CC BY
144
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N12
Текущий раздел: Маммология
Иммуногистохимическая характеристика протокового рака молочной железы in situ и ее корреляция с морфологическими критериями прогноза.
Ефремов Г.Д. \ Завалишина Л. Э.2
1ФГБУ «НИИурологии Минздравсоцразвития России», г.Москва 2 ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», г.Москва
Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/efremov_v12.htm Статья опубликована 25 октября 2012 года.
Сведения об авторах:
1 Ефремов Г.Д. - заведующий лабораторией патологической анатомии ФГБУ «НИИ урологии Минздравсоцразвития России», 105425 г.Москва, ул. 3-я Парковая д.51 стр.4.
2 Завалишина Л.Э. - ведущий научный сотрудник патологоанатомического отделения ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена Минздравсоцразвития России», доктор биологических наук, 125284 г.Москва 2-й Боткинский проезд д.3.
Ответственный за переписку - Ефремов Г.Д. Адрес: ФГБУ «НИИ урологии
Минздравсоцразвития России», 105425 г.Москва, ул. 3-я Парковая д.51 стр.4, Тел. 8 (916) 496-17-46, (499) 165-51-24, E-mail: efremov.gen@yandex.ru
Резюме
В настоящее время становится все более очевидным, что рак молочной железы (РМЖ) объединяет в себе группу чрезвычайно гетерогенных заболеваний, отличающихся по морфологической картине, клиническому течению и прогнозу, что обусловлено, в первую очередь, разными молекулярными механизмами канцерогенеза. В связи с этим, целью нашей работы стало изучение корреляции экспрессии иммуногистохимических маркеров, ассоциирующихся с пролиферативной активностью и степенью дифференцировки РМЖ с морфологическими характеристиками протоковой карциномы in situ и микроинвазивного РМЖ. В исследуемую группу вошла 71 пациентка, проходившая лечение или
обследованная в МНИОИ им. П.А.Герцена с 1993 по 2009 год по поводу протоковой карциномы in situ и 26 больных с внутрипротоковым раком молочной железы с микроинвазивным компонентом. Для иммуногистохимического исследования использовалась панель атител включеющая в себы следующие маркеры: р53, Ki67, циклин D1, Е-кадхерин, Р-катенин, цитокератины 7, 14, 19, 5/6 типов, ER и PgR Суммируя полученные результаты, можно заключить, что в обследованной выборке внутрипротоковых карцином без микроинвазии экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона статистически достоверно коррелировала с более высокой степенью дифференцировки, в отличие от маркера пролиферативной активности Ki-67. Кроме того, отмечалась разнонаправленная тенденция в экспрессии белков р53 и Bcl-2. Высокодифференцированный DCIS достоверно чаще был позитивным по экспрессии р53 и негативным по экспрессии Bcl-2, чем низкодифференцированный. Другие маркеры не ассоциировались со степенью дифференцировки опухоли.
Ключевые слова: иммуногистохимия, протоковая карцинома in situ, внутрипротоковый рак, рак молочной железы.
The immunohistochemical characteristic ductal carcinoma in situ of the breast and its correlation with morphological criteria of a forecast.
Efremov. G.D.i, Zavalishina L.E.2
1 Efremov G. D. - the head of laboratory of pathological anatomy of Federal State Budgetary Institution NII urologii Minzdravsotsrazvitiya Russia, 105425 Moscow, 3rd Parkovaya St. 51 of. 4.
2 Zavalishin L.E. - leading research associate of pathoanatomical office of Federal State Budgetary Institution MNIOI im. P. A. Gertsena Minzdravsotsrazvitiya Russia, Dr.Sci.Biol., 125284 Moscow 2nd Botkinsky Drive 3.
Summary
Now becomes more and more obvious that the cancer of the breast unites in itself group of extremely heterogeneous diseases differing on a morphological picture, a clinical current and a forecast that is caused, first of all, by different molecular mechanisms of carcinogenesis. In this regard, studying of correlation of an expression of the immunohistochemical markers associating with proliferative activity and degree of a differentiation of the cancer of the breast with morphological characteristics of ductal
carcinoma in situ and microinvasive the cancer of the breast became the purpose of our work. The studied group included 71 patients passable treatment or surveyed in oncologic institute of P.A.Gertsen from 1993 to 2009 concerning a ductal carcinoma in situ and 26 patients with a the cancer of the breast with a microinvasive component. For immunohistochemical research the following markers were used: р53, Ki67, ciclin D1, E-cadherin, p-catenin, cytokeratins 7, 14, 19, 5/6 types, ER and PgR.
