CC BY
164ОБМЕН ОПЫТОМ
ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА МАТЕРИАЛЕ ТРЕПАНОБИОПСИЙ
Н.Н. ВОЛЧЕНКО, О.В. БОРИСОВА, А.Г. ЕРМОЛАЕВА, В.Ю. МЕЛЬНИКОВА
Московский онкологический институт им. ПА Герцена - филиал «НМИРЦ» Минздрава России (г. Москва)
В статье на основании литературы и собственных данных проанализированы причины ошибочных цитологических диагнозов на материале трепанобиопсий молочной железы (МЖ). Наиболее распространенными доброкачественными поражениями, при которых часто отмечают цитологическую гипердиагностику рака МЖ (РМЖ) являются фиброаденома (ФA) с пролиферацией эпителия и склерозирующий аденоз. В тоже время некоторые варианты долькового РМЖ, тубуляр-ный, папиллярный рак, а также высокодифференци-рованный инвазивный рак неспецифического типа из клеток с невыраженной ядерной атипией иногда крайне сложно диагностировать на клеточном уровне. Чувствительность цитологической диагностики поражений МЖ по материалу трепанобиопсий (ТБ), по данным авторов, составляет 97.7%, специфичность 98.5%. Число ложноположительных цитологических результатов о наличии злокачественной опухоли составляет 0.6%, ложноотрицательных — 1.4%. Достоверность цитологического исследования составляет 98.0%, эффективность 94.4%.
Ключевые слова: трепанбиопсия, молочная железа, цитологическое исследование.
Благодаря широкому внедрению маммографического скрининга и трепанобиопсий при поражениях молочной железы значительно чаще рак диагностируют на ранних стадиях и выросла частота протокового и долькового рака in situ. У каждой пятой больной при раке in situ диагностируют ин-вазивный рак в операционном материале.
За последнее десятилетие трепанобиопсии образований МЖ постепенно заменяет тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ). Вместе с тем одновременное исследование мазков-отпечатков и трепанобиопсии повышает эффективность морфологической диагностики.
Наиболее распространенными доброкачественными поражениями, при которых часто отмечается цитологическая гипердиагностика рака являются фиброаденома ^A) с пролиферацией эпителия и склерозирующий/пролиферирую-щий аденоз. В то же время некоторые варианты доль-кового РМЖ: тубулярный, папиллярный рак, вы-
сокодифференцированный инвазивный рак неспецифического типа, т.е. опухоли из клеток с невыраженной ядерной атипией, иногда крайне сложно диагностировать при цитологическом исследовании.
В данной работе на основании опыта авторов и данных литературы рассмотрены трудности цитологического исследования мазков-отпечатков ТБ МЖ, отмечены характерные морфологические особенности различных поражений, что позволит повысить точность цитологического диагноза.
Цель исследования: повышение точности цитологической диагностики с помощью анализа ошибочных цитологических результатов в материале ТБ при различных заболеваниях МЖ.
Материалы и методы исследования: исследованы мазки-от-печатки ТБ у 2514 женщин с различными поражениями МЖ, оперированных в МНИОИ им. П.А. Герцена с 2013 по 2017гг. Мазки для цито-логического исследования окрашивали азур-эозином по Паппенгейму. Гистологические препараты готовили с помощью стандартной гисто-логической техники и приготовления парафиновых блоков и последу-ющей окраской гематоксилином-эозином. Сравнивали цитологический и гистологический диагнозы, а также данные планового операционного морфологического исследования.
Результаты исследования и их обсуждение
Мазки-отпечатки с ТБ отличаются от материала тонкоигольной аспирационной биопсии наличием в препаратах большого количества клеточного материала с образованием разнообразных структур. Опухолевые клетки сочетаются с неопухолевыми, полученными из окружающей ткани. Как правило, в большой степени представлен неэпителиальный компонент, который всегда сложно дифференцировать, является ли он компонентом опухоли или также получен их окружающей ткани.
Морфологическая диагностика образований МЖ многогранна и таит много «подводных камней», особенно при сложных поражениях, таких как многокомпонентные образования, пролифе-ративные поражения, тубулярные, папиллярные, муцинозные и раки из клеток с невыраженной ядерной атипией.
Двухфазные опухоли (ФА, филлоидная опухоль и аденомиоэпите-лиома).
