CC BY
53
Цитологические критерии дифференцирования филлодной опухоли молочной железы и фиброаденомы
О.Г. Григорук
КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер»; Россия, 656045 Барнаул, Змеиногорский тракт, 110к; ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 656038 Барнаул, проспект Ленина, 40
Контакты: Ольга Григорьевна Григорук cytolakod@rambler.ru
Статья посвящена определению цитологических критериев дифференцирования фиброаденомы и филлодной опухоли. При многофакторном анализе выявлены 11 наиболее информативных клеточных признаков фиброаденомы, ювенильной фиброаденомы и доброкачественной филлодной опухоли. По данным дискриминантного анализа доля случаев правильной классификации больных с доброкачественной филлодной опухолью составляет всего 37,97 %, что свидетельствует о трудностях дифференцирования данных опухолей. Фиброаденомы, пограничные и злокачественные филлодные опухоли имеют различные клеточные признаки, позволяющие диагностировать эти формы опухолей.
Ключевые слова: новообразования молочных желез, фиброаденома, ювенильная фиброаденома, филлодная опухоль, тонкоигольная аспирация, цитологическая диагностика, дискриминантный анализ
Для цитирования: Григорук О.Г. Цитологические критерии дифференцирования филлодной опухоли молочной железы и фиброаденомы. Опухоли женской репродуктивной системы 2019;15(1):19—28.
DOI: 10.17650/1994-4098-2019-15-1-19-28
Cytological criteria of differentiation of phyllodes tumor of the breast and fibroadenoma
O.G. Grigoruk
Altai Regional Oncology Dispensary; 110k Zmeinogorskiy tract, Barnaul 656045, Russia; Altai State Medical University, Ministry of Health of Russia; 40 Lenin Prospect, Barnaul 656038, Russia
The article is devoted to the determination of the cytological criteria of differentiation of fibroadenoma and phyllodes tumor. By means of multivariate analysis the 11 most informative cellular signs of fibroadenoma, juvenile fibroadenoma and benign phyllodes tumors were identified. According to the discriminant analysis, only 37.97 % of patients with benign phyllodes tumors are classified correctly, that indicates the difficulties of differentiation of these tumors. Some cellular signs of fibroadenoma, borderline and malignant phyllodes tumor allow to diagnose these forms of tumors.
Key words: breast neoplasms, fibroadenoma, juvenile fibroadenoma, phyllodes tumor, fine-needle aspiration, cytology diagnostic, discriminant analys
For citation: Grigoruk O.G. Cytological criteria of differentiation of phyllodes tumor of the breast and fibroadenoma. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2019;15(1):19—28.
Введение
К группе фиброэпителиальных опухолей относят двухкомпонентные опухоли, в которых соединительнотканный компонент сочетается с эпителиальным. Фиброэпителиальные опухоли молочных желез разделены на 3 основные группы: фиброаденома, ювенильная фиброаденома и филлодная опухоль. Три группы фиброэпителиальных опухолей молочной железы объединены не случайно — они имеют много общих характеристик, как по происхождению, так и по морфологии.
Фиброаденомы являются одной из наиболее распространенных доброкачественных опухолей молочной
железы у женщин в возрасте до 30 лет. По морфологическому строению фиброаденомы в зависимости от характера расположения соединительной ткани разделяются на периканаликулярные и интраканаликулярные, чаще встречаются смешанные формы. Развитие фиброаденом возможно в любом возрастном периоде. Выделяют несколько групп согласно возрасту. Первая группа риска — подростки и молодые девушки, начиная с 12 лет и заканчивая 20 годами. В этом возрасте чаще всего формируются незрелые, или ювенильные, фиброаденомы, отличительная их особенность — отсутствие внешней капсулы у опухоли. Ювенильная фиброаденома чаще встречается
о
о £ £
<о
о S S
IZ
Том 15 / Vol. 15
у девочек, девушек-подростков, реже — у молодых женщин. Вторая группа риска — женщины до 35 лет. Третья группа риска — период менопаузы, после 45—50 лет, в этом возрасте чаще выявляются уже существующие несколько лет образования.
