CC BY
36
ЦИТОКИНЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ АДЕНОМИОЗОМ
В.Е. Радзинский, А.В. Сорокина
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, 117198, Москва, Россия
С.Г. Морозов, Н.В. Жилина
Городская клиническая больница №29 Госпитальная площадь, 2, 111020, Москва, Россия
С использованием иммуноферментного анализа (ИФА) были изучены особенности продукции цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-г) у пациенток с аденомиозом. Показано, что при аденомиозе не изменяется продукция ИФН-г, в то время как концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 повышены у 81,6% и 53,3% больных аденомиозом соответственно. Причем для клинически активного аденомиоза характерно более выраженное повышение уровня ИЛ-6 и ИЛ-10, а соответственно и уровня пролиферации, неоангиогенеза и иммуносупрессии.
Ключевые слова: цитокины, ИФА, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-г аденомиоз.
Эндометриоз - дисгормональное, иммунозависимое и генетически обусловленное заболевание, которое характеризуется доброкачественным разрастанием ткани, сходной по своей структуре и функциям с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [3]. Изучение иммунологических аспектов аденомиоза с позиций доказательной медицины позволит проводить прогнозирование, раннюю диагностику и оценивать эффективность проводимого лечения. Это послужит, кроме того, основанием для расширения представлений о патогенезе аденомиоза и возможностях его лечения.
К настоящему времени можно считать доказанной роль многих цитокинов в патогенезе эндометриоза. В то же время лишь очень небольшое число исследований касалось изучения роли цитокинов и их рецепторов в патогенезе аденомиоза. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. Они вовлечены фактически в каждое звено иммунитета, включая дифференцировку предшественников клеток иммунной системы, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа [7]. Можно предположить, что изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов создает благоприятные условия для инвазии и последующего роста жизнеспособных фрагментов эндометрия.
В настоящий момент диагностическая значимость оценки уровня концентрации цитокинов заключается в констатации самого факта ее повышения или понижения у данного больного с конкретным заболеванием, причем для оценки тяжести и прогноза течения заболевания целесообразно определять концентрацию как про- так и противовоспалительных цитокинов в динамике [5,8].
Таким образом, изучение роли цитокинов в патогенезе развития аденомиоза представляется перспективным и актуальным.
Контингент, материалы и методы. Нами было обследовано 120 больных аденомиозом (средний возраст составил 41,2±8,3) и 30 практически здоровых женщин (контрольная группа), средний возраст которых составил 40,1±4,5. Диагноз «аденомиоз» был установлен на основании данных гистероскопии и результатов морфологического исследования.
Распределение больных по стадиям и данным анамнеза представлено в табл. 1
Таблица 1
Клиническая характеристика больных в зависимости от степени инвазии и формы аденомиоза
Показатель Степень и форма аденомиоза
1 2 3 Узловая
Возраст (лет) 38,2 ± 1,8 41,2 ± 1,4 41,7 ± 1,3 43,2 ± 1,5
Менархе (лет) 14,3 ± 0,2 13,3 ± 0,3 14,2 ± 0,4 14,1 ± 0,2
Продолжительность менструаций (сутки) 4,15 ± 0,3 5,38 ± 0,2 5,87 ± 0,1 6,18 ± 0,1
Число родов 1,95 ± 0,2 1,35 ± 0,1 1,65 ± 0,5 1,87 ± 0,1
Число абортов 3,56 ± 0,7 3,98 ± 0,6 4,25 ± 0,8 4,34 ± 1,1
Число диагностических Выскабливаний 1,12 ± 0,3 2,06 ± 0,6 1,35 ± 0,2 1,87 ± 0,5
Размеры матки (недель) 4,35 ± 0,5 5,98 ± 0,3 6,54 ± 0,1 6, 23 ± 0,1
Содержание ИЛ-6, ИЛ-10 и ИФН-г в сыворотке крови 60 больных аденомиозом (основная группа) и 30 пациенток контрольной группы определяли твердофазным иммуноферментным методом с использованием диагностических тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).
