CC BY
72© О.В. Морозова, Т.П. Оспельникова, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-02-01
ЦИТОКИНЫ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
О.В. Морозова1, 2, Т.П. Оспельникова2, 3
1ФГБУ Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства России (ФНКЦФХМФМБА РФ),
Российская Федерация, 119435, Москва, ул. Малая Пироговская, 1а; 2ФГБУНациональный исследовательский Центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (НИЦЭМим. Н.Ф.Гамалеи) Минздрава России, Российская Федерация, 123098, Москва, ул. Гамалеи, 16; 3ФГБНУНаучно-исследовательский институт вакцин и сывороток
им. И.И. Мечникова (НИИВС им. И.И. Мечникова), Российская Федерация, 105064, Москва, Малый Казенный пер., д. 5а
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Морозова Ольга Владимировна — ведущий научный сотрудник ФНКЦ ФХМ ФМБА РФ; старший научный сотрудник НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России. Доктор биологических наук. Тел.: +7 (499) 190-30-50; +7(499) 246-48-43. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0001-9630-0777
Оспельникова Татьяна Петровна — зав. лаб. интерферонов НИИВС им. И.И. Мечникова; старший научный сотрудник лаборатории цитокинов НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России. Кандидат медицинских наук. Тел.: +7 (903) 521-32-60. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-1580-6096
Введение. При аллергических заболеваниях (АЗ) превалирует Т-хелперный (Th) иммунный ответ типа 2 с активацией В-лимфоцитов, секретирующих иммуноглобулины класса IgE. Большинство IgE связывается с Fcs-рецепторами тучных клеток. В результате повторного взаимодействия аллергена со специфическими IgE на поверхности тучных клеток происходит сшивание Fcs-рецепторов, что вызывает дегрануляцию и выброс медиаторов воспаления, таких как гистамин, протеазы, цитокины и хемокины.
Цель: анализ общих свойств и особенностей профилей цитокинов при гиперчувствительности немедленного типа, включая бронхиальную астму (БА), атопический дерматит (АтД) и хроническую крапивницу (ХК).
Результаты. На стадии сенсибилизации индукция экспрессии генов интерлейкинов (IL)-4, IL-5 и IL-13 активирует продукцию В-клетками IgE. Последующее каскадное усиление происходит под действием IL-4, IL-6 и гранулоцитарно-макрофа-гального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Дополнительно IL-17 стимулирует образование Th2 цитокинов и развитие эозинофилии. Помимо общих цитокинов для всех АЗ, для БА характерны повышенные уровни провоспалительных IL-6, IL-8, IL-22, IFNy, TNFa, а также противовоспалительного IL-37. При АтД возрастает продукция цитокинов Th22 иммунного ответа, некоторых цитокинов Th17 пути и IL-37. К отличительным особенностям ХК относят продукцию IL-9, IL-10, IL-22, IL-25, IL-33 и и стромального лимфопоэтина тимуса.
Заключение. Идентификация цитокинов, ответственных за развитие АЗ, преимущественно IL-4, IL-5, IL-13, позволяет разрабатывать новые терапевтические подходы, направленные на ингибирование этих IL при помощи специфическихрекомби-нантных рецепторов или гуманизированных моноклональных антител, а также посредством инактивации соответствующих мРНКс помощью антисмысловых олигонуклеотидов, рибозимов и ДНК-зимов, малых интерферирующих РНК и аптамеров. Для подавления Th2 цитокинов могут применяться интерферон-у, IL-12 и IL-37.
Ключевые слова: аллергические заболевания, интерферон (IFN), бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница, цитокины
CYTOKINES FOR ALLERGIC DISEASES O.V. Morozova1'2, T.P. Ospelnikova2 3
Federal Research Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Malaya Pirogovskaya Street 1а, Moscow, 119435, Russian Federation; 2National Research Center of Epidemiology and Microbiology of N.F. Gamaleya of the Russian Ministry of Health, Gamaleya Street 16, Moscow, 123098, Russian Federation;
3Federal State Budget Scientific Institution Research Institute of Vaccines and Sera of I.I. Mechnikov, Malyj Kazjonnyjper., building 5a, Moscow, 105064, Russian Federation
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Morozova Olga Vladimirovna — Leading researcher of the Federal Research Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; the National Research Center of Epidemiology and Microbiology of N.F. Gamaleya of the Russian Ministry of Health. Doctor of Sciences. Те1: +7 (499) 246-48-43; +7 (499)190-30-50. E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0001-9630-0777
Ospelnikova Tatiana Рetrovna — Head of interferons laboratory of Federal State Budget Scientific Institution Research Institute of Vaccines and Sera of I.I. Mechnikov; senior researcher of the National Research Center of Epidemiology and Microbiology of N.F. Gamaleya of the Russian Ministry of Health. Ph.D., Medical Doctor. Тел.: +7 (903) 521-32-60. Е-mail: [email protected] ORCID: 0000-0002-1580-6096
Introduction. In allergic diseases a T-helper (Th) type 2 immune response with activation of B-lymphocytes secreting IgE immunoglobulins is prevalent. The majority of IgE binds with Fce mast cells receptors. Repeated contacts between allergen and specific IgE on the surface of mast cells result in Fce-receptors cross-linking, degranulation and release of inflammation mediators such as histamine, proteases, cytokines and chemokines.
The aim of the study: analysis of general properties and specific features of cytokine profiles for immediate hypersensitivity reactions including bronchial asthma (BA), atopic dermatitis (AD) and urticarial (U).
Results. During the sensitizing stage the induction of interleukin (IL)-4, IL-5, IL-6gene expression activates the B-cells production of specific antibodies of class IgE. The subsequent cascade enhancement results from IL-4, IL-6 and granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor (GM-CSF) action. Additionally, IL-17 stimulates Th2 cytokines and eosinophilia development. Besides common cytokines for all allergic diseases, BA has increased levels of pro-inflammatory IL-6, IL-8, IL-22, IFNy and TNFa as well as anti-inflammatory IL-37. AD increases the production of Th22, some Th17 cytokines and IL-37. Specific features of U include production of IL-9, IL-10, IL-22, IL-25, IL-33 and thymic stromal lymphopoetin.