ФА с выраженной, в некоторых случаях атипической пролиферацией эпителия является наиболее частой причиной ложнопозитивных цитологических заключений о высокодифферецированном РМЖ неспецифического типа. Классическая ФА представлена тремя компонентами: кораллоподоб-ными ветвящимися однослойными пластами клеток эпителия протоков, среди которых находятся миоэпителиаль-ные клетки, большим количеством рассыпанных в виде «голых» ядер биполярных клеток и стромаль-ных клеток, расположенных в миксоидной соединительнотканной строме (фибромиксо-идная стро-ма). Эпителиальные клетки протоков могут быть с различной степенью пролиферации, встречаются ядрышки. Иногда при ФА имеется атипическая пролиферация эпителия. Необходимо обращать внимание, что полярность ядер в эпителиальных пластах сохраняется в ФА, в то время как при раке теряется. Миоэпителиальные клетки являются признаком доброкачественного процесса, поэтому важно их наличие в виде «голых» ядер и в ассоциации с клетками эпителия протоков. Миоэпителиальные клетки мелкие, овальные и темнее окрашиваются ядра клеток. В эпителиальных пластах они находятся в несколько иной плоскости, по сравнению с протоко-вым эпителием, перемежаются с ним. «Голые» ядра клеток ФА являются мономорфными, овальными, при раке они крупнее, более полиморфны и напоминают ядра окружающих клеток опухоли. Стромаль-ный компонент ФА может изменяться от миксоид-ного (миксоидная ФА) до плотной фиброзной или гиалинизированной ткани. Чаще у молодых пациентов ФА миксоидная, и в цитологические препараты попадает стромальный компонент, у пожилых пациентов чаще гиалинизированные с минимальными фрагментами плотной волокнистой ткани, которые могут полностью отсутствовать в цитологических препаратах. В редких случаях, обширная миксоидная дегенерация стромы может имитировать внеклеточный муцин [1,2,3,4, 5, 6,7,8].
В 7 наблюдениях имелась гипердиагностика рака при ФА вследствие выраженной пролиферации эпителиального компонента, не было классических однослойных пластов, а клетки в скоплениях располагались более плотно, отдельно лежащие миоэпителиальные клетки были с признаками ати-пии, стромальный компонент отсутствовал.
Увеличение количества стромального компонента, наличие кровеносных сосудов в стромаль-ных фрагментах является характерным для фил-лоидной опухоли, но встречаются и в ФА. Наличие отдельных стромальных клеток с длинными вытянутыми ядрами более характерно для филло-идной опухоли. Если стромальных клеток более 10%, то вероятность филлоидной опухоли высока. Для филлоидной опухоли также характерны небольшие монослойные пласты клеток типа фибро-бластов. Значительное увеличение стромаль-ного компонента, ядерная атипия стромальных клеток является признаками филлоидной саркомы. В некоторых случаях, пролиферация эпителия в фил-
лоидной опухоли может быть настолько выраженная, что также имитирует рак, что было причиной цитологической ошибки в одном наблюдении. Цитологически диагностирован умереннодифферен-цированный РМЖ неспецифического типа, а гистологически - филлоидная ФА. При пересмотре цитологических препаратов имелась атипическая пролиферация эпителия на отдельных участках, неотличимая от рака, при этом был достаточно выражен стромальный компонент опухоли (рис. 1а,б). Следует быть осторожным при диагностике рака в присутствии большого количества элементов стро-мы. В двух наблюдениях цитологически выставлен диагноз филлоидной опухоли, а гистологически -листовидные саркомы. При пересмотре цитологических препаратов материал представлен преимущественно неэпителиальным компонентом - в одном препарате с признаками атипии на отдельных участках (рис. 2), в другом признаки атипии выражены не были, и распозать цитологически листовидную саркому было невозможно.
ТБ также имеет ограничения при двухфазных опухолях, особенно при диагностике филлоидых опухолей, которые характеризуются неоднородностью структуры. На разных участках может быть разная пролиферация эпителиального и стромального компонентов, на отдельных участках с озлокачествле-нием, что может быть диагностировано только при плановом гистологическом исследовании.
В некоторых наблюдениях фиброзно-кистоз-ные изменения цитологически сложно дифференцировать с ФА, особенно гиалинизированной, где стромальный компонент в цитологических препаратах может отсутствовать.
При внутрипротоковом раке и инвазивном вы-сокодифференцированном раке неспецифического типа могут обнаруживаться элементы стромы и «голые» ядра клеток опухоли, что имитирует ФА.