Статистический анализ данных проводили с помощью математического пакета Statistica 6. Стандартная обработка выборок включала подсчет значений средних арифметических величин и ошибок средних. Различия между сравниваемыми группами рассчитывали по ^критерию Стьюдента. Уровень значимости устанавливался равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. Анализ клинического течения аденомиоза не обнаружил у больных достаточных различий в возрасте, времени наступления менархе и количестве родов в зависимости от степени инвазии эндометриоза в миометрий. Не все исследователи соглашаются с такой точкой зрения, считая позднее наступление менархе провоцирующим фактором развития аденомиоза. На наш взгляд, скорее раннее становление менструального цикла с укороченным циклом, длительными и обильными менструациями и, следовательно, большей экспозицией полости матки является фактором риска.
В связи с выявленными различиями и особенностями в клиническом течении и молекулярно-биологических процессах в работе мы использовали термины «активный» и «неактивный» аденомиоз, отражающие степень клинической и морфологической активности эндометриоидного процесса [4].
Для определения форм клинической активности произвели оценку наиболее распространенных клинических проявлений аденомиоза - болевого синдрома и гиперполименореи. Определение степени болевого синдрома осуществляли с помощью предложенной Mac Laverty C.M., Shaw P.W. (1995) системы для оценки выраженности болей и дисменореи, согласно которой интенсивность боли определялась в баллах: 1-3 балла - слабая боль; 4-6 -умеренная боль; 7-9 - сильная [1].
Общеизвестно, что наличие аденомиоза часто сопровождается маточными кровотечениями, зачастую вызывающими анемизацию больных. В связи с чем гипер- и полименорею различали без анемии и с анемией. По степени тяжести различали легкую (Hb 90-110г/л), среднюю (Hb 70-90г/л) и тяжелую (Hb - ниже 70г/л) анемию.
В зависимости от степени выраженности основных клинических проявлений, характерных для аденомиоза, все исследованные пациенты (n=120) условно были разделены на 2 клинические группы: I группу составили 76 пациенток с клинически активным аденомиозом; II группу - 44 пациентки с клинически неактивным аденомиозом. Пациенток с умеренной и сильной болью и пациенток с гиперполименореей в сочетании с анемией средней и тяжелой степени относили к I группе больных с клинически активным проявлением заболевания. Больных со слабой болью, отсутствием анемии или гиперполименореей в сочетании с анемией легкой степени относили ко II группе пациенток, с клинически неактивным аденомиозом.
Анализ длительности заболевания аденомиозом в зависимости от момента начальных клинических проявлений до первой госпитализации позволил выявить, что при активном аденомиозе продолжительность данного периода в более чем 50% случаев составила 1-5 лет, а при неактивном аденомиозе - 6-10 лет, т.е. для активного аденомиоза характерна меньшая длительность заболевания с момента первых симптомов до госпитализации и соответственно быстрое прогрессирование процесса.
В I группе гиперпластические процессы эндометрия (81,5%) и миома матки (75,6%) выявлены чаще, чем во II группе (60,2% и 31,5%) (p>0,05). Эндометриоидные кисты яичников наблюдались у 25,2% больных с активным аденомиозом и всего лишь у 3,5% пациенток из II группы (p>0,05).
Следующим этапом исследования явилось выявление молекулярно-биологических особенностей аденомиоза в зависимости от его клинической активности (n=60). При анализе значений концентраций ИЛ-6, ИЛ-10 и ИФН-г, полученных методом ИФА, были получены данные, представленные на рис.1.
Присутствие в сыворотке крови ИЛ-6 было установлено у 49 (81,6%) больных аденомиозом; из них у 34 (69,4%) пациенток I группы - средняя концентрация составила 435,5 пг/мл и 15 (30,6%) пациенток II группы средняя концентрация - 223,6 пг/мл. В контрольной группе ИЛ-6 обнаружено не было.
ИЛ-10 было выявлено у 32 (53,3%) больных аденомиозом; из них у 22 (68,7%) пациенток I группы средняя концентрация ИЛ-10 составила 324,5
пг/мл, и у 10 (31,3%) пациенток II группы - 164,1 пг/мл. В контрольной группе ИЛ-10 установлен у 3(10%) пациенток со средней концентрацией 145,2 пг/мл.
