Твердофазный синтез солеи лупинина с 3-и 4-азометинбензойными кислотами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.362

ТВЕРДОФАЗНЫЙ СИНТЕЗ СОЛЕЙ ЛУПИНИНА С 3- И 4-АЗОМЕТИНБЕНЗОЙНЫМИ КИСЛОТАМИ

© Е.А. Дикусар1, Н.Г. Козлов1, Р. Т. Тлегенов2 , В.И. Поткин1

1 Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, Минск (Беларусь) E-mail: [email protected] 2Каракалпакский государственный университет им. Бердаха, Нукус (Узбекистан)

Разработан удобный метод твердофазного синтеза солей лупинина с рядом (Е/)-3-алкокси-4-ацилокси-фенилметилен(3- или 4-карбоксифенил)аминов. Строение синтезированных солей подтверждено данными ИК-, УФ- и ЯМР 'Н спектров.

Ключевые слова: лупинин, твердофазный синтез, соли, (Е)-3-алкокси-4-ацилоксифенилметилен(3- или 4-карбокси-фенил)амины, сложные эфиры, ванилин, ванилаль, 3- и 4-аминобензойные кислоты, противотуберкулезная активность.

Введение

Алкалоид лупинин (7а-гидроксиметил-транс-хинолизидин) содержится в значительных количествах и добывается из среднеазиатского растения Anabasis aphylla L., относящегося к семейству Chenopodiaceae [1, 2]. Среди его известных производных наиболее изучены сложные эфиры, которые обладают выраженной противовирусной, противоопухолевой и гепатопротекторной активностью. Ряд эфиров лупинина проявили местноанестезирующее действие, антихолинэстеразную и противотуберкулезную активность [3, 4].

Целью настоящей работы является разработка удобного метода синтеза солей лупинина с рядом Е-3-алкокси-4-ацилоксифенилметилен(3- или 4-карбоксифенил)аминов, ранее синтезированных конденсацией сложных эфиров ванилина и ванилаля с 3- и 4-аминобензойными кислотами [5, 6].

Экспериментальная часть

Неизвестные ранее соли лупинина с 3- или 4-азометинбензойными кислотами 1-46 получали твердофазной реакцией лупинина с Е-3-алкокси-4-ацилоксифенилметилен(3- или 4-карбоксифенил)аминами, взятыми в стехиометрическом соотношении 1 : 1. Точные навески (0,0005 моль) исходных соединений тщательно растирали в агатовой ступке в течение 3-5 мин. В процессе растирания реакционной смеси наблюдалось ее плавление с последующим застыванием в виде однородной хрупкой пористой массы. Выход солей лупинина 1-46 количественный (99-100%), чистота полученных соединений составляла 98±1%.

Полученные соли имеют следующую температуру плавления и состав: 1 - т. пл. 109 °С, C27H34N2O6; 2 -т. пл. 72 °С, C28H36N2O6; 3 - т. пл. 63 °С, C29H38N2O6; 4 - т. пл. 73 °С, C29H38N2O6; 5 - т. пл. 28 °С, C35H50N2O6; 6 - т. пл. 34 °С, C38H56N2O6; 7 - т. пл. 47 °С, C43H66N2O6; 8 - т. пл. 72 °С, C29H36N2O6; 9 - т. пл. 68 °С, C35H42N2O7; 10 - т. пл. 104 °С, C32H36N2O6; 11 - т. пл. 88 °С, C33H38N2O6; 12 - т. пл. 84 °С, C32H35ClN2O6; 13 -т. пл. 104 °С, C32H34Cl2N2O6; 14 - т. пл. 95 °С, C33H36Cl2N2O7; 15 - т. пл. 77 °С, C32H35BrN2O6; 16 - т. пл. 68 °С, C29H38N2O6; 17 - т. пл. 69 °С, C30H40N2O6; 18 - т. пл. 69 °С, C30H40N2O6; 19 - т. пл. 76 °С, C31H42N2O6; 20 - т. пл. 77 °С, C33H38N2O6; 21 - т. пл. 84 °С CsANAi 22 - т. пл. 106 °С, C33H37ClN2O6; 23 - т. пл. 75 °С, C33H37ClN2O6; 24 - т. пл. 78 °С, C27H34N2O6; 25 - т. пл. 76 °С, C28H36N2O6; 26 - т. пл. 65 °С, C29H38N2O6; 27 - т. пл. 84 °С,

* Автор, с которым следует вести переписку.