Аденомиоэпителиома является редким доброкачественным новообразованием МЖ с двухфазной пролиферацией эпителиальных и миоэпителиаль-ных клеток. Клетки миоэпителия иногда трудно распознать в цитологических препаратах. Они могут быть веретеновидной, эпи-телиоидной формы, иметь вакуолизированную цитоплазму, характерны внутриядерные цито-плазматические включения, а также напоминать плазмоциты. Умеренная ядерная атипия не является редкостью, поэтому часто цитологически диагностируется как филлоидная опухоль. Для подтверждения миоэпителиальной природы клеток проводится иммуноцитохимическое исследование с антителом р63 и гладкомышечным актином, экспрессия которых положительная и свидетельствует о наличии миоэпителиальных клеток [9,10,11,12]
Фиброзно-кистозные изменения определяются как совокупность дистрофических изменений ткани МЖ, фиброза, кистозных, мета-пластических и гиперпластических процессов. Фиброзно-кистозные изменения являются широкой категорией, которая включает в себя спектр непролиферирующих (простых кист, апокринные метаплазии, эктазия протоков) и пролифератив-
ных поражений (склерозирующий аденоз, столбчатая метаплазия клеток, простая и атипическая протоковая гиперплазия, протоковая carcinoma in situ (DCIS)). Непролиферирующие поражения составляют более 60% наблюдений, пролифератив-ные без атипии 30%, с атипией — 4% [13].
Внутрипротоковые пролиферативные поражения являются второй наиболее распространенной причиной гипердиагностики рака. Простая внутрипротоковая гиперплазия увеличивает риск рака минимально — в 1.5 раза, тогда как атипичная гиперплазия в 3-5 раз, DCIS 8-10 раз [13].
Простая внутрипротоковая гиперплазия характеризуется наличием скоплений клеток эпителия протоков по типу пластов и отсутствием ядерной атипии. Клетки могут различаться по размеру и форме, с нежным рисунком хроматина. Цитолог, как правило, дает описательный ответ. Внутрипро-токовую гиперплазию с атипией трудно установить по цитологическим препаратам, тем более ее сложно отличить от рака. Это отражает те же трудности, возникающие и при гистологическом исследовании [14].
Столбчатые поражения гистологически представляют собой увеличенные расширенные аци-нусы, выстланные столбчатыми клетками. Чаще они являются случайной находкой и сочетаются с микрокальцинатами. В цитологических препаратах они напоминают апокриновую метаплазию. Столбчатые клетки с крупными округлыми или овальными ядрами, умеренно выраженной мелкозернистой цитоплазмой, в отличие от обильной цитоплазмы при апокриновой метаплазии. Клеточные элементы располагаются в пластах с небольшим количеством миоэпителиальных клеток. Цитологическая атипия может быть от минимальной до выраженной [15,16].
Диагноз DCIS является проблематичным при цитологическом исследовании, так как цитологически невозможно определить инвазию опухоли. Для DCIS характерна умеренная или высокая клеточность, мономорфная картина, клетки опухоли образуют солидные или микропапиллярные структуры. Наличие в пролифератах миоэпители-альных клеток свидетельствует в пользу DCIS, а не инвазивного рака. При умеренно- и низкодиф-ференцированной DCIS цитологически дается диагноз о наличии РМЖ неспецифического типа. Дифференциальная диагностика между высоко-дифференцированны инвазивным раком и DCIS на цитологическом материале невозможна. Можно использовать термин «атипическое внутри-протоковое пролиферативное поражение» в качестве альтернативы, и окончательный диагноз может быть установлен только после гистологической оценки хирургического образца. ТБ является точным методом диагностики так называемых внутрипротоковых пролиферативных поражений. Около 20% случаев диагноза DCIS на материале ТБ, в операционном материале оказываются инва-зивным раком [17].
В нашей работе в одном наблюдении цитологически установлен диагноз рака неспецифического
типа, а гистологически имело место пролифера-тивная мастопатия с очагами тяжелой дисплазии; в 3-х наблюдениях цитологически получен описательный ответ с указанием выраженной пролиферации эпителия, а гистологически диагностирован внутрипротоковый рак.
Доброкачественные пролиферации эпителия
Склерозирующий аденоз (СА) и радиальный рубец сопровождаются образованием опухолевого узла звездчатой формы, как при РМЖ. Сочетание аномальной архитектоники и пролиферативных процессов клеток эпителия долек можно неправильно оценить как инвазивный рак как цитологически, так и гистологически. Отмечено, что РМЖ иногда сочетается со СА. Цитологические особенности СA характеризуются различной клеточно-стью, могут быть мелкие и более крупные группы эпителиальных клеток с различной степенью пролиферации. Эпителиальные клетки могут располагаться в виде пластов или ацинарных структур. Плотные, шарообразые группы пролифериру-ющих клеток смешиваются с обрывками плотной соединительной ткани. Эпителиальные клетки могут проявлять умеренную цитологическую атипию, но наличие многочисленных миоэпите-лиальных клеток указывает на доброкачественный характер процесса. Стромальный компонент состоит из небольших, плотных, гиалинизи-рованных, волокнистых фрагментов, которые иногда тесно связаны с эпителиальными пластами. Некоторые клетки образуют структуры по типу трубочек, имитируя ту-булярный рак. Трудности диагностики возникают при атипии ядер клеток эпителия. Иммуноморфо-логическое исследование демонстрирует наличие миоэпителиальных клеток среди клеток эпителия протоков, в гистологических препаратах имеется наружный слой миоэпите-лиальных клеток, что помогает в дифференциальной диагностике между раком и аденозом.