Филлодные опухоли являются редким новообразованием, составляют 0,3—0,6 % всех опухолей молочных желез [1]. В настоящее время насчитывается до 50 форм этого заболевания (листовидная фиброаденома, филлодная фиброаденома, интраканалику-лярная фиброаденома с клеточной стромой, гигантская миксоматозная фиброаденома и др.), что связано с довольно разнообразной морфологической картиной процесса и своеобразным клиническим течением. Большинство исследователей предпочитают называть эту опухоль «листовидной опухолью» по причине ее макроскопического сходства с листом растения с фестончатым краем, в зарубежной литературе употребляется термин «рhyПodes tumor» [2]. Филлодные опухоли молочной железы представляют собой необычную группу фиброэпителиальных новообразований, которые имеют морфологическое сходство с интраканали-кулярной фиброаденомой с пролиферацией стромаль-ного компонента, которые принято называть клеточными. Филлодные опухоли делят на 3 группы в зависимости от выраженности пролиферации стро-мального компонента: доброкачественные, пограничные и злокачественные. Клеточные признаки стро-мального и эпителиального компонентов филлодных опухолей весьма разнообразны, что создает серьезные проблемы при уточнении принадлежности новообразования к той или иной группе. Сведения о частоте каждой группы неопределенны. Это заболевание не фигурирует в статистических документах, в которых филлодные опухоли отнесены к фиброаденомам. Дифференцировать филлодную опухоль и фиброаденому не всегда просто. Доброкачественная филлодная опухоль имеет много однотипных признаков с фиброаденомой, тогда как злокачественная может быть оши-о бочно расценена как первичная саркома молочной ~ железы или карцинома с веретеноклеточной мета-g плазией. Филлодные опухоли с промежуточными g клеточными признаками относятся к пограничной iz категории. Дифференцировать доброкачественную S филлодную опухоль и клеточную фиброаденому наиболее сложно при цитологическом исследовании и трепанобиопсии. w Часть одинаковых клеточных признаков при
,_ фиброаденоме и филлодной опухоли уже давно наво-о дит на мысль о родстве этих опухолей. Однако клини-
4 ческое течение фиброаденомы и филлодной опухоли g различается. Фиброаденома крайне редко переро-s ждается в злокачественную опухоль, при фиброаде-iz номе достаточно оперативно удалить образование.
5 При филлодных опухолях новообразование удаляется
с захватом значительного количества ткани молочной железы, что исключает возможность рецидива, позволяет точно определить характер опухоли при гистологическом исследовании (доброкачественная, пограничная или злокачественная) [3].
В течение последних десяти лет повысился интерес к диагностике, изучению молекулярно-генетических особенностей, клинического течения, прогноза филлодных опухолей. В 2011 г. исследователи из Японии проанализировали результаты лечения больных со злокачественной формой филлодной опухоли с наличием и без наличия фиброаденомы в анамнезе и установили, что результаты лечения пациенток с фиброаденомой в анамнезе оказались значительно лучше по сравнению с пациентками без фиброаденомы, у которых был отмечен быстрый рост опухоли в течение 6 мес, что повлекло за собой агрессивное лечение [4]. В этом исследовании ученые впервые предположили, что фиброаденомы и филлодные опухоли могут развиваться по 2 путям. В работе исследователей из Чикаго в 2012 г. авторы описали развитие филлодных опухолей у матери и дочери и предположили возможность генетической предрасположенности к развитию опухолей [5].
Команда ученых из Сингапура в 2014 г. с использованием секвенирования следующего поколения убедительно показала взаимосвязь фиброэпителиальных опухолей на основании обнаружения однотипных мутаций. Молекулярно-генетические исследования с использованием передовых технологий секвенирования ДНК установили причину возникновения фиброаденомы: в 59 % случаев этого заболевания определялся ген MED12, а мутации в экзоне 2 гена MED12 были обнаружены при исследовании 98 фиброаденом после секвенирования, причем 71 % мутаций обнаружен в кодоне 44 [6—8]. Мутировавший ген MED12 в 60 % наблюдений фиброаденом, чаще в интракана-ликулярных (82 %), обнаружили и ученые из Германии в 2015 г. [9]. Подобные исследования проведены при изучении мутационного статуса филлодных опухолей. Однотипные с фиброаденомами мутации в гене MED12 обнаружены при секвенировании следующего поколения во всех вариантах филлодных опухолей. Ученые показали, что фиброаденомы и филлодные опухоли связаны с мутациями в стромальных клетках, в отличие от мутаций в карциномах молочных желез, где генетические аномалии возникают в эпителиальных клетках [8]. В других научных работах мутации в гене MED12 были обнаружены в 67 % (6 из 9) фиброаденом и у 45 % (5 из 11) пациенток с филлодными опухолями [10]. Общая частота мутаций гена MED12 незначительно отличалась в доброкачественных филлодных опухолях (62,5 %) и фиброаденомах (59 %). В других исследованиях [11] мутации в гене MED12 отмечены в 65,1 % доброкачественных филлодных опухолей, в 65,6 % пограничных и в 42,8 %
злокачественных. Опухоли с наличием мутаций в гене MED12 отличались более доброкачественным течением опухолевого процесса, длительной безрецидивной выживаемостью. Отсутствие мутаций в гене MED12 коррелировало с более высокой вероятностью рецидива [11]. По данным N. Pfarr и соавт. (2015), злокачественные филлодные опухоли имели мутации лишь в 20 % наблюдений [9].