Conclusion. Identification of cytokines responsible for development of allergic diseases, mainly IL-4, IL-5, IL-13permits to design new therapy approaches targeted at inhibiting of those ILs by using specific recombinant receptors or humanized monoclonal antibodies as well as by inactivating the corresponding mRNAs with antisense oligonucleotides, ribozymes and DNA enzymes, short interfering RNA, decoys and aptamers. For supression of Th2 cytokines interferon-y, IL-12 and IL-37 can be used.
Key words: allergic diseases, interferon (IFN), bronchial asthma, atopic dermatitis, urticaria, cytokines
ВВЕДЕНИЕ
Аллергия (от древнегреческих aXkoq — чужой и epyov — воздействие) — иммунозависимая патология, включающая два этапа:
♦ стадия сенсибилизации с развитием гиперчувствительности к аллергену;
♦ эффекторный этап с воспалением, травматиза-цией и ремоделированием тканей (бронхов при БА или кожных покровов при АтД) [1].
К гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) относят 3 типа. I тип — анафилактический, при котором IgE против растворимых аллергенов связываются с рецепторами FeeRI к Fc-фрагментам иммуноглобулинов класса IgE на поверхности ба-зофилов и тучных клеток, при повторном контакте аллерген взаимодействует с этими антителами, происходит перекрестная сшивка рецепторов FeeRI комплексами IgE-антиген, что вызывает деграну-ляцию и выброс медиаторов воспаления, таких как гистамин, протеазы, цитокины и хемокины. II тип — цитотоксический, при котором находящийся на клеточной мембране антиген связывается с антителами IgM и IgG с последующим фагоцитозом макрофагами, комплемент-зависимым цитолизом или разрушением клеток натуральными киллерами. III тип — иммунокомплексный, при котором иммунные комплексы растворимых антигенов со специфичными антителами IgM и IgG, иногда IgA, при дефектах системы комплемента накапливаются на стенках сосудов и на базальных мембранах. IV тип — это гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), опосредован взаимодействием аллергена с макрофагами и сенсибилизированными Th1 лимфоцитами и развитием преимущественно клеточного иммунитета. Позже был выделен V тип [2], связанный с ауто-
сенсибилизацией по отношению к белкам клеточной поверхности. Большинство АЗ, включая БА, АтД и ХК, относятся к ГНТ I типа с аллергензависимой IgE-опосредованной дегрануляцией тучных клеток и базофилов [3].
Вне зависимости от инфекционной или неинфекционной природы аллергенов дисбаланс продукции пептидов с молекулярной массой не более 30 кДа — цитокинов с преобладанием цитокинов Th2 относительно Th1 вызывает переключение синтеза тяжелых цепей иммуноглобулинов на IgE. Рост экспрессии генов IL-4, IL-5, IL-13 индуцирует усиление активности В-лимфоцитов. На ранних стадиях АЗ Th2 секретируют IL-4, который активирует продукцию В-клетками специфических антител класса IgE. Большинство IgE прочно связывается с Fee-рецепторами тучных клеток. Помимо инициации АЗ IL-4 активирует пролиферацию покоящихся В-лимфоцитов, индуцирует дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Th2 СБ4+-клетки, а также образование и секрецию иммуноглобулинов классов IgE и IgG1 [4], что далее приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза IL-4 и IL-6 тучными клетками, обеспечивая каскадное усиление аллер-гопатологии. Помимо этого, IL-4 и IL-13 обеспечивают активацию макрофагов [4]. Цитокины IL-4 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-рующий фактор (GM-CSF) усиливают секрецию IgE. Известно, что IL-5 является хемоаттрактантом для эо-зинофилов, вызывая их дегрануляцию при АЗ. IL-13 стимулирует секрецию IgG4 и IgE В-клетками. Представитель семейства IL-1 — IL-33 на ранних стадиях АЗ секретируется эпителиальными клетками и активирует врожденные лимфоидные клетки типа 2 (innate lymphoid cells-2 — ILC2), которые продуцируют IL-5
и IL-13, усиливая проаллергический ТИ2-иммунный ответ [1]. Дополнительный вклад в развитие АЗ вносят цитокины Th17 типа, среди которых IL-17 стимулирует образование цитокинов Th2 и развитие эози-нофилии [5]. Необходимо отметить, что подавление дифференцировки Th2 типа и секреции ими IL-4 опосредуется Th1 цитокинами, главным образом, интерфероном (IFN)-y и IL-12. Взаимоингибирующее действие IFNy и IL-4 приводит к подавлению пролиферации Th2 клеток, что вызывает восстановление фонового баланса. Тучные клетки находятся во всех васкуляризированных и барьерных тканях, на слизистых оболочках [6]. В развитии тучных клеток участвуют цитокины, секретируемые ^2-лимфоцитами и непосредственно тучными клетками — IL-3, IL-4, IL-9 и IL-10. Комплекс секретируемых тучными клетками цитокинов близок таковому Th2-клеток и включает IL-4, Il-5, IL-10 и другие ^2-цитокины. Тучные клетки участвуют в гемопоэзе и служат источником цитокинов, хемокинов и факторов роста [7], опосредующих их участие в механизмах АЗ. При активации аллергенами и IgE тучные клетки секрети-руют множество биологически активных медиаторов, которые накапливаются в секреторных гранулах или синтезируются de novo [8]. Активация тучных клеток вне зависимости от IgE опосредуется продуктом гена MRGPRX2 человека — белком G, связанным с рецептором Х2 (Mas-related G-protein coupled receptor member X2), что приводит к дегрануляции тучных клеток с последующими псевдоаллергическими реакциями. На эффекторном этапе АЗ активация и регуляция тучных клеток происходит при участии IL-33 наряду с другими цитокинами и некодирующими мРНК [8].
АЗ диагностируют у 20% населения развитых стран [9, 10]. В странах Евросоюза заболеваемость АЗ достигает 30% с прогнозируемым ростом до 50% в ближайшие 10 лет [1, 10].
Бронхиальная астма (БА) — гетерогенное и многофакторное заболевание с хроническим воспалением дыхательных путей, которое сопровождается гиперреактивностью бронхов, гипертрофией, гиперплазией и сокращениями гладкой мускулатуры, гиперсекрецией слизи в бронхах, активацией тучных клеток, эозино-филов, лимфоцитов, эпителиальных клеток, макрофагов, разрушением эпителия бронхов [1, 5, 11].
БА диагностируют у 5—10% населения (приблизительно 300 млн человек в мире, 7 млн — в России) [12, 13].