Summarizing the received results, it is possible to conclude that in the surveyed sample of ductal carcinoma in situ without a microinvasion the expression of receptors of an estrogen and a progesterone statistically authentically correlated with higher degree of a differentiation, unlike a marker of proliferative activity of Ki-67. Besides, theopposite tendency in an expression of proteins р53 and Bcl-2 was noted. High-differentiated DCIS was authentically more often positive on an expression р53 and negative on expression Bcl-2, than low-differentiated. Other markers didn't associate with degree of a differentiation of a tumor.
Keywords: immunohistochemistry, ductal carcinoma of in situ, intraductal cancer, cancer of the breast.
Оглавление:
Введение
Материалы и методы Результаты Обсуждение Список литературы
Введение
В настоящее время становится все более очевидным, что рак молочной железы (РМЖ)
объединяет в себе группу чрезвычайно гетерогенных заболеваний, отличающихся по
морфологической картине, клиническому течению и прогнозу, что обусловлено, в первую
очередь, разными молекулярными механизмами канцерогенеза [1]. Исторически,
опухолевая прогрессия при РМЖ рассматривалась как многоступенчатый процесс от
гиперплазии, атипической гиперплазии, рака in situ к инвазивному и метастатическому
раку, что подтверждалось рядом клинических наблюдений и морфологическими
характеристиками опухоли [2]. В настоящее время канцерогенез при РМЖ обусловлен
серией неупорядоченных генетических нарушений, связанных с нестабильностью генома
опухолевой клетки, ведущих к развитию инвазивного процесса в результате активации
3
различных сигнальных каскадов, зачастую не связанных между собой [3, 4]. До сих пор нет единого мнения о наличии непосредственной связи между развитием преинвазивных поражений, в особенности протоковой карциномы in situ, ее гистологическими характеристиками и последующим развитием инвазивного РМЖ. В настоящее время с целью определения злокачественного потенциала преинвазивных поражений молочной железы широко используется обычная для онкоморфологии трехпозиционная характеристика степени дифференцировки опухоли. При этом учитываются такие показатели, как степень ядерного полиморфизма, гистологическое строение опухоли, наличие некрозов и кальцинатов и т.д. Проведение больших проспективных исследований показало, в целом, коррреляцию степени дифференцировки внутрипротокового рака, установленной по морфологическим критериям, и риска развития инвазивной опухоли после органосохраняющих операций [5]. Однако морфологическая характеристика опухоли является во многом субъективной, и различия между заключениями разных специалистов зачастую приводят к неправильной оценке потенциальной агрессивности процесса. Кроме того, гетерогенность строения внутрипротоковых карцином также может приводить к существенным вариациям в определении степени злокачественности [6]. Особый интерес вызывает также характеристика протоковых карцином, сопровождающихся микроинвазией, прогноз которых зачастую остается неясным. В связи с этим, в течение последних лет проводятся исследования, направленные на подбор оптимальной панели биомаркеров, позволяющей с высокой степенью достоверности определять злокачественный потенциал преинвазивных поражений молочной железы, а также карцином с фокусами микроинвазии. В большинстве случаев эти исследования базируются на изучении профилей генной экспрессии и пока не могут широко использоваться в практической онкологии из-за невозможности анализа биоптатов, прошедших фиксацию формалином, и высокой стоимости оборудования и реагентов [7, 8]. Использование методик, основанных на иммуногистохимической детекции экспрессии протеинов, кажется более приемлемым для ежедневной работы патолога. В связи с этим, целью нашей работы стало изучение корреляции экспрессии иммуногистохимических маркеров, ассоциирующихся с пролиферативной активностью и степенью дифференцировки РМЖ с морфологическими характеристиками протоковой карциномы in situ и микроинвазивного РМЖ. Основной задачей являлась изучение возможности включения иммуногистохимических исследований в диагностику внутрипротокового рака для уточнения диагноза и прогнозирования дальнейшего течения заболевания.
Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы
В исследуемую группу вошла 71 пациентка, проходившая лечение или обследованная в МНИОИ им. П.А.Герцена с 1993 по 2009 год по поводу протоковой карциномы in situ и 26 больных с внутрипротоковым раком молочной железы с микроинвазивным компонентом. Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 58,4 года (38-75 лет). 53 (56,3%) пациентки находились в менопаузе, 44 больных (44,7%) - в репродуктивном периоде. Во всех случаях определялось одностороннее поражение молочных желез. Образцы опухолевой ткани для исследования были получены методом толстоигольной биопсии (7 случаев или 7,2%) или после оперативного вмешательства - секторальной резекции (59 случаев или 60,8%), секторальной резекции с расширенной лимфаденэктомией (25 случаев или 25,8%), мастэктомии (6 случаев или 6,2%).
Биоптаты фиксировались в 10% нейтральном забуференном формалине и заливались в парафиновые блоки после соответствующей проводки. После окраски срезов гематоксилином и эозином проводилось морфологическое исследование препаратов. Внутрипротоковый рак с микроинвазией определялся как опухоль, в которой основная масса составляет неинвазивный компонент, но выявляется один или 2-3 микрофокуса инвазии в строму, причем единичный фокус не должен превышать 2 мм, а множественные
- 1 мм в наибольшем измерении.
Для иммуногистохимических исследований отбирались наиболее репрезентативные блоки, с которых выполнялись срезы толщиной 4 микрона. Срезы наносились на высокоадгезивные стекла и высушивались при температуре 37 °С в течение 18 часов. Восстановление антигенной активности проводили в миниавтоклаве «2100 Retrieval» («Pick Cell») при 121 оС в течение 20 мин и последующем остывании в течение 90 мин. Для этого использовался цитратный буфер рН 6,0. В качестве системы применяли систему «EnVision» («Dako»), в качестве хромогена - диаминобензидин и АЕС. Для получения результатов, пригодных для количественной обработки, реакции проводили с помощью автоматического иммуногистостейнера «Avtostаiner Dako».
Условия проведения реакций (метод восстановления антигенной активности и использованные разведения антител) представлены в табл.1.
Для количественной оценки морфологических характеристик (некроз, поляризация клеток по отношению к базальной мембране) производили оценку по принципу: 0 -отсутствие признака, 1 - наличие признака.
Табл.1. Характеристика использованных антител
Наименование Фирма- производитель Разведение Условия демаскировки
ЕЯ моноклональные Dako 1:35 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
РВЯ моноклональные Dako 1:50 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
Кь67(М1В.1) моноклональные Dako 1:40 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
Р53(Б07) моноклональные Dako 1:70 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
Вс12 моноклональные Dako 1:40 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
Е-кадхерин моноклональные Dako 1:100 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
в-катенин моноклональные Dako 1:200 121 °, pH 6.0 цитратный буфер
СК 5/6 Dako 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
СК 7 Dako RTU 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
СК 14 Novocastra 1:70 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
СК 19 Dako 1:50 121 °С, pH 6.0 цитратный буфер
Циклин Б1 моноклональные Dako 1:50 121 °С, pH 9.0 трис-ЭДТА
Интенсивность реакций, локализованных на мембранах клеток, оценивали
полуколичественным методом по балльной шкале от 0 до 3 с помощью анализатора изображения «Leica Q550»: 0 - отсутствие реакции, 1 - слабая реакция, частичное,
б
точечное окрашивание мембраны клеток, 2 - умеренная реакция, полностью окрашенные мембраны клеток, 3 - сильная реакция, полностью окрашенные мембраны клеток. Результаты реакций с антигенами, имеющими ядерную локализацию (р53, Ki67, циклин D1) оценивали путем подсчета количества окрашенных ядер на 100 ядер в 3 полях зрения, а полученные результаты для рецепторов эстрогенов и прогестеронов оценивали еще и по 8 бальной шкале.