Цитологическая картина радиального рубца характеризуется смешанной клеточной популяцией: биполярные клетки, голые ядра, эпителиальные пласты разных размеров, апокриновые клетки, пенистые клетки и стромальные фрагменты с эластическими волокнами. Могут быть папиллярные скопления, тубулярные структуры. Цитологические особенности неспецифичны и диагноз радиального рубца можно лишь предполагать с учетом рентгенологической картины [18,19]. В нашем ма-теиале имеется одно наблюдение цитологической гипердиагностика рака у пациентки с радиальным рубцом (рис. 3). При пересмотре препарата клеточный состав достаточно разнообразный, что должно было насторожить при первичном просмотре, имелась выраженная пролиферация эпителия, участки миксоматоза. При плановом гистологическом исследовании операционного материала склерозирующий аденоз с формированием радиального рубца и протоковой гиперплазией с образованием сосочков.
Муцинозные опухоли и поражения. Мазки с наличием муцинозных масс обнаруживают как при доброкачественных, так и в злокачественных
поражениях МЖ. Муцин имеется при ФА, мукоце-ле, атипической протоковой гиперплазии, DCIS и коллоидном раке. Мазки при муцинозном (коллоидном) раке, как правило, представлены скоплениями, состоящими из мономорфных клеток на фоне обильного внеклеточного муцина. Клетки опухоли могут быть расположены в 3-мерных группах с гладкими, закругленными контурами, однослойными пластами или в виде многочисленных изолированных клеток. Ядра эксцентрические, с равномерным везикулярным хроматином. Ядерный полиморфизм минимален. Ядрышки маленькие и незаметные. Обнаружение значительного полиморфизма и некроза указывает на наличие рака комбинированного строения. Муцин в препарате имеет розовый цвет, волокнистый внешний вид, располагается в виде «озер» слизи или шаровидных скоплений. Фибробласты и ветвящиеся тонкостенные кровеносные сосуды часто располагаются среди слизистых масс.
При мукоцеле-подобных поражениях также имеется обильный внеклеточный муцин. Эти поражения являются гипоцеллюлярными, можно обнаружить небольшие скопления по типу плоских листов эпителия и несколько разбросанных гистиоцитов и фибробластов. В отличие от муцинозного рака, отдельные эпителиальные клетки встречают редко или они вообще отсутствуют. Если в препарате при муцинозном раке клеточных элементов мало и отсутствуют признаки цитологической ати-пии, то их невозможно отличить от других мукоце-ле-подобных поражений [20].
Коллоидный рак часто имитирует миксоидную ФА клинически и цитологически. В отличие от коллоидного рака, в ФА имеется строма, группы эпителия протоков и миоэпителиальные клетки.
В нашем материале было одно наблюдение цитологической гипердиагностики коллоидного рака у пациентки с миксоидной ФА. Препараты характеризовались тем, что было много изолированно расположенных клеток во внеклеточном муцине, что имитировало коллоидный рак, элементы стро-мы отмечены в минимальном количестве. В другом наблюдении имела место гиподиагностики коллоидного рака, расцененного как ФА, препарат отличался слабой атипией клеточных элементов.
Внеклеточной муцин является ненормальной находкой, которая должна всегда настораживать о возможном наличии коллоидного рака, но важно помнить, он может встречаться при доброкачественных мукоцелеподобных поражениях и папиллярных новообразованиях, поэтому необходима гистологическая оценка материала эксцизи-онной биопсии.
Папиллярные поражения. К папиллярным поражениям МЖ относятся внутрипротоковая папиллома и папиллярный рак. Папиллярные новообразования составляют менее 3% всех поражений молочной железы. Папиллярные новообразования являются сложной областью в морфологии, особенно на материале мазков-отпечатков ТБ.
Характерной чертой внутрипротоковой папилломы цитологически и гистологически является
древовидная папиллярная структура из эпителиальных клеток, окружающих фиброваскулярный стержень. Несмотря на это определение, возникает ряд потенциальных проблем. Папиллярные структуры можно увидеть в ряде доброкачественных и злокачественных непапиллярных пролифераций - от ФА до DCIS и при инвазивном раке неспецифического типа. Отличить истинные папиллярные структуры от папиллярно-подобных можно при наличии истинного фиброваскулярного стержня, покрытого столбчатыми клетками, образующими большие пласты. Имеется относительное обилие миоэпителиальных клеток, «голые» ядра. При папиллярных поражениях в цитологическом и гистологическом материале ТБ необходимо рекомендовать хирургическое иссечение.