В практическом здравоохранении, когда оценка наличия мутаций в стромальных клетках пока не имеет широкого применения, отличить фиброаденомы от доброкачественных филлодных опухолей проблематично. При диагностике фиброэпителиальных опухолей молочной железы до настоящего времени применяют физикальный осмотр, маммографию и сонографию, а также используют возможности первичной морфологической верификации с помощью быстрого, простого, дешевого и доступного метода — цитологического исследования. Научных работ, посвященных цитологической диагностике фиброэпители-альных опухолей, немного.
Цель данного исследования — оценить возможности цитологической диагностики при дифференцировании филлодной опухоли молочной железы и фиброаденомы на этапе амбулаторного обследования пациенток.
Материалы и методы
Цитологической лабораторией КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер» накоплен большой практический опыт цитологической диагностики заболеваний молочных желез, в числе которых 120 филлодных опухолей (79 (65,8 %) доброкачественных, 18 (15 %) пограничных и 23 (19,2 %) злокачественных), диагностированных в течение 25 лет. В настоящей работе были изучены результаты обследования 3958 пациенток с заболеваниями молочных желез, диагностированными с использованием цитологического метода в лаборатории в 2018 г. Из цитологических регистрационных журналов были выбраны данные пациенток с фиброэпителиальными опухолями молочных желез. Диагноз уточняли на основании медицинских карт и данных канцер-регистра КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», а также результатов гистологического исследования. Для цитологической диагностики использовали традиционный метод тонкоигольной аспирационной биопсии. Для проведения световой микроскопии препараты окрашивали по Паппенгейму.
Полученные данные с учетом архивного материала филлодных опухолей оценивали с помощью прикладных программ Microsoft® Office Excel 2010, Statistica Microsoft Windows 10.0 (StatSoft Inc., США). С применением многофакторного анализа отбирали наиболее значимые цитологические показатели, оценивали влияние
отобранных признаков для решения дифференциально-диагностических задач при установлении цитологического диагноза. С применением дискриминантного анализа статистически определяли признаки, которые позволили установить максимальные различия в группах больных. Значимость особенностей клеток опухоли, включенных в модель для выполнения дискриминант-ного анализа, оценивали с использованием статистического F-критерия Фишера.
Результаты и обсуждение
При дифференцировании фиброэпителиальных опухолей молочных желез полученная информация о пациентках определяла их разделение на 3 основные группы: фиброаденома, ювенильная фиброаденома и филлодная опухоль. Фиброаденома диагностирована у 475 (12 %) пациенток, ювенильная фиброаденома — у 2 (0,05 %), филлодные опухоли — у 18 (0,45 %) (табл. 1).
Развитие фиброаденом чаще наблюдалось у женщин в возрасте от 20 до 35 лет (31,53 ± 6,24), единичные случаи имели место в группе пациенток старше 45 лет. Как правило, в цитологических препаратах при фиброаденоме отмечается обильный клеточный состав. Фон препарата представляют мелкозернистые оксифильные массы с большим количеством мелких, раздельно лежащих, голых округлых и овальных мономорфных ядер. Первый компонент — эпителиальный, представлен многочисленными обширными клеточными структурами из клеток кубического эпителия, тяжами, комплексами, имеющими извитые формы с разветвленными краями (рис. 1). Клетки мелкого и среднего размера, мо-номорфные. При пролиферации клеточного состава отмечается умеренный ядерный полиморфизм.
Рис. 1. Цитологический препарат пункционного материала из молочной 0
железы. Первый компонент фиброаденомы — клеточные комплексы ^
пролиферирующего кубического эпителия. Окрашивание по Паппенгей- 0
му, х 100 g
Fig. 1. Breast biopsy specimen (cytological smear). First component of g
fibroadenoma — cell complexes of proliferating cuboidal epithelium. iz
Pappenheim staining, х 100 g
Том 15 / Vol. 15
Таблица 1. Цитологическая диагностика заболеваний молочных желез по итогам работы лаборатории в 2018 г., n = 3958 Table 1. Cytological diagnostics of breast diseases according to the results obtained by the laboratory in 2018, n = 3958
Группа пациенток Характеристика клеточного состава Число пациенток, n (%)
Patient group Number of patients, n (%)
1 Различные типы карцином молочной железы Various types of breast carcinomas 627 (15,84)
2 Другие злокачественные опухоли (лимфома, меланома, первичная саркома) Other malignant tumors (lymphoma, melanoma, primary sarcoma) 3 (0,08)
3 Подозрение на злокачественную опухоль Suspected malignant tumor 17 (0,43)
4 Дисгормональные процессы Dishormonal disorders 1328 (33,55)
5 Описательный характер клеточного состава Description of cells 1219 (30,80)
6 Воспалительные процессы Inflammation 178 (4,50)
7 Неадекватный материал Improper quality of biomaterial 91 (2,30)
Изучаемая группа опухолей Group of tumors examined
8 Пунктат получен из очага фиброаденомы Biopsy specimen was taken from fibroadenoma 475 (12,00)
9 Пунктат получен из очага ювенильной фиброаденомы Biopsy specimen was taken from juvenile fibroadenoma 2 (0,05)
10 Филлодные опухоли: Phyllodes tumors: доброкачественные benign пограничные border злокачественные malignant 18 (0,45) 15 1 2
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
Второй компонент — фибробластоподобные клетки, может быть представлен единичными фиброцитами или их значительным количеством (рис. 2). Кроме мелкозернистого фона отмечаются гомогенные участки розоватого межуточного вещества.