Пороговым значением позитивности считалось обнаружение в препарате более 5% окрашенных клеток.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы «Статистика» (Statsoft, Inc). Сравнительный анализ параметрических признаков проводился с помощью критерия Стьюдента, непараметрических количественных признаков - с помощью критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков использовали критерии хи-квадрат (x2) и точный критерий Фишера.
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты
Морфологическая характеристика при внутрипротоковой карциноме Для оценки степени дифференцировки внутрипротоковой карциномы использовались следующие критерии: степень ядерного полиморфизма, митотическая активность,
поляризация клеток и архитектоника опухоли.
Среди изученных нами случаев встречались следующие степени ядерного полиморфизма:
- низкая степень (ЯП 1) (24 случая, 33,8 %). Внешний вид ядер мономорфный, размер составляет 1,5-2,0 диаметра нормальных эритроцитов крови или ядра неизмененной протоковой эпителиальной клетки. Хроматин обычно дисперсный, рассеянный, встречаются единичные ядрышки и фигуры митоза;
- высокая степень полиморфизма (ЯП 3) (26 случаев, 38 %). Внешний вид ядер полиморфный, размер ядра обычно составляет более 2,5 диаметра эритроцитов крови или ядра нормальной протоковой эпителиальной клетки. Ядра имеют везикулярную структуру, отмечается нерегулярное распределение хроматина, многочисленные ядрышки и фигуры митоза;
- умеренная степень полиморфизма (ЯП 2) (20 случаев, 28,2%). Ядра, которые полностью не отвечают критериям первых двух групп.
Фигуры митоза и микрокальцинаты встречались часто, но не во всех случаях. Некроз по типу комедо-некроза обнаруживался в 19% всех случаев. Поляризация клеток оценивалась как радиальная ориентация апикальной части опухолевых клеток по отношению к межклеточным пространствам, просвету протока или розеткоподобных структур.
В структурном отношении мы выделяли следующие архитектурные варианты: угревидный, криброзный, папиллярный, солидный, стелющийся.
В зависимости от степени ядерного полиморфизма, наличия внутрипротокового некроза, митотической активности и гистологического строения, мы разделяли внутрипротоковые неоплазии на две степени дифференцировки.
Высокодифференцированная протоковая carcinoma in situ (34 случая, 48,9%) была представлена мелкими, мономорфными клетками, образующими аркады, микропапиллярные, криброзные или солидные структуры. Ядра были однородны и имели правильное распределение хроматина с малозаметными нуклеолами. Степень ядерного полиморфизма была низкой в 60% случаев, в остальных случаях отмечалась умеренная степень полиморфизма. Фигуры митоза встречались крайне редко. В просвете отдельных протоков имелись слущенные клетки. Некроз и угревидные структуры отсутствовали. Очаги низкодифференцированной DCIS (37 случаев, 52,1 %) были образованы резко атипичными клетками, расположенными как в один слой, так и с формированием микропапиллярных, криброзных и солидных структур. Ядра были резко полиморфны, плохо поляризованы, с нечетким контуром и грубым распределением хроматина и четкими нуклеолами. Высокая степень ядерного полиморфизма определялась в 83,9% случаев, во всех случаях часто встречались фигуры митоза. Характерным признаком низкодифференцированного внутрипротокового рака in situ являлся, так называемый, «комедо-некроз» с наличием большого количества некротических масс, окруженных пролиферирующими крупными полиморфными клетками опухоли.
Соответственно вариантам архитектоники, 35,5%, или 12 случаев
высокодифференцированной DCIS были солидного строения, 20,6% (7 случаев) -
криброзного строения, 44,1 % (15 случаев) - папиллярного.
При низкодифференцированном внутрипротоковом раке отмечалась обратная тенденция,
преобладала угревидная структура - 19 случаев (64,5 %), в 2 случаях (5,4%) структура
была солидной, в 12 (32,4 %) - папиллярной, криброзной - в 3 случаях (8,1 %) и в 1 случае
(2,7 %) - представлена стелющейся, или так называемой плоской атипией.