Отличить внутрипротоковую папиллому от атипичной папиллярной пролиферации и папиллярного рака сложно, учитывая значительное перекрытие цитологических признаков. Наиболее значимыми дифференциальными признаками в пользу злокачественности являются: высокая кле-точность, тонкие, одиночные фиброваскулярные структуры и сложные схемы ветвления, нарушение клеточных структур с различной степенью цитологической атипии и отсутствие биполярных и апокринных клеток в фоновом режиме. При папиллярном раке встречают некротические изменения и плоскоклеточную метаплазию. Папиллярные новообразования часто растут в кистозной полости и, как правило ассоциированы с кровоизлияниями, в препаратах могут быть многочисленные макрофаги с гемосидерином. Трехмерные папиллярные структуры с наличием фиброваску-лярного стержня на фоне многочисленных гемо-сидерофагов являются классическими признаками папиллярных новообразований. С другой стороны, дегенеративные изменения могут также вызвать выраженную цитологическую атипию с увеличением и полиморфизмом ядер, выраженными ядрышками. Количество миоэпителиальных клеток часто уменьшается или отсутствует в папиллярных новообразованиях [21].
При гистологическом исследовании ТБ, полученных из центра сосочка, может складываться ложное впечатление об инвазии высокодифферен-цированного рака и может послужить причиной ошибки.
В нашем исследовании имелись два наблюдения неправильной интерпретации цитологической картины при папиллярных новообразо-ваниях. В двух наблюдениях установлен диагноз высоко-дифференцированного рака молочной железы неспецифического типа, а гистологически - внутри-протоковая папиллома. В препарате истинные сосочковые структуры отсутствовали, а имелись сосочковоподобные структуры из клеток со слабо выраженным полиморфизмом, что было неправильно расценено. В другом наблюдении диагноз высокодифференцированной внутрикистозной папиллярной аденокарциномы не был установлен ни цитологически, ни гистологически по материалу ТБ, а только при плановом гистологическом
исследовании. В цитологическом препарате имелись скопления из очень мелких гиперхромных несколько вытянутых клеток, плотно прилежащих друг к другу и образующих сосочкоподобные структуры, что цитологически расценено как доброкачественный пролиферативный процесс, а гистологически как внутрипротоковая папиллома.
Трудности в гистологической диагностике папиллярных поражений в ТБ МЖ также известны. Сложно отличить папиллярный рак in situ от папилломы, особенно если последняя характеризуется выраженной гиперплазией. Можно использовать термин внутрипротоковая папиллома с атипической пролиферацией, включающий в себя атипические эпителиальные разрастания и прото-ковый рак in situ, особенно при периферическом расположении внутрипротоковой папилломы. Гистологически внутрипротоковые пролифератив-ные поражения и DCIS различаются размерами: атипические эпителиальные пролиферации менее 3 мм относят к внутрипротоковым папилломам, в то время как более крупные атипичные эпителиальные разрастания в пределах папилломы отвечают критериям в внутрипротоковой высокодиф-ференцированной DCIS [22,23,24, 25].
Воспалительные процессы в МЖ также могут вызывать выраженные реактивные изменения, что приводит к гипердиагностике рака, что и было в одном нашем исследовании (рис. 4).
РМЖ из клеток с невыраженной ядерной атипией. К ним относятся некоторые формы доль-кового РМЖ, тубулярный рак, высокодифферен-цированный рак неспецифического типа.
Наибольшие трудности при цитологическом исследовании представляет дольковый РМЖ, который составляет до 15% всех наблюдений. Инва-зивный дольковый рак представлен следующими вариантами: солидный, альвеолярный, плеоморф-ный, тубулолобулярный и смешанный. Наиболее часто встречают инвазивный дольковый рак 2-й степени злокачественности, представленный в основном солидным и плеоморфным подтипами. Классический дольковый рак связан с самым высоким уровнем ложнонегативных цитологических заключений среди всех видов РМЖ. Это обусловлено либо малочисленностью клеток опухоли вследствие развитой десмопластической стромы или ошибками интерпретации из-за небольшого размера клеток и невыраженной цитологической атипией. Клетки, как правило, небольшого размера с округлыми или овальными ядрами, располагаются по отдельности или образуют небольшие скопления, иногда по типу «дорожек». Характерно эксцентрическое расположение ядер и наличие внутриклеточного муцина в некоторых клетках — перстневидные клетки (рис. 5). Наличие внутриклеточного муцина тесно связано с неопластическим процессом. Крайне важно отличать муцин от пустой цитоплазматической вакуоли. Внутриклеточный муцин выявляют в 20% наблюдений доль-кового РМЖ. При доброкачественных процессах муцин встречают редко, менее 1% наблюдений, таких как апокринная метаплазия и атипическая
дольковая гиперплазия. В дольковом раке цитологическая атипия незначительная, клетки моно-морфные. Отсутствие миоэпителиальных клеток позволяет с большей уверенностью высказаться о наличии долькового рака. Имеется ряд морфологических вариантов долькового РМЖ отличающихся цитологическими или архитектурными особенностями. В плеоморфном подтипе долькового РМЖ более выражен клеточный и ядерный полиморфизм, поэтому цитолог, как правило, диагнос-цирует наличие РМЖ неспецифического типа. Солидный вариант характеризуется классическими клетками долькового рака, которые расположены в пластах и разрозненно, при альвеолярном варианте клетки расположены в скоплениях по типу шаровидных, в которых не меньше 20 клеток. Иногда возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с лимфомами. Беспорядочная скученность клеток в скоплениях и наличие клеток педжетоидного типа характерна для рака.