Дифференцировать при цитологическом исследовании типы фиброаденом некорректно в связи с отсутствием возможности оценки окружающих тканей. В цитологических препаратах клеточный состав периканаликулярной и интраканаликулярной фиброаденом однотипный. Возможный вариант цитологического заключения: пунктат получен из очага фиброаденомы или данные клеточные элементы более характерны для фиброаденомы. Дифференцировать фиброаденому необходимо с фиброзно-кистозной болезнью, филлодной опухолью, высокодифферен-цированной карциномой. Неверное указание при цитологическом исследовании на злокачественный
Рис. 2. Цитологический препарат пункционного материала из молочной железы. Второй компонент фиброаденомы — фибробластоподобные клетки. Окрашивание по Паппенгейму, х 400
Fig. 2. Breast biopsy specimen (cytological smear). Second component of fibroadenoma — fibroblast-like cells. Pappenheim staining, х400
Оригинальные статьи
Рис. 3. Цитологический препарат пункционного материала из молочной железы. Ювенильная фиброаденома. Пролиферация фибробластоподоб-ных клеток с полиморфизмом. Окрашивание по Паппенгейму, х 200 Fig. 3. Breast biopsy specimen (cytological smear). Juvenile fibroadenoma. Proliferation of fibroblast-like cells with polymorphism. Pappenheim staining, х200
процесс при фиброаденоме является редкостью, возможно при недостаточном опыте врача-цитолога или при выраженном клеточном полиморфизме эпителиальных клеток клеточной фиброаденомы.
Ювенильную фиброаденому диагностировали у 2 пациенток 16 и 17 лет. При ювенильной фиброаденоме общий принцип строения фиброаденом сохраняется, но стромальный и эпителиальный компоненты отличаются от аналогичных структур в фиброаденомах у взрослых. Эпителиальные комплексы клеток определяются в виде структур с умеренно выраженным клеточным и ядерным полиморфизмом. Строма характеризуется повышенным содержанием клеточных элементов с овальными и веретенообразными ядрами (рис. 3). Дифференцируют ювенильную фиброаденому прежде всего от филлодной фиброаденомы, реже — от карциномы.
Доброкачественные филлодные опухоли определены у 15 (83,33 %) пациенток, пограничная форма — у 1 (5,56 %), злокачественная — у 2 (11,11 %).
Доброкачественные филлодные опухоли по цитологическим признакам можно разделить на 3 варианта:
1) доброкачественная филлодная опухоль с обязательным присутствием соединительнотканных и эпителиальных клеточных элементов;
2) доброкачественная филлодная опухоль с преобладанием эпителиального компонента и скудно представленным соединительнотканным компонентом;
3) доброкачественная филлодная опухоль, в которой преобладают клеточные элементы, напоминающие клеточный состав содержимого кистозной полости.
В 1-м варианте цитологических препаратов с доброкачественной филлодной опухолью обнаруживаются участки оксифильного вещества, в которых замурованы фибробластоподобные клетки (рис. 4).