ИФН-г не обнаружено ни у одной пациентки с аденомиозом и в контрольной группе.
Таким образом, у обследованных нами больных аденомиозом не обнаружено изменений в содержании ИФН-г в сыворотке крови, в то время как при наружном эндометриозе, по данным литературы [6], наблюдалось повышение его концентрации.
По нашим данным, содержание в сыворотке крови цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 у пациенток с наружным эндометриозом и аденомиозом повышено по сравнению с контрольной группой, что согласуется с данными литературы [2,5,8]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что клиническая активность аденомиоза обусловлена нарушениями молекулярно-биологических процессов. Для клинически активного аденомиоза характерно более выраженное повышение уровня ИЛ-6 и ИЛ-10, т.е. пролиферации, неоангиогенеза и иммуносупрессии.
Таким образом, степень участия цитокинов в патогенезе аденомиоза находится в прямой зависимости от стадии иммунного ответа, степени вовлеченности в него различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, тяжести и распространенности патологического процесса. Изменение иммунореактивности обследованных пациенток аденомиозом сопровождалось активацией продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6) и в меньшей степени противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10).
В ближайших планах стоит изучение роли факторов роста в патогенезе аденомиоза в зависимости от выраженности патологического процесса, а также выявление нарушений иммунного гомеостаза у больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки (аденомиоз, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия) [9].
□ Активный аденомиоз
□ Неактивный аденомиоз
ИЛ-6 ИЛ-10 ИФН^
Рис. 1. Уровень цитокинов в сыворотке крови у больных аденомиозом
ЛИТЕРАТУРА
[1] Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометризы.//М., Медицина. Издание 2-е -2006. - С. 416.
[2] Адамян Л.В., Гусаева Х.З.,Василенко И.А. и др. Цитокины в перитонеальной жидкости и периферической крови больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки.///Проблемы репродукции -2008 -№6-С.16-19.
[3] Ищенко А.А., Кудрина Е.А. Эндометриоз: современные аспекты. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. - С. 3-11
[4] Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. Клинико-патогенетические варианты развития аденомиоза - перспективы таргетной терапии.//Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии - 2007. - 36: 38-41.
[5] Jacobs AL, Sehgal PB, Julian J, Carson DD. Secretion and hormonal regulation of interleukin-6 production by mouse uterine stromal and polarized epithelial cells cultured in vitro.//Endocrinology- 1992.-131: 1037-46.
[6] Kalvakolanu DV. Interferons and cell growth control.// Histol Histopathol - 2000. - 15:523537.
[7] Kayisli UA, Mahutte NG, Arici A. Uterine chemokines in reproductive physiology and pathology.//Am J Reprod Immunol -2002.-47:213-21.
[8] Koumantakis E, Matalliotakis I, Neonaki M, Froudarakis G, Georgoulias V. Soluble serum interleukin-2 receptor, interleukin-6 and interleukin-1a in patients with endometriosis and in controls.//Arch Gynecol Obstet - 1994.-255:107-12.
[9] Motro B, Itin A, Sachs L, Keshet E. Pattern of interleukin 6 gene expression in vivo suggests a role for this cytokine in angiogenesis.//Proc Natl Acad Sci USA- 1990.-87:3092- 6.
THE SERUM LEVELS OF CYTOKINES IN WOMEN WITH ADENOMYOSIS
V.E. Radzinsky, A.V. Sorokina
Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology of Peoples' Friendship University of Russia
Mikluho-Maklaya st., 8, Medical Faculty, 117198, Moscow, Russia
S.G. Morozov, N.V. Gilina
City clinical hospital №29
Gospital'naya square, 2, 111020, Moscow, Russia
The aim of the study: to discover the production of cytokines (IL-6, IL-10, IFN-r) by an enzyme-linked immunosorbent assay in women with adenomiosis. The results had shown that IL-6 and IL-10 are present in serum of women with adenomiosis (81,6% and 53,3%); the production of IFN-r didn't changed. We also observed that IL-6 and IL-10 levels had been correlated with the severity of this disease.
Key words: cytokines, ELISA, IL-6, IL-10, IFN-r adenomyosis.