Гетерогенность клинических, молекулярно-гене-тических и физиологических признаков у больных БА, а также отличие факторов окружающей среды, обуславливают необходимость классификации для персонализированной терапии [5, 14]. В международной программе исследований БА (Severe Asthma Research Program) описано 5 фенотипов, 3 из которых у взрослых и 2 — среди детей, которые отличаются аллергенами, возрастом и функциями легких пациентов, терапевтическими средствами, включая возможность применения глюкокортикостероидов (ГКС),
и сопутствующими заболеваниями [14]. В России в Клинических рекомендациях по БА, которые обновляют каждые 3 года, выделяют следующие фенотипы БА: аллергическая, неаллергическая, БА у пациентов с ожирением, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией и др. [11]. Наиболее распространенной является эозинофильная БА. Помимо фенотипических кластеров на основании анализов геномов, транскриптомов, эпигеномов, протеомов, метаболомов и иммунных профилей пациентов с БА отличают индивидуальные эндотипы [5, 14]. Так, эндотип 2 включает: ТИ2-лимфоциты, ^Е-секретирующие В-клетки, эозинофилы и 1ЬС2, которые секретируют 1Ь-5 в респираторном тракте. Нейтрофильная астма является гетерогенной группой фенотипов и эндотипов, таких как БА, вызванная физической нагрузкой, БА, вызванная ожирением, и др. [15].
Для аллергической БА характерны высокие уровни 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 и ТКБа, как для большинства АЗ [5, 16]. Высокая концентрация 1Ь-5 при контролируемой БА по сравнению с неконтролируемым течением заболевания свидетельствует о большем вкладе эози-нофильного воспаления в патогенез и более успешном ответе на терапию ГКС [16]. При БА у детей также значительно возрастают концентрации 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-10 и ТКБа по сравнению с группой детей без признаков АЗ. При этом повышенные концентрации 1Ь-4, 1Ь-10 и ТКБа статистически чаще встречаются при неконтролируемом течении БА [17]. Необходимо подчеркнуть, что цитокиновые маркеры при аллергической [17] и неаллергической нейтрофильной БА [18] отличаются. При неаллергической БА установлено повышение уровней спонтанной и индуцированной продукции 1Ь-6 и 1Ь-8 [18] с преобладанием 1Ь-6, дополнительно увеличиваются концентрации 1Ь-4 и 1Ь-10 [18]. Анализ уровней цитокинов методом проточной цитометрии свидетельствует о множественных типах ТИ иммунного ответа у больных БА. При контролируемом течении БА выявлены ТИ2 (62%), ТЫ/ТИ2 (20%) и ТИ1 (18%) типы иммунного ответа. В группе больных частично контролируемой БА были установлены ТИ2/ТЫ7 (49%), ТЫ/ТЫ7 (13%) и ТИ17 (37%) типы иммунного ответа. Показано, что развитие ТЫ-иммунного ответа у пациентов с контролируемым течением БА индуцируется внутриклеточными инфекциями. Формирование ТЫ/ТИ2-фенотипа связано с наличием хронических очагов бактериальной инфекции и персистентной вирусной инфекцией [12, 19], которые приводят к осложнениям БА. Активация ТИ17-лимфоцитов способствует длительному и тяжелому течению БА с усилением инфильтрации слизистой оболочки бронхов нейтрофилами [5, 20—22].
Среди интерлейкинов семейства 1Ь-1 особого внимания заслуживает 1Ь-37 (по новой номенклатуре 1Ь-Ш7), который, несмотря на структурное сходство с членами семейства 1Ь-1, отличается от них противовоспалительными свойствами и повышением продукции при АЗ, включая БА и АтД [1]. ТЬ-37
снижает продукцию провоспалительных цитокинов IL-1p, IL-6 и TNFa Mj-макрофагами, уменьшает активацию нейтрофилов, ингибирует пролиферацию Th 17-клеток [1]. Второй представитель семейства IL-1 — IL-33 является регулятором функций тучных клеток [1, 23, 24].
У больных БА в сыворотке крови выявлены пониженные уровни трансформирующего фактора роста (transforming growth factor — TGF-Pt) по сравнению со здоровыми добровольцами [25]. TGF-Pt относится к иммуносупрессорным цитокинам и может контролировать Th1 дифференцировку посредством регуляции IFNy-продуцирующих натуральных киллеров (natural killers — NK). Эффекты TGF-Pt зависят от его концентрации. При низких дозах он индуцирует дифференцировку Th17, в то время как высокие дозы TGF-Pj подавляют развитие Th17 и стимулируют Т-регуляторные лимфоциты [26]. Продукция Th17 цитокинов приводит к устойчивости к стероидной терапии [5]. Моноклональные антитела против рецептора А IL-17 — бродалумаб (brodalumab) также не обеспечивают контролируемой БА даже при регулярном употреблении ингаляционных ГКС [5]. Помимо этого, существует сложное взаимодействие между Th17 клетками и TNFa, повышенные уровни которого детектируют у пациентов с БА, устойчивой к ГКС и блокада которого не всегда приводит к положительным результатам терапии [5].
Повышенный уровень IL-22 регистрируют при БА по сравнению с контрольной группой здоровых людей с положительной корреляцией между количествами IL-22, суммарного и специфического IgE, а также количеством эозинофилов на слизистых оболочках носоглотки [27].
Также обнаружен дисбаланс экспрессии генов IFN в индуцированной мокроте пациентов с БА: при отсутствии мРНК IFNP, РНК IFNa - в 58,3% и РНК IFNX — в 42,9% образцов [12]. Концентрации провос-палительных цитокинов и особенно IFNy (р<0,001) значительно превышали контрольные значения у здоровых доноров. Дополнительный рост продукции TNFa и IL-6 был выявлен у пациентов с обострением БА. Повышенные уровни провоспалительных цито-кинов сопровождались нормальными концентрациями регуляторного IL-10. Кроме того, количество TGF-р, ответственного за индукцию клеток Th17 для элиминации внеклеточных патогенов и воспаления тканей, было уменьшено [12].