В данной работе дольковый РМЖ не был диагностирован в 8 наблюдениях из-за отсутствия цитологической атипии. В некоторых наблюдениях долькового рака в эпителиальных пластах видны клетки по типу миоэпителиальных, кроме того, могут быть структуры по типу окошек в эпителиальном пласте, а также попадает стромальный компонент, поэтому дифференцировать цитологически с ФА практически невозможно (рис. 6).
Отсутствие экспрессии Е-кадгерина в долько-вом раке может помочь в уточнении долькового рака и рака неспецифического типа, однако надо учитывать, что около 15% случаев долькового рака может экспрессировать Е-кадгерин.
Цитологически отличить дольковвый CIS (LCIS) и инвазивный дольковый рак невозможно. Можно использовать термин дольковая неопла-зия, который включает в себя атипичную долько-вую гиперплазию и LCIS, которые гистологически характеризуются различным уровнем участия отдельных долек. Атипичная дольковая гиперплазия и LCIS определяют различные относительные риски развития инвазивного рака от 4 до 5 раз и от 8 до 10 раз, соответственно. LCIS состоит из моно-морфной популяции клеток обычно мелких, округлых, многоугольных или кубических, с ободком цитоплазмы и высоким ядерно-цитоплазматиче-ским соотношением. Клетки могут содержать четкие вакуоли с внутриклеточным муцином. Клетки плеоморфного типа LCIS демонстрируют выраженный ядерный полиморфизм, как в полноценном DCIS. Атипичная дольковая гиперплазия, дольковая CIS и плеоморфная дольковая CIS часто встречаются совместно в одном образце наряду с другими необлигатными предшественниками, такими как столбчатые поражения, атипичная протоковая гиперплазия и DCIS [26,27].
Тубулярный РМЖ сложно диагностировать при цитологическом исследовании. Гистологически для тубулярного рака характерным является наличие тубулярных структур с угловой конфигурацией и заостренными концами и невыраженная клеточ-
ная атипия. Цитологически тубулярные структуры практически отсутствуют, или сохранено их минимальное количество. Клеточная атипия слабо выражена или отсутствует. Миоэпители-альные клетки могут быть многочисленными. Именно наличие многочисленных миоэпите-лиальных клеток и отсутствие значительного цитологической атипии в некоторых случаях приводит к диагностике ФА или аденоза, а не тубулярного рака.
В 2 наблюдениях диагноз тубулярного рака не был установлен цитологически, а картина расценена как аденоз и ФА соответственно. В одном из этих наблюдений диагноз рака подтвержден только при срочном интраопераци-онном гистологическом исследовании. В текущей работе тубулярный рак встречается и в большинстве случаев цитологически расценивается как высокодифференцированный рак неспецифического типа или дольковый рак (рис. 7).
Высокодифференцированный инвазивный РМЖ неспецифического типа также часто является причиной ложнонегативных цитологических заключений. Высокодифференцированный рак неспецифического типа характеризуется мо-номорфной популяцией клеток, расположенных отдельно и в группах. Клеточные скопления, как правило, 3-мерные с папиллярными или солидными структурами. Цитологическая картина чаще клеточная. Увеличение размера ядер и атипия клеток являются минимальными. В отдельных клетках имеются мелкие ядрышки. Наиболее важным признаком, позволяющим отличить вы-сокодифференцированный рак от ФА, является отсутствие миоэпителиальных клеток и наличие клеточных скоплений в виде беспорядочного расположения клеток.