Рис. 4. Цитологический препарат пункционного материала из молочной железы. Доброкачественная филлодная опухоль, 1-й вариант. Сочетание соединительнотканных и эпителиальных клеточных элементов. Окрашивание по Паппенгейму, х 400
Fig. 4. Breast biopsy specimen (cytological smear). Benign phyllodes tumor, 1st variant. Combination of connective tissue and epithelial cells. Pappenheim staining, х 400
Рис. 5. Цитологический препарат пункционного материала из молочной железы. Доброкачественная филлодная опухоль, 2-й вариант. Пролиферация эпителиальных клеточных элементов, единичные фибробластоподобные клетки. Окрашивание по Паппенгейму, х 200 Fig. 5. Breast biopsy specimen (cytological smear). Benign phyllodes tumor, 2nd variant. Proliferation of epithelial cells; rare fibroblast-like cells. Pappenheim staining, х 200
^ с
Фибробластоподобные клетки имеют мономорфные о гипохромные ядра. Многочисленные эпителиальные ~ комплексы представлены кубическим эпителием. g Клетки более крупного размера, чем при фиброадено- g мах, образуют клеточные скопления в виде бесфор- то менных тяжей. S
Во 2-м варианте цитологических препаратов с доброкачественной филлодной опухолью отмечаются в большом количестве клеточные скопления эпителиальных к клеток опухоли с ядерным полиморфизмом и лишь еди -ничные фибробластоподобные клетки (рис. 5). Окси- о фильное вещество не обнаруживается либо обнаружива- 4 ется в небольшом количестве. g
В 3-м варианте цитологических препаратов до- g брокачественной филлодной опухоли обнаружи- то ваются белковоподобные массы с большим S
1_2019| ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Том 15 / Vol. 15 TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM
Рис. 6. Цитологический препарат пункционного материала из молочной железы. Доброкачественная филлодная опухоль, 3-й вариант. Белково-подобные массы с большим количеством гемосидерофагов. Эпителиаль -ный компонент представлен пролиферирующим кубическим эпителием, единичные фибробластоподобные клетки. Окрашивание по Паппенгей-му, у. 200
Fig. 6. Breast biopsy specimen (cytological smear). Benign phylloid tumor, 3d variant. Protein-like masses with a large number of hemosiderophages. The epithelial component is represented by proliferating cuboidal epithelium; rare fibroblast-like cells. Pappenheim staining, у 200
количеством лизированных эритроцитов и макрофагов (рис. 6). Эпителиальный компонент представлен пролиферирующим кубическим эпителием, в части клеток отмечаются признаки уплощенности цитоплазмы. Элементов стромы немного, она представлена раздельно лежащими фибробластоподобными клетками.
Возможности цитологической диагностики 2-го и 3-го описанных вариантов доброкачественной филлодной опухоли ограничены. При цитологической диагностике 2-го варианта доброкачественной филлодной опухоли, когда при пункции преобладают эпителиальные компоненты, составляющие основную группу клеток препарата, высока вероятность цитологического заключения о подозрении на высокодифференцированную аденогенную карциному неспецифического типа. В практической работе в таких случаях возможный вариант цитологического заключения следующий: трудно дифференцировать доброкачественную форму филлодной о опухоли от высокодифференцированной карцино-~ мы. Дифференциальными признаками филлодной g опухоли от карциномы являются обширные эпите-g лиальные скопления, отсутствие наложения клеток iz друг на друга, отсутствие анизохромии в ядрах, уме-S ренный ядерный полиморфизм. При доброкачественной филлодной опухоли хроматин в ядрах более нежный, равномерный, нет крупных атипических w голоядерных элементов. При цитологической диаг-,_ ностике 3-го варианта доброкачественной филлод-о ной опухоли при получении при пункции белкового
4 содержимого с гемосидерофагами, наличием лизи-g рованных эритроцитов, присутствием эпителиаль-s ных групп клеток и малочисленным стромальным iz компонентом цитологическое заключение носит
5 лишь описательный характер. Такие цитологические
картины получены из полостей филлодной опухоли и могут неправильно расцениваться как истинное содержимое кистозной полости. При 3-м варианте доброкачественной филлодной опухоли, в отличие от пролиферативной формы фиброзно-кистозной болезни, отсутствуют клетки выстилки кисты, бесструктурные белковые массы имеют оксифильный оттенок, возможно присутствие голых ядер из фибро-бластоподобных клеток в жидкостном аспирате. Цитологическое заключение о доброкачественной форме филлодной опухоли возможно только у пациенток, в пункционном материале которых обнаружены соединительнотканные и эпителиальные клеточные элементы, что соответствует 1-му варианту доброкачественной формы филлодной опухоли.
Для выделения наиболее информативных клеточных признаков в 3 группах доброкачественных фибро-эпителиальных опухолей применен многофакторный анализ, в котором оценивали описанные выше признаки (табл. 2). Наиболее значимыми признаками по факторам для фиброаденомы были «фон препаратов: голые округлые и овальные ядра» с факторным весом 0,92 и «клеточные скопления, образующие извитые формы с разветвленными краями» с факторным весом 0,86, для ювенильной фиброаденомы — «признаки полиморфизма клеток фибробластоподобного вида» с факторным весом 0,96. Доброкачественная филлодная опухоль характеризовалась значимым признаком «участки оформленных оксифильных межуточных масс» с факторным весом 0,81, а на 2-м этапе исследования — признаком «клеточные скопления эпителиальных клеток с ядерным полиморфизмом» с факторным весом 0,64 (см. табл. 2). На рис. 7 однотипные клеточные признаки 3 доброкачественных типов фиброэпителиальных опухолей молочных желез показаны одним цветом, и из рисунка видно, что однотипных признаков много.