При Th2 поляризации иммунного ответа, характерной для АЗ, не происходит эффективной элиминации большинства вирусов и других внутриклеточных паразитов. Поэтому у больных БА респираторные вирусные инфекции регистрируют при обострениях БА [12, 19, 28]. Наиболее часто у больных БА детектировали риновирус человека (в 28,6+8,7% образцов мокроты взрослых и в 36,4+10,5% образцов лимфоцитов крови детей) [12, 28]. Респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы и вирус гриппа обнаруживали реже. Коронавирусы типов ОС43, Е229, NL63, HKUI,
метапневмовирус человека, бокавирус и вирусы парагриппа не найдены ни в одном из исследованных образцов, несмотря на их циркуляцию на территории Москвы в период наблюдений [12]. До настоящего времени нет доказательств, что больные БА предрасположены к тяжелому течению COVID-19 [29]. Аналогично предшествующей вспышке атипичной пневмонии в 2002—03 гг., вызванной р-коронавирусом, благодаря Th2 провоспалительным цитокинам больные БА, и особенно дети, оказываются менее восприимчивы к коронавирусным инфекциям с низкими частотами осложнений [29].
Изменения соотношений субпопуляций Т-лим-фоцитов являются динамичными в зависимости от ГКС при терапии БА. Так, число рецепторов у и А на CD4+ Т-лимфоцитах бронхоальвеолярного лаважа было достоверно выше у больных БА по сравнению со здоровыми. Эти клетки активно пролиферирова-ли в ответ на аллерген и вступали в ГКС-зависимый апоптоз в опытах in vitro. Однако после систематического лечения ГКС рецепторы исчезали, что может рассматриваться как один из механизмов резистентности к стероидной терапии и длительного аллергического воспаления [30].
Перспективы терапии направлены на подавление экспрессии генов IL-4, IL-5 и IL-13 [24]. Помимо ингаляционных ГКС, эффективных для большинства пациентов с БА за исключением 5—10% пациентов, и гуманизированных моноклональных антител, направленных к IgE — омализумаб (omalizumab), современные подходы включают терапию, направленную против гиперпродукции цитокинов.
Анти-^-4 терапия включает аэрозольный реком-бинантный рецептор IL-4 человека — альтракисепт (altrakincept) и гуманизированные моноклональ-ные антитела против IL-4 человека — пасколизумаб (pascolizumab). Однако такая терапия, направленная только против IL-4, оказывается не эффективной для большинства больных БА вследствие высокой гомологии между IL-4 и IL-13, экспрессии соответствующих генов в одинаковых типах клеток и общих сигнальных путях передачи внутриклеточных сигналов. Более перспективной является блокада одновременно двух цитокинов — IL-4 и IL-13, в частности, с использованием гуманизированных моноклональных антител IgG4 — лебрикизумаб (lebrikizumab), которые связываются с IL-13 и блокируют его действие. Также на стадии клинических испытаний находятся моноклональные антитела против IL-13 — тралокинумаб (tralokinumab), IMA-638 (anrukinzumab) и IMA-026. Необходимо подчеркнуть, что одновременная блокировка двух интерлейкинов IL-4 и IL-13 обеспечивает наибольший терапевтический эффект [24]. Одновременная блокировка IL-5 и его рецептора с помощью моноклональных антител в препарате бенрализумаб разрешена для лечения БА [31].
Противовоспалительные эффекты IL-37 могут применяться для цитокиновой терапии АЗ. Вызываемая IL-37 супрессия ^2-цитокинов (IL-4, IL-5
и IL-13), Thn-цитокина (IL-17A), хемокинов и транскрипционных факторов (CLL11, STAT3, NF-кВ и др.) приводит к уменьшению инфильтрации легких нейтрофилами и эозинофилами и снижению гиперреактивности дыхательных путей при БА [1].
При активации экспрессии генов цитокинов под действием аллергенов связывание пептидов не может служить единственным способом элиминации каскадных реакций АЗ. Поэтому продолжаются попытки регуляции транскрипции мРНК при помощи антисмысловых олигонуклеотидов, ДНК-зимов, ри-бозимов, аптамеров и малых интерферирующих РНК [32, 33].
Таким образом, Th2 цитокины, преобладающие при различных фенотипах и эндотипах БА, характерны для всех АЗ. К отличительным особенностям БА относятся повышенные уровни провоспалительных IL-6, IL-8, IL-22, IFNy и TNFa, а также противовоспалительного IL-37.
Атопический дерматит (АтД) — многофакторное хроническое и рецидивирующее воспалительное АЗ кожи, характеризующееся зудом, лихеноидными папулами, лихенификациями, обусловленное ГНТ I типа. Заболеваемость АтД составляет 25% среди детей (до 7 лет) и 7—10% среди взрослых [34]. У трети детей с АтД диагностируют БА [35]. Воспалительные поражения кожи при АтД могут развиваться без участия IgE, приблизительно у 25% больных АтД уровень IgE не превышает нормальный [36]. Важную роль играют нейропептиды и лейкотриены, тучные клетки, эозинофилы, кератиноциты, нарушение барьерной функции эпидермиса. Тучные клетки, выделяющие при дегрануляции серотонин и гистамин, расположены вблизи окончаний нейронов кожи в коже и стимулируются не только IL-4, но также ней-ропептидами при участии нервной системы [36].
С учетом известных общих механизмов ГНТ I типа, рассмотренных выше, выявляют не только кожные АЗ, но и так называемую «атопическую триаду»: сочетание АтД, БА и аллергического ринита (АР) (поллиноза). При этом дебют АтД развивается в «аллергический марш» с ассоциацией других АЗ, которые способствуют сенсибилизации и ускоряют про-грессирование заболевания. Среди пациентов с АтД БА диагностируют у 25,7% [37], АР - у 40,5% [38], 14,2% - 3 АЗ (АтД, БА и АР) [38]. При этом вероятность возникновения БА была выше среди пациентов с АтД, чем в контрольной группе [37]. Распространенность конъюнктивита среди пациентов с АтД составила 31,7% [39].
На коже человека обитают триллионы микроорганизмов, которые участвуют в гомеостазе и местном иммунитете. В частности, бактерии Staphylococcus epidermidis активируют IL-17A (+) CD8 (+) T-клетки кожи, которые ограничивают инвазию патогенов [40]. Не только бактерии, но и членистоногие - клещи бытовой пыли, также являются иммуномодулятора-ми и распространенными аллергенами [41]. Рецептор лектина С типа в результате экспрессии кодирую-
щего его гена Clec10a мыши и рецептора азиалогли-копротеина-1 (asialoglycoprotein receptor-1 — Asgr1) человека на поверхности макрофагов кожи ингиби-рует Toll-подобный рецептор 4 (Toll-like-receptor-4 — TLR4) и продукцию провоспалительных цитокинов. Муцин-подобные молекулы в клещах бытовой пыли, напротив, связываются с продуктами генов Clec10a мыши Asgr1 человека, что приводит к активации TLR с индукцией экпрессии генов цитокинов и развитием АтД [41]. Различные аллергены клещей бытовой пыли включают частицы фекалий, экзоскелета и разлагающиеся остатки членистоногих, которые обладают протеазной, хитин-связывающей и хитин-деградирующей активностями, а также гомологией с липополисахарид-связывающим фрагментом TLR4 тропомиозина беспозвоночных. Протеазы клещей обладают прямым эпителиальным воздействием, включая нарушение плотных межклеточных контактов и стимуляцию рецепторов, активируемых протеа-зами, причем последние вызывают зуд, дисфункцию эпителия и высвобождение цитокинов.