Таким образом, в обследованной группе было обнаружено примерно равное
распределение между высоко- и низкодифференцированными формами внутрипротоковой
8
карциномы. Наиболее характерными признаками низкой степени дифференцировки были высокая степень ядерного полиморфизма и угревидная структура опухоли с наличием комедонекрозов.
При исследовании карцином in situ с фокусами микроинвазии было выявлено, что низкая степень дифференцировки клеток отмечалась в 92% от общего количества (24 больных), а в оставшихся 8% (2 больных), несмотря на то, что преобладающее количество опухолевых структур имели высокую дифференцировку клеток, встречались структуры с низкой степенью дифференцировки.
Результаты иммуногистохимического исследования
Важное значение для определения злокачественного потенциала протоковой карциномы in situ имеет определение частоты экспресии таких маркеров как эстроген и прогестерон, Ki-67, p53, Bcl-2 и др. В таблице 2 представлена частота экспрессии исследованных маркеров при DCIS в зависимости от степени дифференцировки.
Табл. 2. Экспрессия маркеров при высоко- и низкодифференцированном
внутрипротоковом раке молочной железы
Маркер Всего, n=71 DCIS с высокой степенью дифференцировки, n=34 DCIS с низкой степенью дифференцировки, n=37 P
ER 49 (69 %) 32 (95%) 17 (45%) 0.0006
PgR 38 (53,5%) 27 (79%) 10 (27%) 0.0006
Ki-67 10 (14 %) 1 (2,9%) 9 (24,3%) 0.0251
P53 20 (28,2%) 5 (14,7%) 15 (40,5%) 0.0315
Bcl2 46 (64,7%) 33 (87,5%) 13 (39,4%) 0.0005
Е-кадхерин 70 (98,6%) 34 (100%) 36 (97,2%) 1.0005
Р-катенин 68 (95,7%) 33 (97%) 33 (89%) 0.4069
CK 5/6 3 (4,2%) 0 3 (8,1%) 0.2696
CK 7 0 0 0 -
CK 14 1 (1,4%) 0 1 (2,7%) 1.0005
CK 19 59 (83%) 30 (88,2%) 29 (78,3%) 0,4300
Циклин D1 47 (66,2%) 26 (76,4%) 21 (56,7%) 0,1331
Учитывая, что подавляющее большинство случаев протоковой карциномы in situ с микроинвазией было представлено формами с низкой степенью дифференцировки, особое внимание было уделено сравнению уровней экспрессии маркеров при низкодифференцированном внутрипротоковом раке и раке in situ с микроинвазией для выявления возможных отличий между ними.
Табл. 3. Экспрессия маркеров при внутрипротоковом раке молочной железы с низкой степенью дифференцировки без микроинвазии и с микроинвазией
Маркер DCIS с низкой степенью дифференцировки, n=37 DCIS с микроинвазией n=26 P
ER 17 (45%) 11 (42,3%) 0.9779
PgR 10 (27%) 10 (38,4%) 0.4936
Ki-67 9 (24,3%) 13 (50%) 0.0636
P53 15 (40,5%) 12 (46%) 0.8542
Bcl2 13 (39,4%) 8 (30%) 0.9288
Е-кадхерин 36 (97,2%) 26 (100%) 1.005
ß-катенин 33 (89%) 25 (96%) 0.5937
CK 5/6 3 (8,1%) 1 (3,8%) 0.8751
CK 7 0 0 -
CK 14 1 (2,7%) 0 -
CK 19 29 (78,3%) 23(88,4%) 0.4837
Циклин D1 21 (56,7%) 18 (69%) 0.4595
Суммируя полученные результаты, можно заключить, что в обследованной выборке внутрипротоковых карцином без микроинвазии экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона статистически значимо коррелировала с более высокой степенью дифференцировки, в отличие от маркера пролиферативной активности Ki-67. Кроме того, отмечалась разнонаправленная тенденция в экспрессии белков р53 и Bcl-2. Высокодифференцированный DCIS достоверно чаще был позитивным по экспрессии р53 и негативным по экспрессии Bcl-2, чем низкодифференцированный. Другие маркеры не ассоциировались со степенью дифференцировки опухоли. Так, Е-кадхерин, ß-катенин и
СК19 определялись практически во всех образцах внутрипротоковой карциномы вне зависимости от степени дифференцировки, в то время как экспрессия цитокератина 7 и 14 типов не выявлялась или выявлялась крайне редко. Цитокератины 5/6 типов экспрессировались только в 3 образцах низкодифференцированной протоковой карциномы in situ. Не было обнаружено статистической закономерности в экспрессии циклина D1.