При выполнении дискриминантного анализа для отнесения пациенток к одной из 2 групп (фиброаденомы и доброкачественной филлодной опухоли) нами использованы 11 исходных, наиболее информативных показателей клеток опухоли (дискрими-нантные индексы), согласно которым мы классифицировали результаты исследования. В табл. 3 приведены коэффициенты полученных дискрими-нантных функций.
Исходя из данных табл. 3, клеточные признаки «участки оформленных оксифильных межуточных масс» и «клеточные скопления эпителиальных клеток с признаками ядерного полиморфизма» наиболее информативны, поскольку имеют максимально значимые F-критерии. Другие цитологические признаки были менее значимы, но также вносили свой вклад в проведение дифференциальной цитологической диагностики. Таким образом, из 11 переменных
1 ' 20 19
Том 15 / Vol. 15
Таблица 2. Распределение цитологических признаков фиброаденомы, ювенильной фиброаденомы и доброкачественной филлодной опухоли по факторам при проведении многофакторного анализа
Table 2. Distribution of cytological characteristics of fibroadenoma, juvenile fibroadenoma and benign phyllodes tumor according to factors in multivariate analysis
Факторный вес клеточного признака
При фиброаденоме При ювенильной фиброаденоме При доброкачественной филлодной опухоли
In juvenile fibroadenoma
Фактор Factor
12 3 12 3 1 2 3
Фон препаратов: оксифильные мелкозернистые массы — Background: oxyphilic fine-grained masses - 0,48 - - - - 0,48 -
Участки оформленных оксифильных межуточных масс — Areas of oxyphilic interstitial masses 0,34 - - - - 0,81 - -
Участки белковых масс Areas of protein masses - - - - - - - 0,33
Фон препаратов: голые округлые и овальные ядра 0,92 Background: bare round and oval nuclei - - - - - - - -
Пласты и комплексы мономорфных эпителиальных клеток (кубический эпителий) Layers and clusters of monomorphic epithelial cells (cuboidal epithelium) 0,64 - - - - 0,56 - -
Клеточные скопления образуют извитые формы с разветвлёнными краями Cell clusters form convoluted structures with branchy edges 0,86 - - - - - - -
Клеточные скопления эпителиальных клеток с признаками ядерного полиморфизма — Clusters of epithelial cells with signs of nuclear polymorphism - - - 0,66 - - 0,64 -
Единичные фибробластоподобные клетки Rare fibroblast-like cells - - - - 0,48 - - -
Большое количество фибробластоподоб-ных клеток, образующих скопления Large number of fibroblast-like cells forming clusters - - - - - - 0,81 -
Полиморфизм клеток фибробластоподоб-ного вида — Polymorphism of fibroblast-like cells - - 0,96 - - - - -
Присутствие макрофагов Presence of macrophages - - - - - - - 0,48
Примечание. Признаки приведены в порядке уменьшения частоты выявления (значимости) согласно собственным данным. Не приводятся показатели с незначительным факторным весом (пустые ячейки).
Note. Characteristics are given in order of decreasing their frequency (significance) according to our own data. We are not providing the characteristics with insignificant factor weight (empty cells in the table).
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
1_2019| ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Том 15 / Vol. 15 TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM
Фиброаденома / Fibroadenoma
Ювенильная фиброаденома / Juvenile fibroadenoma
Фон препаратов: оксифильные мелкозернистые массы /
Background: oxyphilic fine-grained masses
Участки оформленных оксифильных межуточных масс /
Areas of oxyphilic interstitial masses
Участки белковых масс / Areas of protein masses
Фон препаратов: голые округлые и овальные ядра /
Background: bare round and oval nuclei
I Пласты и комплексы мономорфных эпителиальных клеток (кубический эпителий) / Layers and clusters of monomorphic epithelial cells (cuboidal epithelium) Клеточные скопления образуют извитые формы с разветвленными краями / Cell clusters form convoluted structures with branchy edges Клеточные скопления эпителиальных клеток с признаками ядерного полиморфизма / Clusters of epithelial cells with signs of nuclear polymorphism Единичные фибробластоподобные клетки / Rare fibroblast-like cells Большое количество фибробластоподобных клеток, образующих скопления / Large number of fibroblast-like cells forming clusters Полиморфизм клеток фибробластоподобного вида / Polymorphism of fibroblast-like cells Присутствие макрофагов / Presence of macrophages
Доброкачественная филлодная опухоль / Benign phyllodes tumor
Рис. 7. Сравнение клеточных признаков фиброаденомы, ювенильной фиброаденомы и доброкачественной филлодной опухоли Fig. 7. Comparing cellular characteristics of fibroadenoma, juvenile fibroadenoma, and benign phyllodes tumor
(клеточных признаков) статистически достоверны 7, которые обеспечивают максимальные различия между клеточным составом в данных группах больных. По данным дискриминантного анализа доля случаев правильной классификации больных с доброкачественной филлодной опухолью составляет всего 37,97 %,
что свидетельствует о том, что клеточные признаки при световой микроскопии статистически незначимы. Этим фактом можно объяснить трудности дифференцирования данных опухолей.
