой астмой у большинства (77%) была выявлена аллергическая (атопическая) форма заболевания. Аспириновая астма отмечалась в 9,2% случаев, гормоно-зависимая астма - в 13%. Тяжелая БА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев. У 86% пациентов имелись признаки неаллергической астмы (инфекцион-но-зависимая, нервно-психическая, астма физического усилия). В 83% случаев были выявлены 2 и более варианта течения БА.
При изучении спектра сенсибилизации больных тяжелой астмой (рис. 1) основными явились аллергены клещей домашней пыли - D. pteгonyssimus и D. faгinae. Моносенсибилизация была выявлена у 33% больных тяжелой астмой, сенсибилизация к 2 группам аллергенов - у 50% пациентов, полисенсибилизация (положительная реакция на 3 и более группы аллерге-
Таблица 1. Характеристика пациентов с тяжелой БА
Признак Всего Мужчины Женщины р
Пол, п (%) 119 (100) 32 (27) 87 (73) < 0,05
Возраст, годы 22-82 (55,4) 22-82 (55,1) 29-81 (55,4) ПБ
Индекс массы тела (ИМТ) 28 (16-53) 26 (16-36) 29 (18-53) ПБ
Образование: • Среднее (%) • Высшее (%) 61 39 50 50 64 36 ПБ ПБ
Возраст постановки диагноза БА, лет 37 (1,5-78) 42 (2-78) 35 (1,5-71) < 0,05
Раннее начало БА (до 12 лет), % 12 11 13 ПБ
Длительность БА, лет 16 (1-63) 12 (1-63) 17 (1-50) < 0,01
Наличие стойкой утраты трудоспособ- 65 53 69 ПБ
ности, %
Лечение, группы препаратов: КДБА, количество ингаляций в сутки 0-20 (5,9 ± 0,4) 0-20 (6,3 ± 0,7) 0-20 (5,8 ±0,4) ПБ
ИГКС, % 89 78 94 <0,05
ИГКС, суточная доза в мкг по бекломе- 1218±51 1 203 ±95 1223±65 ПБ
тазона дипропионату
Приверженность к лечению (прием более 75% доз, назначенных ИГКС), % 62 57 63 ПБ
пациентов
ИГКС/ДДБА, % 66 59 69 ПБ
Постоянный прием СГКС, % 16 22 14 ПБ
СГКС, суточная доза в мг по преднизолону 11 ± 2 (5-30) 15 ± 5 (5-30) 10 ± 2 (5-25) ПБ
АХДД, % 12 19 9 ПБ
Моноклональные антитела (Ксолар), % 3 3 2 ПБ
П5 - различия незначимы, р > 0,05; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; СГКС - системные глюкокортикостероиды; КДБА - |32-адреноагонисты короткого действия; ДДБА - |32-адреноагонисты длительного действия; АХДД - антихолинергические препараты длительного действия.
Таблица 2. Триггеры обострений у пациентов с тяжелой БА
Признак Всего Мужчины Женщины р (между мужчинами и женщинами)
Анамнез курения, % 59 81 51 <0,01
Курят в настоящее время, % 27 41 22 <0,05
Индекс курящего человека (ИКЧ), пачко-лет (средний) 1-92 (29) 3-92 (40) 1-80 (22) ПБ
Пассивное курение, % 22 16 24 ПБ
Наличие профессиональных вредностей, % 25 47 17 <0, 001
Неблагоприятные бытовые условия (влажность и плесневые грибы в квартирах), % 8 5 9 ПБ
Наличие животных и птиц дома, % 32 29 34 ПБ
П5 - различия незначимы, р > 0,05
18
5
3
Таблица 3. Маркеры эозинофильного воспаления дыхательных путей у больных тяжелой астмой
Маркер п Значение(М ± т) Критерий наличия эозинофильного воспаления Доля пациентов, соответствующих данному критерию, %
Эозинофилы периферической крови 103 266,5 ± 29,45 кл/ мкл 3 150 кл/ мкл 54
Оксид азота выдыхаемого воздуха ^еИО) 73 37,9 ± 5,09 ррЬ >25 ррЬ 43
При сочетании БА и ХОБЛ (37% пациентов) у значительной части больных (68%) первой возникла астма (средний возраст 41 год), затем на фоне длительного стажа курения и/или воздействия профессиональных вредностей присоединилась ХОБЛ (в возрасте около 50 лет). У 32% пациентов изначально развилась ХОБЛ (средний возраст 54 года), а затем стали возникать симптомы поздней астмы, выявлялся достоверный прирост в пробе с бронхолитиком, и диагноз астмы был поставлен в среднем в 57 лет. У 60% больных этой группы ранее отмечались проявления аллергии (аллергический ринит, непереносимость лекарственных препаратов и др.), а также отягощенная наследственность.