Наибольшее количество наших ошибок связано с гиподиагностикой РМЖ неспецифического типа высокой степени дифференцировки - 22. Чаще всего это высокодифференцированный РМЖ неспецифического типа тубулярно-трабекулярного строения. Из-за невыраженных признаков атипии клеток эпителия, наличия стромального компонента, структур по типу пластов эпителия, наличия рассыпанных клеток наиболее часто диагностируется ФА. При пересмотре препаратов в некоторых наблюдениях цитологически установить диагноз рака бывает невозможно (рис. 8).
Необходимо отметить, что в 19 наблюдениях цитологически диагностирован рак, а на материале ТБ рак диагностирован не был. Из них при пересмотре гистологических препаратов ТБ в 4 наблюдениях установлен диагноз DCIS, в остальных 15 наблюдения РМЖ установлен при повторных ТБ или при срочном интраоперационном гистологическом исследовании.
Заключение
Чувствительность цитологической диагностики поражений МЖ по материалу трепанобиопсий в этом материале составляет 97.7%, специфичность
Таблица 1
Морфологическая гипер- и гиподиагностика
2013 2014 2015 2016 2017 Всего
Цитологическая Гиподиагностика 2 9 6 10 10 37
Цитологическая Гипердиагностика 1 1 4 5 3 14
Неадекватный 3 2 16 8 18 47
цитологический
материал
Гистологическая 1 2 6 2 8 19
гиподиагностика
Гистологическая 1 1 - - - 2
гипердиагностика
Неадекватный 3 9 2 - 3 17
гистологический
материал
98.5%. Число ложноположительных цитологических заключений о наличии злокачественной опухоли 0.6%, ложноотрицательных — 1.4%. Достоверность цитологического исследования 98.0%, эффективность 94.4%. Неинформативный материал при взятии трепанобиоптатов с последующим цитологическим исследованием составляет 3.6% (Табл. 1).
Чувствительность цитологического и гистологического методов исследования на материале ТБ достаточно высока, но ТБ имеет также более высокую чувствительность, и специфичность в диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований МЖ. Исследование мазков-отпечатков ТБ является дополнительным быстрым и достаточно надежным методом морфологической диагностики. При комбинации ТБ и мазка-отпечатка для цитологического исследования повышается качество и точность морфологической диагностики различных поражений МЖ.
Литература
1. Волченко Н.Н., Гладунова З.Д., Славнова Е.Н.
Цитологическая характеристика гистологических форм рака молочной железы. М. Пособие для врачей 2004г.
2. Волченко Н.Н., Гладунова З.Д., Славнова Е.Н.
Цитоморфологическая диагностика дисплазии при доброкачественных опухолях и дисгормонально-гиперпластических процессах в молочной железе. М. Медицинская технология. 2006г.
3. Шабалова И.П., Джангирова Т.В., Волченко Н.Н., Пугачев К.К. Цитологический атлас. Диагностика заболеваний молочной железы. М.-Триада, 2005.
4. Atkins Ä.K., Kong C.S. Practical Breast Pathology. Elsevier Saunders. 2013.
5. Coutant C., Canlorbe G., Bendifallah S., Beltjens F. Benign proliferative breast disease with and without atypia. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2015 Dec; 44(10): 980-95. doi: 10.1016/j.jgyn.2015.09.037.
6. Dabbs D.J. Breast Pathology. Elsevier Saunders. 2012.
7. David J. Dabbs. Diagnostic Immuno-histochem-istry: Theranostic and Genomic Applications, Expert Consult: Online and Print, 4rd Edition. Saunders 2018.
8. Sanders M.E., Simpson J.F. Breast Pathology. Des-mosmedical. 2014.
9. Shabb N.S., Boulos F.I., Abdul-Karim F.W. Indeterminate and erroneous fine-needle aspirates of breast with focus on the 'true gray zone': a review. Acta Cytol. 2013; 57(4): 316-31. doi: 10.1159/000351159. Epub 2013 Jul 12.
10. Said S.M., Visscher D.W., Nassar A., Frank R.D., Vierkant R.A., Frost M.H., Ghosh K., Radisky D.C., Hartmann L.C., Degnim A.C. Flat epithelial atypia and risk of breast cancer: A Mayo cohort study. Cancer. 2015 May 15; 121(10): 1548-55. doi: 10.1002/cncr.29243.
11. Syed A.H., Edi B., Frederick C.K., Paul P.R. Rosen's Breast Pathology. Lippincott Williams and Wilkins. 2014.
12. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A.
Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015 Feb; 149(3): 569-75. doi: 10.1007/s10549-014-3254-6.
13. Lakhani S.R., Ellis. I.O., Schnitt S.J., Tan P.
WHO Classification of tumors of the Breast. 4th Edition, Volume 4. 2012.
14. Verkooijen H.M., Peterse J.L., Schipper M.E., Buskens E., Hendriks J.H., Pijnappel R.M., Peeters P.H., Borel Rinkes I.H., Mali W.P., Holland
R. Interobserver variability between general and expert pathologists during the histopathological assessment of large-core needle and open biopsies of non-palpable breast lesions. COBRA Study Group. Eur J Cancer. 2003.