Другие компоненты, включая хитин, немети-лированную клещевую и бактериальную ДНК и эндотоксин, активируют рецепторы врожденного иммунитета (pattern recognition receptors (PRR)) и действуют как адъюванты, способствующие сенсибилизации по отношению не только к аллергенам клещей, но и к другим аллергенам. При этом регистрируют АтД и сопутствующую «аллергическую триаду» (БА, ри^^нуст, конъюнктивит) [42]. Поэтому клещи бытовой пыли могут вызывать не только ГНТ по отношению к клещевым аллергенам, но также к аллергенам других беспозвоночных, креветок, змей и общую сенсибилизацию организма.
МикроРНК (миРНК) представляют собой короткие (19—25 нуклеотидов) одноцепочечные молекулы РНК, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне и участвуют в патогенезе многих воспалительных и иммунологических заболеваний кожи. У пациентов с АтД отмечены нарушения регуляции miRNA, включая miR-143, miR-146a, miR-151a, miR-155 и miR-223, что вызывает изменения спектров цитокинов, воспаления и апоптоз керати-ноцитов, зависимых от ядерного фактора B, вместе с Th17 и активностью клеток Treg [43].
Острая фаза АтД связана с активацией Th2/Th22 и клеток Th17, тогда как хроническая фаза характеризовалась выраженной Th1 поляризацией иммунитета с участием Th2 [35]. В гаскобе кожи детей с АтД было обнаружено больше цитокинов, связанных с Th17, и антимикробных пептидов, чем в коже взрослых с АтД. Уровни IL-9 и IL-33 увеличены в соскобе кожи детей с АтД. У пациентов с АтД отмечен рост концентрации IL-37 как системно (в крови), так и локально (в ке-ратиноцитах эпидермиса и в некоторых стромальных клетках дермы, но не в лимфоцитах, инфильтрировавших ткань кожи), который связан с активностью IL-18 в коже и прямо коррелирует с тяжестью симптомов заболевания [1]. Новые методы лечения АтД
направлены против цитокинов Thl, Th17 и Th22 [34] и могут включать противовоспалительный IL-37 [1].
Таким образом, в развитии АтД участвуют не только специфические иммунные, но и неспецифические механизмы [36]. При атопических заболеваниях кожи важно состояние органов желудочно-кишечного тракта. АтД сопровождается генетически детерминированными нарушениями иммунорегуля-ции. Janus-киназы (JAK) представляют собой группу молекул, состоящую из JAK1, JAK2, JAK3 и тиро-зинкиназы-2 (TYK2), которые являются ключевыми медиаторами передачи сигналов от рецепторов ци-токинов для активации транскрипции в ядрах клеток [44]. Перспективными препаратами для лечения АтД являются ингибиторы JAK, двойной ингибитор JAK/ SYK, антагонист гистамина H4R, антагонисты TSLP/ OX40L, ингибитор IL-22 и IL-33, а также антагонисты IL-17C [45].
У пациентов с АтД выявлены повышенные концентрации провоспалительных цитокинов, особенно IL-8 (р<0,05), в меньшей степени IL-6 (р>0,05), при достоверном снижении продукции IL-2 (р<0,05) по сравнению со здоровыми людьми, что может свидетельствовать о ^2-поляризации врожденного иммунитета. У 33% пациентов значения IL-8 в сыворотке крови превышали 100 пг/мл, доходя до 575 пг/мл, повышенные концентрации TNFa были обнаружены у 20%, IL-1ß — у 33% пациентов АтД [46]. Известно, что провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-12, TNFa, IFNa, IFNß, IFNy, хемокины - IL-8, MCP-1, RANTES и др.) продуцируются и действуют на им-мунокомпетентные клетки, инициируя воспалительный ответ. Несмотря на общепринятые представления о повышенных концентрациях Th2 цитокинов у больных АЗ [4, 7, 36], в нашей работе IL-4 не был обнаружен в образцах сыворотке крови пациентов с АтД, IL-10 выявлен у 6,7%, IL-13 — только у 20% пациентов [46].
Таким образом, спектры цитокинов при АтД отличаются от профилей, характерных для лиц с ГНТ I типа. Помимо активации цитокинов Th2 пути, при кожных АЗ, включая АтД, повышена продукция Th22 и некоторых Th17 цитокинов.
Крапивницу диагностируют у 15—25% населения, у У из них — хроническую крапивницу (ХК). Средняя продолжительность заболевания у взрослых составляет от 3 до 5 лет, однако каждый 5-й пациент с ХК отмечает появление волдырей на протяжении более длительного периода (до 20 лет). Кроме того, у каждого 2-го пациента с крапивницей регистрируют ан-гиоотек [47].
В цитокиновом статусе пациентов с ХК преобладают IL-9, который стимулирует развитие хронического аллергического воспаления, и аутоиммунные заболевания, IL-22, который обеспечивает защиту эпителиальных барьерных органов, таких как кожа и легкие, а также IL-10 [28, 48].
В сыворотке крови пациентов с ХК и практически здоровых не выявлены IFN I (a) и II (у) типов,
при этом обнаружен только IFN III (X) типа [49]. Повышенные уровни IFN-X предполагают связь ХК с хроническим воспалительным процессом. Так, продукция IFNXj выявлена в 85,7% образцов сыворотки крови, IFNX2 — у 28,6% пациентов с ХК. Показана тенденция к повышению концентраций IL-2 (19%), IL-10 (28,6%), IL-12 (28,6%), IL-19 (66,7%), IL-20 (62%), IL-22 (23,8%), IL-26 (14,3%), IL-27 (14,3%), IL-35 (23,8%) в сыворотке крови у пациентов с ХК [49].