При сравнении частоты экспрессии исследованных маркеров при внутрипротоковом раке низкой степени дифференцировки без микроинвазии и РМЖ достоверных различий обнаружено не было.
Перейти в оглавление статьи >>>
Обсуждение
В последнее время традиционная гистологическая классификация инвазивного рака молочной железы была существенно модифицирована после публикации результатов исследования профилей генной экспрессии и выделения так называемых молекулярных подтипов РМЖ [9]. С учетом патогенетической связи инвазивного РМЖ с преинвазивными поражениями молочной железы, рядом исследователей высказывались предположения, что генетические нарушения, характерные для разных молекулярных подтипов опухоли могут обнаруживаться в DCIS, определяя прогноз и злокачественный потенциал внутрипротоковых карцином [7, 8]. Однако исследования генной экспрессии пока являются недостаточно адаптированными для применения в ежедневной практике патолога. В то же время было обнаружено, что некоторые панели маркеров, определяемых иммуногистохимически, способны успешно различать различные молекулярные подтипы инвазивного РМЖ и, возможно, могут быть использованы для характеристики карцином in situ, что позволит не только дополнительно классифицировать внутрипротоковый рак, но и поможет в изучении путей канцерогенеза преинвазивных опухолей молочной железы [10].
Безусловно, морфологически выявляемая степень дифференцировки внутрипротоковых карцином была и остается одним из основных критериев прогноза дальнейшего течения опухолевого процесса. Тем не менее, далеко не во всех случаях этот критерий может трактоваться однозначно, в связи с чем использование дополнительных
иммуногистохимических маркеров, указывающих на злокачественный потенциал DCIS, представляется существенным. Для определения потенциальной принадлежности
опухоли к так называемому люминальному, благоприятному, или нелюминальному, более агрессивному типу карцином, нами была выбрана панель из 12 маркеров, которые в более ранних исследованиях были квалифицированы, как характеризующие степень дифференцировки карцином in situ.
По результатам проведенного исследования нами было выявлено, что панель из 5 маркеров: ER, PR, Ki-67, p53 и Bcl-2 статистически значимо коррелирует со степенью дифференцировки опухоли. Экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону определялась в 95% и 72% высокодифференцированного DCIS, что, в целом, совпадает с результатами предыдущих исследований [11, 12]. Одновременно большинство
высокодифференцированных внутрипротоковых карцином экспрессировали белок Bcl-2 и были негативными по экспрессии р53 (87,5%). При этом экспрессия Ki-67, отражающего пролиферативный потенциал клеток, выявлялась крайне редко (2 случая, или 5% от всей группы высокодифференцированных карцином). Данный фенотип, соответствующий фенотипу нормального протокового эпителия, может отражать наиболее благоприятный подтип карциномы in situ, некоторыми авторами расцениваемый, как коррелирующий с люминальным типом А при инвазивном РМЖ [13].
Низкодифференцированные поражения, как правило, были ассоциированы с отсутствием экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону (более, чем в половине случаев), а также достоверно более частой экспрессией р53. Экспрессия Ki-67 выявлялась примерно в 30% образцов, большая часть этих случаев (83%) сопровождалась экспрессией рецепторов к эстрогенам, что позволяет объединить эти случаи в группу, похожую на люминальный подтип В в молекулярной классификации инвазивного РМЖ, отличающийся менее благоприятным течением. В 3 случаях DCIS c низкой дифференцировкой и отсутствием экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону дополнительно определялась экспрессия цитокератинов 5/6 типов, ассоциирующаяся с так называемым базальноклеточным подтипом РМЖ, одним из наиболее неблагоприятных вариантов. Подобные наблюдения были сделаны также в работах других исследователей [13, 14, 15]. Другие маркеры, такие, как Е-кадхерин и Р-катенин, позволяющие различить между собой протоковые и дольковые карциномы in situ, а также в ряде работ ассоциирующиеся с высокодифференцированными внутрипротоковыми карциномами, и циклин D1, использующийся для дифференциальной диагностики между доброкачественной гиперплазией и DCIS [16], не показали своей значимости при исследовании внутрипротоковых карцином разной степени дифференцировки. Их экспрессия оказалась
одинаково высокой при всех видах протокового рака in situ, что, возможно, говорит о более раннем вовлечении этих факторов в канцерогенез.