15. Mitra S., Dey P. Fine-needle aspiration and core biopsy in the diagnosis of breast lesions: A comparison and review of the literature. Cytojournal. 2016 Aug 31;13:18. doi: 10.4103/1742-6413.189637.
16. Socolov D., Anghelache I., Ilea C., Socolov R., Carauleanu A. Benign breast disease and the risk of breast cancer in the next 15 years. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2015 Jan-Mar; 119(1): 135-40.
17. Oiwa M., Endo T., Ichihara S., Moritani S., Iwa-koshi A., Sato Y., Morita T., Hayashi T., Kato A. Sclerosing adenosis as a predictor of breast cancer bi-laterality and multicentricity. Virchows Arch. Epub 2015
Feb 11.2015 Jul; 467(1): 71-8. doi: 10.1007/s00428-015-1769-9.
18. Santen R.J. Benign Breast Disease in Women.En-dotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText. com, Inc.; 2000-2014 Feb 22.
19. Shield P.W., Ribu D.L., Cominos D. The significance of extracellular mucin in breast fine needle aspiration specimens. Cytopathology. 2015 Jun 24. doi: 10.1111/cyt.12257.
20. Spruill L. Benign mimickers of malignant breast lesions. Semin Diagn Pathol. 2015 Sep 5. pii: S0740-2570(15)00124-0. doi: 10.1053/j.semdp.2015.09.002.
21. Elmore J.G., Longton G.M., Carney P.A., Geller B.M., Onega T., Tosteson A.N., Nelson H.D., Pepe M.S., Allison K.H., Schnitt S.J., O'Malley F.P., Weaver D.L. Diagnostic concordance among pathologists interpreting breast biopsy specimens. JAMA. 2015 Mar 17; 313(11): 1122-32. doi: 10.1001/jama.2015.1405.
22. Nancy E., Davidson M.D., David L., Rimm M.D. Expertise vs Evidence in Assessment of Breast Biopsies An Atypical Science JAMA. 2015; 313(11): 1109-1110. doi:10.1001/jama.2015.1945.
23. Reis-Filho J.S., Lakhani S.R. The diagnosis and management of pre-invasive breast disease: genetic alterations in pre-invasive lesions. Breast Cancer Res. 2003; 5(6): 313-9. Epub 2003 Oct. 9.
24. Wang L., Zhang W., Lyu S., Liu X., Zhang T., Liu S., Qin Y., Tian X., Niu Y. Clinicopathologic characteristics and molecular subtypes of microinvasive carcinoma of the breast. Tumour Biol. 2015 Apr; 36(4): 2241-8. doi: 10.1007/s13277-014-2652-z.
25. Diviani S.N., Kardasis N.D. Analysis of the cy-tological features supporting the diagnosis of lobular breast cancer. Factors associated with equivocal diagnoses. J Buon.2015 Jan-Feb;20(1):40-4.
26. Reed A.E., Kutasovic J.R., Lakhani S.R., Simpson P.T. Invasive lobular carcinoma of the breast: morphology, biomarkers and 'omics.Breast Cancer Res. 2015 Jan 30; 17:12. doi: 10.1186/s13058-015-0519-x.
27. Mucha Dufloth R., Xavier-Júnior J.C., Moraes Neto F.A., Janoti dos Santos K., Schmitt F. Fine needle aspiration cytology of lobular breast carcinoma and its variants. Acta Cytol. 2015; 59(1): 37-42. doi: 10.1159/000370211.
Cytological diagnosis of breast disease on biopsy material
Volchenko N.N., Borisova O.V., Ermolaeva A.G., Mel'nikova V.Iu.
Moscow Research Institute of Oncology named after PA Hertsen, Ministry of Health of the Russian Federation
In the article on the basis of literature and own data ana- tologic findings of the presence of malignant tumors is 0.6%,
lyzed the causes of erroneous cytological findings on biopsy false negative - 1.5%. The reliability of cytology was 97.4%,
material breast. The sensitivity of the cytological diagnosis of 96.3% efficiency.
breast pathology for biopsy material according to our institute Keywords: biopsy, breast, cytology. is 97.5%, specificity of 98.5%. The number of false-positive cy-
Авторы:
Н.Н. Волченко — д-р мед. наук, проф., зав. отделом онкоморфологии; О.В. Борисова — к.м.н., с.н.с. отдела онкоморфологии;
A.Г. Ермолаева - к.м.н., врач отдела онкоморфологии;
B.Ю. Мельникова - к.м.н., врач отдела онкоморфологии.