Th2 цитокины, IL-25 (IL-17E, относящийся к Th17 пути), IL-33, стимулирующий продукцию IL-4, IL-5 и IL-13, и стромальный лимфопоэтин тимуса, алармины оказывают влияние на тучные клетки и участвуют в патогенезе ХК [6]. Волдыри у пациентов с ХК содержат значительно больше клеток, экспрессирующих гены IL-25, IL-33 и стромального лимфопоэтина тимуса, по сравнению с неповрежденной кожей [50].
Уровни IL-4 повышены в сыворотке пациентов с ХК, а уровни IL-4-экспрессирующих клеток повышены в коже пациентов с ХК. Поэтому препарат дупилумаб (моноклональные антитела против субъединицы рецептора IL-4a) эффективен при терапии ХК [6].
IL-5, помимо действия на тучные клетки, может вносить вклад в патогенез ХК, привлекая эозинофи-лы и базофилы к участкам пораженной кожи, где они часто обнаруживаются в больших количествах. Бен-рализумаб, моноклональные антитела против рецептора IL-5, а также антитела против IL-5, меполизумаб и реслизумаб в 2020 г. проходили клинические испытания при ХК [6].
Современные методы лечения ХК и АтД направлены против гистамина и IgE. В настоящее время разрабатывают подходы для блокады Th2 цитокинов, включая IL-4, IL-13 и IL-31, а также цитокинов эпителиальных клеток, особенно IL-33 и тимусного стромального лимфопоэтина. Другие новые мишени включают рецептор гистамина-4, JAK, к-опиоидный рецептор, рецептор нейрокинина-1 и фосфодиэсте-разу-4 [51].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Общие механизмы АЗ включают рост продукции IL-4, IL-5 и IL-13, определяют высокие частоты смешанных АЗ и возможность терапевтического подавления этих IL при помощи рекомбинантных рецепторов или гуманизированных моноклональных антител, посредством инактивации соответствующих мРНК, а также с помощью антагонистических Th1 цитокинов (IFNy и IL-12) и противовоспалительного IL-37.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Шиловский И.П., Дынева М.Е., Курбачева О.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Роль интерлейкина-37 в патогенезе аллергических заболеваний. Acta Naturae. 2019; 11, (4, 43): 54-64. DOI: 10.32607/20758251-2019-11-4-54-64. [Shilovskij I.P., Dyneva M.E., Kurbacheva O.M., Kudlaj D.A., Haitov M.R. Role of inter-leukin 37 in allergic diseases pathogenesis. Acta Naturae. 2019; 11 (4, 43): 54-64. D0I:10. 32607/20758251-2019-11-4-54-64 (in Russian)].
2. http://allergiya.com.ua/klassifikatsiya-allergicheskih-zabolevanij
3. Birch K., Pearson-Shaver A.L. Allergy Testing. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2021; 77.
4. Junttila I.S. Tuning the Cytokine Responses: An Update on Interleukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes. Front Immunol. 2018; 9: 888. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00888.
5. Lambrecht B.N., Hammad H. and Fahy J.V. The Cytokines of Asthma. Immunity 2019; 50 (4): 975-91. DOI: 10.1016/j.im-muni.2019.03.018.
6. Maurer М., Eyerich К., Eyerich S., Ferrer M., Gutermuth J., Hartmann K., Jakob T., Kapp A., Kolkhir P., Larenas-Linnemann D., Park H., Pejler G., Sänchez-Borges M., Schäkel K., Simon D., Simon H., Weller K., Zuberbier T., and Metz M. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181 (5): 321-33. DOI: 10.1159/000507218.
7. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli S.J. Mast cells as sources of cytokines, chemokines and growth factors. Immunol Rev. 2018; 282 (1): 121-50. DOI:10.1111/imr. 12634.
8. Kim H.S., Kawakami Yu, Kasakura K., Kawakami T. Recent advances in mast cell activation and regulation. F1000Research. 2020; 19; 9: F1000 Faculty Rev-196. DOI: 10.12688/f1000research.22037.1.
9. Fiocchi A., Pawankar R., Cuello-Garcia C., Ahn K., Al-Hammadi S., Agarwal A., Beyer K., Burks W., Canonica G.W., Ebisawa M., Gandhi S., Kamenwa R., Lee B.W., Li H., Prescott S., Riva J.J., Rosenwasser L., Sampson H., Spigler M., Terracciano L., Vereda-Ortiz A., Waserman S., Yepes-Nunez J.J., Brozek J.L., and Schünemann H.J. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J. 2015; 8 (1): 4. DOI: 10.1186/s40413-015-0055-2.
10. Global atlas of allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis. European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Cezmi Akdis. 2015; 442. EAACI Media Library; https://medialibrary.eaaci.org
11. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. Разработчики: Профессиональные ассоциации: МОО Российское респираторное общество, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. 2018; 90. [Bronchial asthma. Clinical guidelines. Developers: Professional Associations: The Russian Respiratory Society, the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists. 2018; 90 (in Russian)]
12. Ospelnikova T.P., Morozova O.V., Isaeva E.I., Andreeva S.A., Lyzogub N.V., Kolo-dyaznaya L.V., Vetrova E.N., Smirnova М.У, Osipova G.L., Ershov F.I. and Chuchalin A.G. Respiratory Viruses and Proinflammatory Cytokines Imbalance in Adults and Children with Bronchial Asthma. Journal of
Infectious Diseases &Preventive Medicine. 2016; 4: 2. DOI: 10.4172/2329-8731.1000138.
13. https://emedicine.medscape.com/ article/296301-overview#a6
14. Schoettler N., Strek M.E. Recent Advances in Severe Asthma: From Phenotypes to Personalized Medicine. Chest. 2020; 157 (3): 516-28. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.009.
15. Boonpiyathad T., Sozener Z.C., Satitsuksa-noa P., Akdis C.A. Immunologic mechanisms in asthma. 2019; 46: 101333. DOI: 10.1016/j.smim.2019.101333.
16. Смольникова М.В., Каспаров Э.В., Беленюк В.Д., Зобова С.Н., Терещенко С.Ю. Уровень IL-4, IL-5, IL-13 и TNF-a у детей с бронхиальной астмой в зависимости от степени контролирования заболевания. Российский иммунологический журнал. 2019; 13 (22), 2: 545-7.