Попытка выделить маркеры, достоверно отличающие микроинвазивный РМЖ от внутрипротоковой карциномы низкой степени дифференцировки, не принесла успеха, что может указывать на то, что все низкодифференцированные карциномы in situ обладают схожей степенью агрессивности.
Существенные различия в экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону, а также проапопототических и регуляционных белков р53 и Bcl-2, отражает разные пути онкогенеза при DCIS различной степени дифференцировки и характеризуют значительную биологическую гетерогенность опухолевых и поражений в группе протоковых раков in situ. Использование иммуногистохимических маркеров при исследовании DCIS может помочь не только в определении степени дифференцировки опухоли, но и в попытке привязать классификацию внутрипротоковой карциномы молочной железы к современной молекулярной классификации инвазивного РМЖ. Последнее, безусловно, требует дальнейших исследований с использованием результатов клинических наблюдений и сравнения результатов иммуногистохимических исследований с результатами изучения генной экспрессии.
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы
1. Tang P, Hajdu SI, Lyman GH. Ductal carcinoma in situ: a review of recent advances. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19:63-67
2. Dupond WD, Page DL. Risk factors for breast cancer in women with proliferative disease. NEJM 1985; 312:146-151
3. Shakney SE, Silverman JF. Molecular evolutionary patterns in breast cancer. Adv Anat Pathol 2003; 10: 278-290
4. Simpson PT, Reis-Filho JS, Gale T, Lakhani SR. Molecular evolution of breast cancer. J Pathol 2005; 248-254
5. Bijrker N, Meijnen P, Peterse JL et al. Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma in situ: ten-year results of European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853 - a study of EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 2006; 24:3381-3387
6. Sloane JP, Amendoeira I, Apostolikas N et al. Consistency achieved by 23 European Pathologists in categorizing ductal carcinoma in situ of the breast using five classifications. European Commission Working Group on Breast Screening Pathology. Hum Pathol 1998; 29: 1056-1062
7. Ma XJ, Salunga R, Tuggle JT et al. Gene expression profiles of human breast cancer progression. Procl Natl Acad Sci USA 2003; 100: 5974-5979
8. Hannemann J, Velds A, Halfwerk JB et al. Classification of ductal carcinoma in situ by gene expression profiling. Breast Cancer Res 2006; 13: 2329-2334
9. Perou C, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature 2000, 406:747-752
10. Makretsov NA, Huntsman DG, Nielsen TO et al. Hierarchical clustering analysis of tissue microarray immunostaining data identifies prognostically significant groups of breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004, 10: 6143-6151
11. Selim AG, Ayat G, Wells CA. Androgen receptor expression in ductal carcinoma in situ of the breast: relation to oestrogen and progesterone receptors. J Clin Pathol 2002, 55: 14-16
12. Barnes NL, Boland GP, Davenport A et al. Relationship between hormone receptor status and tumor size, grade and comedo necrosis in ductal carcinoma in situ. BrJ Surg 2005, 92: 429-434
13. Meijnen P, Peterse Jl. Antonini N et al. Immunohistochemical categorization of ductal carcinoma in situ. Brit J Cancer 2008, 98:137-142
14. Bryan BB, Schnitt SJ, Collins LC. Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precursor to invasive basal-like breast cancer. Mod Pathol 2006, 19: 617-621
15. Carey LA, Dees EC, Sawyer L et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2006, 13: 2329-2334
16. Zhou Q, Hopp T, Fuqua SA, Steeg PS. Cyclin D1 in breast premalignancy and early breast cancer: implications for prevention and treatment. Cancer Lett. 2001;162(1):3-17.
Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