При пограничных филлодных опухолях, в отличие от доброкачественных, стромальный компонент более
Таблица 3. Значение F-критерия дискриминантных функций для построения классификации фиброаденомы и доброкачественной филлодной опухоли
Table 3. Values of F-test criterion used to develop the classification of fibroadenoma and benign phyllodes tumor
Клеточный признак (переменная) Значение F-критерия* F-test criterion* P
Участки оформленных оксифильных межуточных масс Areas of oxyphilic interstitial masses 20,86 0,000011
Фон препаратов: голые округлые и овальные ядра Background: bare round and oval nuclei 11,37 0,000972
Пласты и комплексы мономорфных эпителиальных клеток (кубический эпителий) Layers and clusters of monomorphic epithelial cells (cuboidal epithelium) 3,98 0,048170
Клеточные скопления образуют извитые формы с разветвленными краями Cell clusters form convoluted structures with branchy edges 17,59 0,000049
Клеточные скопления эпителиальных клеток с признаками ядерного полиморфизма Clusters of epithelial cells with signs of nuclear polymorphism 20,86 0,000011
Большое количество фибробластоподобных клеток, образующих скопления Large number of fibroblast-like cells forming clusters 11,37 0,000972
Полиморфизм клеток фибробластоподобного вида Polymorphism of fibroblast-like cells 3,98 0,048170
*F-критерий предназначен для проверки гипотезы однородности дисперсий в 2 нормально распределенных совокупностях. *F-test is used to assess the equality of variances in 2 populations.
Оригинальные статьи
ÍÉÉ1
Рис. 8. Цитологический препарат пункционного материала из молочной железы. Пограничная филлодная опухоль. Пролиферация полиморфных фибробластоподобных клеток. Окрашивание по Паппенгейму, у. 200 Fig. 8. Breast biopsy specimen (cytological smear). Border phylloid tumor. Proliferation of polymorphic fibroblast-like cells. Pappenheim staining, у 200
выражен, фиброциты образуют обширные группы и пласты, замурованные в оксифильных массах, наряду с большим количеством отдельно лежащих по препарату стромальных опухолевых клеток. Единичные фибробластоподобные клетки имеют крупные полиморфные ядра и длинные извитые отростки хорошо просматриваемой цитоплазмы (рис. 8). Эпителиального компонента меньше, чем при доброкачественной филлодной опухоли. Клеточные характеристики эпителиального компонента аналогичны таковым доброкачественной формы филлодной опухоли. Клеточные элементы стромы с выраженным полиморфизмом ядер настораживают в отношении злокачественного характера опухоли, но убедительных признаков, характерных для саркомы, не наблюдается.
При цитологической диагностике злокачественной филлодной опухоли фон препаратов составляют оксифильные массы, которые образуют тяжи по препарату в виде ярко-малиновых субстанций. В оформленных фрагментах стромы замурованы опухолевые клетки, часть которых напоминает фибробластоподоб-ные элементы, часть — теряет признаки фибробласто-подобных клеток (рис. 9). Ядра округляются, имитируя эпителиальные опухолевые клетки. Как правило, утверждение о злокачественном процессе в молочной железе при злокачественной филлодной опухоли трудностей не вызывает. Дифференцировать злокачественную филлодную опухоль с другими саркомами молочных желез можно лишь при выявлении эпителиального компонента. Обильные оксифильные массы при эпителиальных опухолях молочных желез встречаются редко, они могут быть представлены ами-лоидозом стромы или клеточным детритом. В дифференцируемых со злокачественными филлодными опухолями карциномах в большем или меньшем количестве обнаруживаются железистые комплексы
Рис. 9. Цитологический препарат пункционного материала из молочной железы. Злокачественная филлодная опухоль. Полиморфные фибро-бластоподобные клетки, замурованные в оксифильных массах. Окрашивание по Паппенгейму, у 400
Fig. 9. Breast biopsy specimen (cytological smear). Malignant phylloid tumor. Polymorphic fibroblast-like cells surrounded by oxyphilic masses. Pappenheim staining, у 400
опухолевых клеток, тогда как при злокачественной филлодной опухоли среди обильных оксифильных масс чаще всего отмечаются раздельно лежащие и не образующие железистоподобных комплексов клетки опухоли, солидно располагающиеся по окси-фильным массам и словно замурованные в них.