[Smol'nikova M.V., Kasparov Je.V., Belenjuk V.D., Zobova S.N., Tereshhenko S.Ju. Levels of IL-4, IL-5, IL-13 and TNF-a among children with bronchial asthma depending on the degree of disease control. Rossijskij immu-nologicheskij zhurnal. 2019; 13 (22), 2: 545-7 (in Russian)].
17. Ильенкова Н.А., Коноплева О.С. Концентрации цитокинов при бронхиальной астме у пациентов в зависимости от степени контроля заболевания. Доктор. Ру. 2018; 4 (148): 44-7.
[Il'enkova N.A., Konopleva O.S. Cytokine concentrations among patients with bronchial asthma depending on the degree of disease control. Doctor.Ru. 2018; 4 (148): 44-7 (in Russian)].
18. Трушина Е.Ю, Костина Е.М., Баранова Н.И. Сравнительный анализ цитокинов IL-4, IL-10, IL-6, IL-8 при неаллергической бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2018; 4: 82-6. DOI: 10.14427/jipai.2018.4.82.
[Trushina E.Ju, Kostina E.M., Baranova N.I. Comparative analysis of cytokines IL-4, IL-10, IL-6, IL-8 for non-allergic bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Immunology, allergology, infectology. 2018; 4: 82-6. DOI: 10.14427/ jipai.2018.4.82 (in Russian)].
19. Edwards MR,Ritchie AI, and Johnston SL. Exacerbations of chronic respiratory diseases. Rhinovirus Infections. 2019; 137-68. DOI: 10.1016/B978-0-12-816417-4.00006-8.
20. Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В. Иммунные механизмы формирования бронхиальной астмы контролируемого
и частично контролируемого течения. Медицинская иммунология. 2019; 21 (3): 495-502. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-3495-502.
[Vitkina T.I., Novgorodceva T.P., Kalinina E.P., Lobanova E.G., Antonyuk M.V. Immune mechanisms of the formation of controlled and partially controlled bronchial asthma. Medicinskaja immunologija. 2019; 21 (3): 495-502. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-3495-502 (in Russian)].
21. Barnes P. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 183-92. DOI: 10.1038/nri2254.
22. Оспельникова Т.П., Конищева А.В., Мазурина С.А., Лизогуб Н.В., Осипова В.В. Оценка системы интерферона
и основных цитокинов у больных бронхиальной астмой. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2012; 1: 35-41. [Ospelnikova T.P., Konishheva A.V., Mazurina S.A., Lizogub N.V., Osipova V.V. Estimation of interferon system and main cytokines for patients with bronchial asthma. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2012; 1: 35-41 (in Russian)].
23. Saluja R., Khan M., Church M.K., Maurer M. The role of IL-33 and mast cells in allergy and inflammation. Clin Transl Allergy 2015; 5: 33. DOI: 10.1186/s13601-015-0076-5.
24. Kau A.L., Korenblat P.E. Anti-interleukin 4 and 13 for asthma treatment in the era of endotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014; 14 (6): 570-5. DOI: 10.1097/ ACI.0000000000000108.
25. Оспельникова Т.П., Осипова Г.Л. Цитокины при сочетанной бронхиальной патологии: бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Российский иммунологический журнал. 2015; 9 (18), 3 (1): 157-8. ISSN 1028-7221.
[Ospelnikova T.P., Osipova G.L. Cytokines for combined bronchial pathology: bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Rossijskij immunolog-icheskij zhurnal. 2015; 9 (18), 3 (1): 157-8. ISSN 1028-7221 (in Russian)].
26. Tesmer L.A., Lundy K., Sarkar S., Fox D.A. Th17 cells in human disease. Immunol Rev. 2008; 223: 87-113. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00628.x.
27. Tamasauskiene L., Sitkauskiene B. Inter-leukin-22 in Allergic Airway Diseases: A Systematic Review. J. Interferon Cytokine Res. 2020; 40 (3): 125-30. DOI: 10.1089/ jir.2019.0094.
28. Оспельникова Т.П., Морозова О.В. Сравнительный анализ цитокинов при острых респираторных инфекциях и аллергической бронхиальной астме. Обзор. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2019; 4: 28-36. DOI: 10.14427/jipai.2019.4.28 [Ospelnikova T.P., Morozova O.V. Comparative analysis of cytokines for acute respiratory infections and allergic bronchial asthma. Review. Immunopa-tologija, allergologija, infektologija. 2019; 4: 28-36. DOI: 10.14427/jipai.2019.4.28 (in Russian)].
29. Morais-Almeida M., Pité H., Aguiar R., Ansotegui I., Bousquet J. Asthma and the Coronavirus Disease 2019 Pandemic: A Literature Review. Int Arch Allergy Immunol. 2020; 1-9. DOI: 10.1159/000509057.
30. Charrad R., Berraies A., Hamdi B., Ammar J., Hamzaoui K., Hamzaoui A. Antiinflammatory activity of IL-37 in asthmatic children: Correlation with inflammatory cytokines TNF-a, IL-ß, IL-6 and IL-17A. Immunobiology. 2015. DOI: 10.1016/j. imbio.2015.09.009.
31. Княжеская Н.П., Анаев Э.Х., Камелева А.А., Сафошкина Е.В., Кириченко Н.Д. Таргетная терапия бронхиальной астмы. Бенрализумаб: в фокусе внимания пациенты, принимающие системные глюкокортикостероиды. Медицинский совет. 2020; 17: 9-16. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-17-9-16.
[Knjazheskaja N.P., Anaev Je.H., Kameleva A.A., Safoshkina E.V., Kirichenko N.D. Targeted therapy of bronchial asthma. Benralizumab: the focus of attention is on
patients taking systemic glucocorticos-teroids. Medicinskij sovet. 2020; 17: 9-16. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-17-9-16. (in Russian)),
32. Bhindi R., Fahmy R.G., Lowe H.C., Chester-man C.N., Dass C.R., Cairns M.J., Saravolac E.G., Sun Lun-Quan, and Khachigian
L.M. Brothers in Arms: DNA Enzymes, Short Interfering RNA, and the Emerging Wave of Small-Molecule Nucleic Acid-Based Gene-Silencing Strategies. The American Journal of Pathology. 2007; 171 (4): 1079-88. DOI: 10.2353/ajpath.2007.070120.
33. Шиловский И.П., Сундукова М.С., Гайсина А.Р., Ласкин А.А., Смирнов В.В., Бабахин А.А., Хаитов М.Р. Интерференция РНК - новый подход в терапии аллергической бронхиальной астмы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016; 79 (4): 35-44. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-435-44.