112

Е.А. Дикусар, Н.Г. Козлов, Р.Т. Тлегенов, В.И. Поткин

С29Изв^Об; 28 - т. пл. 70 °С, СззЩб^Ов; 29 - т. пл. 53 °С, Сзз^^в; 30 - т. пл. 57 °С, С4зИббМ20б; 31 - т. пл. 83 °С, С29Нзб]Ч206; 32 - т. пл. 74 °С, Сз5Н42]Ч206; 33 - т. пл. 84 °С, Сз5Н42]Ч207; 34 - т. пл. 114 °С, Сз2Нзб]Ч206; 35 - т. пл. 75 °С, СззНз8М206; 36 - т. пл. 96 °С, Сз2Нз5СШ206; 37 - т. пл. 86 °С, Сз2Нз4СУЧ206; 38 - т. пл. 108 °С, СззНзбСуЧ207; 39 - т. пл. 95 °С, Сз2Нз5Вг]Ч206; 40 - т. пл. 150 °С, Сз2Нз5№,08; 41 - т. пл. 88 °С, С28Нз61Ч206; 42 -т. пл. 72 °С, С29Нз81Ч206; 43 - т. пл. 72 °С, СзоН4(№06; 44 - т. пл. 75 °С, Сз1Н42М206; 45 - т. пл. 70 °С, СззНз7СШ206; 46 - т. пл. 172 °С, СззНз7СШ206.

Обсуждение результатов

Соли 1-46 - бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в диме-тилсульфоксиде, спиртах Сі_4, ацетоне, бензоле, хлороформе и плохо растворимые в воде. Соли гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при 0-5 °С в темноте.

Строение синтезированных солей 1-46 подтверждено данными элементного анализа, ИК-, УФ- и ЯМР :Н спектров.

3 - С02Н, Я = Ме, Я1 = Ме 1, Б1 2, Рг 3, Ме2СН 4, Ме(СН2)8 8 5, Ме(СН2)11 6, Ме(СН2)16 7, Н2С=СМе 8, 4-МеС6И40(СИ2)2

9, С6И5 10, 4-МеС6И4 11, 2-С1С6И4 12, 2,4-С12С6Из 13, 2,4-С12С6Нз0СН2 14, 4-ВгС6Н4 15; Я = Б1, Я1 = Б1 16, Рг 17, Ме2СН 18, Ме2СНСН2 19, С6И5 20, 4-МеС6Н4 21, 2-С1С6Н4 22, 4-С1С6Н4 23; 4-С02Н, Я = Ме, Я1 = Ме 24, Б1 25, Рг 26, Ме2СН 27, Ме(СН2)6 28, Ме(СН2)8 29, Ме(СН2)16 30, Н2С=СМе 31, С6И5СИМеСИ2 32, 4-МеС6Н40(СН2)2 33, С6И5 34, 4-МеС6И4 35, 4-С1С6Н4 36, 2,4-С12С6Из 37, 2,4-С12С6Из0СИ2 38, 4-ВгС6И4 39, 3-02ЫС6И4 40; Я = Бі Я1 =

Ме 41, Б1 42, Ме2СИ 43, Ме2СИСИ2 44, 2-С1С6Н4 45, 4-С1С6Н4 46

В ИК-спектрах соединений 1-46 присутствуют следующие полосы поглощения (V, см-1): з450-з200 (ОН), з100-з000 (СНАг), 2960-2850 (СНА1к), 17з0-1765 (С=0 сложноэфирной группы), 1629-1627 (С=№), 1600-1з80 (Аг), 1з00-1000 (С-0), 8з0-690 (СНАг). Образование солей 1-46 подтверждалось исчезновением в их спектрах полосы поглощения 1700-1695 (С=О карбоксильной группы), присутствовавшей в исходных Е-з-алкокси-4-ацилоксифенилметилен(з- или 4-карбоксифенил)аминах [5, 6].

В УФ-спектрах солей 1-46, записанных в метаноле (с = 110з моль/л), присутствуют следующие максимумы поглощения [Хмакс, нм (є)]: 214 (2з000), 247 (9000), 265 (9000), з 12 (8000) 1-23; 20з (29000), 218 (22000), 277 (18000), з20 (8000) 24-46, обусловленные Е-з-алкокси-4-ацилоксифенилметилен(з- или 4-карбоксифенил)аминовыми фрагментами [5, 6].