Выводы
По нашим данным, фиброаденома, ювенильная фиброаденома и филлодная опухоль, диагностированные у пациенток с использованием цитологического метода, составляют 12; 0,05 и 0,45 % соответственно от числа всех пациенток с заболеваниями молочных желез. Фиброаденомы являются распространенными доброкачественными опухолями, большинство из которых без проблем распознаются при цитологической диагностике. Клеточные и ювенильные фиброаденомы имеют сходные черты с филлодными опухолями и должны быть цитологически распознаны на этапе амбулаторного обследования паци- w енток. Дифференцирование фиброаденом и доброкаче- о ственных филлодных опухолей при дискриминантном ~ анализе показало общность клеточных признаков, доля g случаев правильной классификации больных с доброка- g чественной филлодной опухолью составляет 37,97 %, то что объясняет трудности диагностики и вероятность воз- S можных ошибочных заключений в пользу фиброаденомы.
Пограничная и злокачественная филлодные опухоли имеют особые цитологические признаки, позво- к ляющие диагностировать эти формы опухолей. Учитывая различный прогноз фиброэпителиальных о опухолей, при дооперационной диагностике важно 4 предположить возможность филлодной опухоли с ука- g занием на ее доброкачественный, пограничный g или злокачественный характер, что имеет практиче- то ское значение для выбора лечебных мероприятий. S
Том 15 / Vol. 15
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Shaaban M., Barthelmes L. Benign phyllodes tumours of the breast: (Over) treatment of margins — a literature review. Eur J Surg Oncol 2017;43(7):1186-90. DOI: 10.1016/j.ejso.2016.10.019.
2. Tse G.M., Niu Y., Shi H.J. Phyllodes tumor of the breast: an update. Breast Cancer 2010;17:29-34. DOI: 10.1007/s12282-009-0114-z.
3. Jacklin R.K., Ridgway P.F., Ziprin P. et al. Optimising preoperative diagnosis in phyl-lodes tumour of the breast. J Clin Pathol 2006;59:454-9. DOI: 10.1136/jcp.2005.025866.
4. Abe M., Miyata S., Nishimura S. et al. Malignant transformation of breast fibro-adenoma to malignant phyllodes tumor: long-term outcome of 36 malignant phyllodes tumors. Breast Cancer 2011;18:268-72. DOI: 10.1007/s12282-009-0185-x.
5. Foucar C.E., Hardy A., Siziopikou K.P. et al. A mother and daughter with phyl-lodes tumors of the breast. Clin Breast Cancer 2012;12:373-7. DOI: 10.1016/j. clbc.2012.07.011.
6. Lim W.K., Ong C.K., Tan J. et al. Exome sequencing identifies highly recurrent MED12 somatic mutations in breast fibroadenoma. Nat Genet 2014;46:877-80. DOI: 10.1038/ng.3037.
7. Cani A.K., Hovelson D.H., McDaniel A.S. et al. Next-gen sequencing exposes frequent MED12 mutations and actionable therapeutic targets in phyllodes tumors. Mol Cancer Res 2015;13:613-9.
DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-14-0578.
8. Yoshida M., Sekine S., Ogawa R. et al. Frequent MED12 mutations in phyllodes tumours of the breast. Br J Cancer
2015;112:1703-8. DOI: 10.1038/ bjc.2015.116.
9. Pfarr N., Kriegsmann M., Sinn P. et al. Distribution of MED12 mutations in fibroadenomas and phyllodes tumors of the breast — implications for tumor biology and pathological diagnosis. Genes Chromosom Cancer 2015;54:444-52. DOI: 10.1002/gcc.22256.
10. Nagasawa S., Maeda I., Fukuda T. et al. MED12 exon 2 mutations in phyllodes tumors of the breast. Cancer Med 2015;7:1117-21. DOI: 10.1002/ cam4.462.
11. Ng C.C.Y., Tan J., Ong C.K. et al. MED12 is frequent mutated in breast phyllodes tumours: a study of 112 cases. J Clin Pathol 2015;68:685-91. DOI: 10.1136/jclin-path-2015-202896.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
CT
о
о £ £ re
S
s
re Статья поступила: 25.02.2019. Принята к публикации: 27.03.2019.
S Article received: 25.02.2019. Accepted for publication: 27.03.2019.