[Shilovskii I.P., Sundukova M.S., Gaisina A.R., Laskin A.A., Smirnov V.V., Babakhin A.A., Khaitov M.R. RNA interference - new approach to the treatment of allergic asthma (a review). Eksp Klin Farmakol. 2016; 79 (4): 35-44. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-435-44. (in Russian)).
34. Cabanillas B., Brehler A-C.., and Novak N. Atopic dermatitis phenotypes and the need for personalized medicine. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017; 17 (4): 309-15. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000376.
35. Ong P.Y., Leung D.Y.M. The Infectious Aspects of Atopic Dermatitis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2010; 30 (3): 309-21. DOI: 10.1016/j.iac.2010.05.001.
36. Ong P.Y., Leung D.Y. Atopic dermatitis. Clin Allergy Immunol. 2002; 16: 355-79. PMID: 11577548.
37. Ravnborg N., Ambikaibalan D., Agnihotri G., Price S., Rastogi S., Patel K.R., Singam V., Andersen Y., Halling A.S., Silverberg J.I., Egeberg A., Thyssen J.P. Prevalence of asthma in patients with atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad Dermatol. 2021; 84 (2): 471-8. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.02.055.
38. Knudgaard M.H., Andreasen T.H., Ravnborg
N., Bieber T., Silverberg J.I., Egeberg A., Halling A.S., Thyssen J.P. Rhinitis prevalence and association with atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2021; 127 (1): 49-56. e1. DOI: 10.1016/j.anai.2021.02.026.
39. Ravn N.H., Ahmadzay Z.F., Christensen T.A., Larsen H.H.P., Loft N., Rœvdal P., Heegaard S., Kolko M., Egeberg A., Silverberg J.I., Halling A.S., Thyssen J.P. Bidirectional Association between Atopic Dermatitis, Conjunctivitis and other Ocular Surface Diseases: A Systemic Review and Meta-Analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 2021; 85 (2): 453-61. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.11.037.
40. Naik S., BouladouxN., Linehan J.L., Han S-J., Harrison O.J., Wilhelm C., Conlan S., Himmelfarb S., Byrd A.l., Deming C., Quinones M., Brenchley J.M., Kong H.H., Tussiwand R., Murphy K.M., Merad M., Segre J.A., Belkaid Ya. Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature. 2015; 520 (7545): 104-8. DOI: 10.1038/nature14052.
41. Kanemaru K., Noguchi E., Tahara-Hanaoka S., Mizuno S., Tateno H., Denda-Nagai K., Irimura T., Matsuda H., Sugiyama F., Taka-hashi S., Shibuya K., Shibuya A., Fujisawa Y., Nakamura Y. Clec10a regulates mite-induced dermatitis. Sci Immunol. 2019; 4 (42): eaax6908. DOI: 10.1126/sciimmunol. aax6908.
42. Miller J.D. The Role of Dust Mites in Allergy Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019; 57 (3): 312-29. DOI: 10.1007/s12016-018-8693-0.
43. Nezamololama N., Fieldhouse K., Metzger K., Gooderham M. Emerging systemic JAK inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: a review of abrocitinib, baricitinib, and upadacitinib. Drugs Context. 2020; 9: 2020-8-5. DOI: 10.7573/dic.2020-8-5.
44. Renert-Yuval Y., Guttman-Yassky E. New treatments for atopic dermatitis targeting beyond IL-4/IL-13 cytokines. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124 (1): 28-35. DOI: 10.1016/j.anai.2019.10.005.
45. Ospelnikova T.P., Gevorkyan O.V., Mironova T.V., Andreeva S.A., Kolodyazhnaya L.V and Ershov F.I. Features of Interferon and Cytokine Status in Atopic Dermatitis. Arch
Asthma Allergy Immunol. 2017; 1: 9-14. ISSN 2639-3182.
46. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В., Реброва О.Ю. Ретроспективный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных больных хронической идиопатической крапивницей. Российский аллергологический журнал. 2011; 4: 23-33.
[Golubchikova R.N., Danilycheva I.V., Rebrova O.Ju. Retrospective analysis of an-amnes and clinical and laboratory data of patients with chronic ideopatic urticarial. Rossijskij allergologicheskij zhurnal. 2011; 4: 23-33. (in Russian)).
47. Feng H., Feng J., Zhang Z., Xu Q., Hu M., Wu Y., Lu Y. Role of IL-9 and IL-10 in the patho-genesis of chronic spontaneous urticaria through the JAK/STAT signalling pathway. Cell Biochem Funct. 2020; 38 (4): 480-9. DOI: 10.1002/cbf.3481.
48. Тетерева В.В., Оспельникова Т.П. Цитокины при хронической крапивнице. В книге: «New approaches in the field of microbiology, virology and immunology»
в рамках международных студенческих школ Сеченовского Университета. Сборник тезисов молодых ученых с международным участием. Под ред. В.В. Зверева. 2020; 26.
[Tetereva V.V., Ospelnikova T.P. Cytokines for chronic urticarial. In the book: «New approaches in the field of microbiology, virology and immunology» of international student schools of Sechenov's University. Сollection of abstracts of young researchers with international participation. Editor V.V. Zverev. 2020; 26 (in Russian)).
49. Kay A.B., Clark P., Maurer M., Ying S. Elevations in T-helper-2-initiating cytokines (inter-leukin-33, interleukin-25 and thymic stromal lymphopoietin) in lesional skin from chronic spontaneous ('idiopathic') urticaria. Br.
J. Dermatol. 2015; 172 (5): 1294-302. DOI: 10.1111/bjd.13621.
50. Erickson S., Heul A.V., Kim B.S. New and emerging treatments for inflammatory itch. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2021; 126 (1): 13-20. DOI: 10.1016/j.anai.2020.05.028.
Для цитирования: Морозова О.В., Оспельникова Т.П. Цитокины при аллергических заболеваниях. Молекулярная медицина. 2022; 20 (2): 3-10. ЬПр$://с1о1огд/10.29296/24999490-2022-02-01
Поступила 29 августа 2021 г.
For citation: Morozova O.V., Ospelnikova T.P. Cytokines for allergic diseases. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (2): 3-10 (in Russian). https:// doi.org/1Q.29296/24999490-2Q22-Q2-Q1