В ЯМР 1Н-спектрах солей 1-46 (СБС1з, 5, м.д.), циклоалифатические сигналы лупинина располагаются в области 1,20-4,20. В полученных солях 1-46 сохраняется пространственная конфигурация исходного лупинина с аксиальным расположением оксиметильной группы при С-7, в отличие от производных, синтезированных при его взаимодействии с иодистым метилом [2, 7]. Транс-хинолизидиновая структура соединений 1-46 подтверждена данными ЯМР ^-спектроскопии. В спектрах солей лупинина имеется сигнал в виде дублета с химическим сдвигом з,70 и КССВ 6 Гц, соответствующий протонам метиленовой группы СН2ОН, а также сигнал в виде дублета триплетов при 2,65 (21 12 Гц, з1 4 Гц). Интегральная интенсивность этого сигнала, соответствующая двум протонам, указывает на наличие в молекуле лишь двух экваториально ориентированных протонов в а-положении к атому азота. Аксиально расположенные протоны проявляются в более сильном поле (—2,15, мультиплет ЗН). В случае изменения конфигурации исходного лупинина на цис-хинолизидиновую структуру в спектре имелся бы слабопольный сигнал трех экваториально ориентированных протонов. В спектрах ЯМР 'Н азометинов 1-15, 24-40 сигналы протонов группы МеО проявляются в виде синглета в диапазоне з,90-з,92, в спектрах соединений 16-23, 41-46 сигналы протонов группы ЕЮ проявляются в виде триплета в интервале 1,40-1,70 (Ме) и квартета - 4,00-4,50 (СН2). Сигналы ароматических протонов азометинов 1-46 располагаются в виде мультиплета в области 6,90-8,10, протоны азометиновой группы (ИС=М) проявляются в

0

виде синглетов при 8,45-8,55, что характерно для Е-изомеров азометинов [5, 6]. Образование солей 1-46 подтверждалось исчезновением в их спектрах узких сигналов протонов (СООН), присутствовавших в исходных Е-3-алкокси-4-ацилоксифенилметилен(3- или 4-карбоксифенил)аминах в области 9,90-10,10 [5, 6]. В соединениях 1-46 присутствуют сигналы [NH]+ в виде уширенных синглетов в области l, 10-8,00, которые накладываются на сигналы ароматических протонов.

С целью изучения устойчивости синтезированных солей лупинина с Е-3-алкокси-4-ацилокси-фенилметилен(3-или 4-карбоксифенил)аминами 1-46, нами были проведены квантово-химические расчеты теплот образования (Hf, ккал/моль) лупинина, солей 1, 16, 24, 42 и соответствующих азометинбензойных кислот. Kвaнтово-химические расчеты проводили в рамках полуэмпирического приближения MNDO PM3 по программе GAMESS [8]. Проводили полную оптимизацию всех длин связей, валентных и двугранных углов. Были получены следующие значения (Hf) для изученных солей [в скобках приведены значения, полученные путем арифметического суммирования теплот образования лупинина (-70,l) и соответствующих азометинбензойных кислот]: -211,l (-208,6) 1, -221,l (-220,5) 16, -213,6 (-208,8) 24, -222,8 (-220,1) 42. Kвaнтово-химические расчеты показали, что тепловой эффект солеобразова-ния составляет от - 1,2 до -4,8 ккал/моль, причем наблюдается тенденция к его снижению при переходе от простых к более сложным представителям данных гомологических рядов.

Полученные соли лупинина 1-46 предполагается исследовать на антимикробную активность против штамма возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis H37Rv

Список литературы

1. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений. Новосибирск, 2000.

2. Садыков А.С., Асланов XA., ^шмурадов Ю.К Алкалоиды хинолизидинового ряда. Xимия, стереохимия, биогенез. M., 1975.

3. Абдувахабов А.А., Тлегенов Р.Т., Xaитбaев X.X., Вайзбург Г.И. и др. // XTC. 1990. №1. С. 75-80.

4. Галин Ф.З., ^рцев В.Г., Флехтер О.Б., Гиниятуллина Г.В., Толстиков Г.А. // XПС. 2004. №6. С. 467-470.

5. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Поткин В.И., Зеленковский В.M. // ЖОX. 2006. Т. 76. Вып. 1. С. 87-94.

6. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Жуковская Н.А., Поткин В.И. и др. // ЖОрX. 2006. Т. 42. Вып. 2. С. 223-230.

7. Crow W.D. // Austral. J. Chem. 1958. V. 11 №2. P. 366-371.

8. Shmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T. a etc. // J. Comput. Chem. 1993. V. 14. №7. P. 1347-1365.

Поступило в редакцию 1S сентября 2007 г.

После переработки 29 августа 200S г.