При характеристике пациентов с тяжелой БА в зависимости от статуса курения выявлено, что мужской пол преобладал как среди курящих на момент обследования (12 против 39%, р < 0,01), так и среди бросивших курить (12 против 32%, р < 0,05). Диагноз БА у не имевших анамнеза курения пациентов ставился раньше (33 года) по сравнению с курильщиками (42 года, р < 0,05). При изучении показателей спирометрии больных с тяжелой БА выявлено, что ОФВг (% от должного) был выше у никогда не куривших пациентов по сравнению с теми, кто курил ранее (58 против 51%, р < 0,05) или продолжает активно курить (58 против 46%, р < 0,01). Среди пациентов с сочетанием астмы и ХОБЛ ОФВг был достоверно ниже, чем у курящих без ХОБЛ (46 против 54% р < 0,05). Прирост ОФВг после ингаляции бронхолитика в исследуемых группах не различался в зависимости от статуса курения, но был ниже при сочетании тяжелой БА с ХОБЛ. Персис-тирующая обструкция (отсутствие нормализации соотношения ОФВг/ФЖЕЛ после пробы с сальбутамолом) отмечалась у 76% больных тяжелой астмой и была более выражена у курильщиков по сравнению с некурящими (54 ± 2,3 против 65 ± 2,8, р < 0,01).
У основной части больных тяжелой астмой (82%) отмечалось неконтролируемое течение заболевания. Только у 8% был достигнут полный и у 10% - частичный контроль астмы. Не было выявлено связи контроля и КЖ со статусом и интенсивностью курения, с наличием или отсутствием ХОБЛ. Средний балл АСО-5 при тяжелой астме положительно коррелировал с показателями КЖ: с симптомами (г = 0,4, р < 0,05), активностью (г = 0,3, р < 0,05), влиянием болезни (г = 0,4, р < 0,05) и общим баллом (г = 0,4, р < 0,05).
Уровень FeNO был выше у некуривших пациентов с тяжелой БА (54 ± 8,8 ррЬ) по сравнению с бросившими курить (29 ± 7,7 ррЬ, р < 0,05) и активно курящими (17 ± 4,1 ррЬ, р < 0,01). Уровень эозинофилии периферической крови не различался в зависимости от статуса курения. Хотя бы один положительный маркер эозинофильного
воспаления чаще выявлялся у некуривших пациентов по сравнению с курящими (71% уб 47%, р < 0,05).
При оценке проводимой терапии выявлено, что курящие пациенты с тяжелой астмой реже применяли ИГКС (78%), чем бросившие курить (95%, р < 0,05). Приверженность к лечению (прием более 75% назначенных доз ИГКС) у курящих была существенно ниже (39%), чем у никогда не куривших (72%, р < 0,01) или прекративших курить (69%, р < 0,05) больных. Частота использования других групп лекарственных препаратов, суточные дозы ИГКС и СГКС у пациентов не различались в зависимости от статуса курения.
Полученные нами данные подтверждают то, что для курильщиков с тяжелой астмой свойственны более низкие, чем для некурящих, показатели функции легких
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашей стране в последние годы было опубликовано относительно немного работ, дающих клиническую характеристику пациентов с тяжелой астмой в реальной клинической практике. В национальном исследовании БА тяжелого течения НАБАТ [6] исходно ни у одного пациента не было контролируемого течения заболевания, и на фоне лечения ИГКС + ДДБА хороший контроль астмы был достигнут более чем у 80% больных. В проект не включались пациенты с ОФВг/ФЖЕЛ < 70% от должного после ингаляции бронхолитика, с отрицательной бронхолитической пробой, при наличии тяжелых соматических заболеваний. Не была обозначена частота аллергической БА, не был известен возраст дебюта БА, не указана частота курения. В реальной клинической практике врачам нередко приходится встречаться с курящими больными астмой, с сочетанием тяжелой астмы и ХОБЛ или сопутствующих заболеваний других органов и систем, что накладывает определенные ограничения на возможность применения стандартных методов терапии.
Известно, что тяжелая астма является гетерогенным заболеванием [4, 8]. В связи с этим невозможно характеризовать пациентов только по одному клиническому или физиологическому показателю. В результате факторного анализа [9] было выявлено, что функция легких, бронхиальная гиперреактивность и воспаление дыхательных путей являются разными характеристиками этого заболевания. С целью идентифицировать различные фенотипы астмы при сопоставлении клинических данных и показателей воспаления (эозинофилии мокро-
ты) был применен мультивариантный математический подход [8]. В исследовании SARP [4] также был использован кластерный анализ, который позволил определить ключевые факторы, ассоциированные с тяжелым течением БА - женский пол, ожирение, африканская раса и воздействие пассивного курения, при котором отмечались более выраженные обструкция дыхательных путей и гиперреактивность.
При сравнении наших данных с результатами ENFUMOSA, ВЮА^ и SARP выявлено, что среди больных также преобладали женщины, основным аллергеном являлись клещи домашней пыли, отмечались низкие показатели функции легких с компонентом необратимой обструкции дыхательных путей, несмотря на использование высоких доз контролирующих препаратов и средств неотложной терапии. При этом наши пациенты были несколько старше, качество жизни и контроль астмы хуже и уровень ОФВг был ниже. Возможно, это связано с высокой частотой курения, недостаточной приверженностью пациентов лечению и сочетанием с ХОБЛ у части пациентов.
Выявленные в нашей работе положительные корреляции между КЖ при тяжелой астме и уровнем контроля заболевания подчеркивают важность усилий для достижения контроля БА и устранения препятствующих этому факторов, в том числе курения.
Предполагается, что содержание эозинофилов периферической крови £150 кл в 1 мкл [11] и концентрация FeNO £25 ррЬ [12] являются маркерами эозинофильного воспаления дыхательных путей. В нашем исследовании они были выявлены у 63% больных тяжелой астмой. Полученные данные могут свидетельствовать о необходимости использования в лечении более высоких доз ИГКС и подтверждают перспективы применения у таких пациентов биологических препаратов, направленных на подавление ТИ2-ответа (омализумаб, анти-ИЛ-5, 4, 13 и др.). В GINA-2015 при тяжелой астме обсуждается возможность применения комбинации трех групп препаратов (ИГКС + ДДБА + АХДД) уже в качестве первого эмпирического варианта терапии с последующим фенотип-специфическим лечением. В нашей выборке только 12% больных тяжелой БА применяли АХДД и 3% использовали анти-1дЕ-терапию, что, вероятно, показывает на уже существующие возможности для улучшения помощи таким пациентам.
Курение является одним из значимых факторов, которые при астме влияют на развитие клинических проявлений и эффективность проводимой терапии [13]. Полученные нами данные подтверждают то, что для курильщиков с тяжелой астмой свойственны более низкие, чем для некурящих, показатели функции легких. Уровень FeNO у курильщиков менее информативен, чем у некурящих.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, результаты выполненной работы свидетельствуют о том, что тяжелая БА является гетероген-
ным заболеванием. У подавляющего большинства пациентов с тяжелой астмой (83%) были выявлены 2 и более варианта течения болезни. Аллергическая (атопическая) БА часто встречалась при тяжелом течении заболевания (77%). Аллергены клещей домашней пыли являлись ведущими в спектре сенсибилизации пациентов. У значительной части пациентов (82%) отмечалось неконтролируемое течение заболевания, и в 76% выявлялась не полностью обратимая бронхиальная обструкция. Маркеры эозинофильного воспаления дыхательных путей, несмотря на проводимую терапию, выявлены у 63% больных тяжелой астмой. Хорошая приверженность к лечению (прием более 75% назначенных доз препаратов) отмечена у 61% пациентов с тяжелой БА. Среди больных тяжелой астмой имели анамнез курения 59%, и активно курили на момент обследования 27% пациентов. У курильщиков отмечались более низкие показатели функции легких и уровень FeNO. Курящие пациенты были менее привержены базисной терапии ИГКС. Тяжелая БА сочеталась с ХОБЛ в 37% случаев. Требуется совершенствование терапии пациентов тяжелой астмой и более широкое использование у них тиотропия бромида и омализумаба.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rabe KF,Adachi M, Lai CKW, et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global Asthma Insights and Reality surveys. J Allergy Clin Immunol, 2004, 114:40-47.
2. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J, 2003, 22: 470-477.
3. Bel EH, Sousa A, Fleming L, Bush A et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Thorax, 2011, 66(10): 910-7.
4. Moore WC, Fitzpatrick AM, Li X, Hastie AT, Li H, Meyers DA, Bleecker ER. Clinical heterogeneity in the severe asthma research program. Ann Am Thorac Soc., 2013 Dec, 10: 118-124.
5. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J, 2014, 43: 343-373.
6. Чучалин A.r., Огородова Л.М., Петровский Ф.И. и др. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ. Пульмонология, 2004, 6: 68-77.
7. Louie S, Zeki A, Schivo M et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations Expert Rev Clin Pharmacol. 2013, 6(2):197-219.
8. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med, 2008, Aug 1, 178(3): 218-24.
9. Rosi E, Ronchi MC, Grazzini M et al. Sputum analysis, bronchial hyper-responsiveness, and airway function in asthma: results of a factor analysis. J Allergy Clin Immunol, 1999, 103: 101-108.
10. Pavord ID, Hilvering B. Biomarkers and inhaled corticosteroid responsiveness in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol, 2015 Apr, 135(4): 884-885
11. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Asthma. NEIM, 2014, 371: 1198-1207.
12. Dweik RA, Boggs PB, Erzurun SC et al. An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FEno) for Clinical Applications. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 18.
13. Kupczyk M, Wenzel S. US and European severe asthma cohorts: what can they teach us about severe asthma? Journal of internal medicine, 2012, 272; 121-132.
