CC BY
120
© СЕМЁНОВА О.В., 2010
ЦИТОКИНЫ И СИМПТОМЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ БИЛИАРНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ
СЕМЁНОВА О.В.
УО «Витебский государственный ордена дружбы народов медицинский университет»;
кафедра педиатрии
Резюме. Формулы цитокинов ИЛ-ір:ИЛ-2:ИЛ-4:ИЛ-6 можно представить: при тошноте 5:30:40:10, горечи 130:20:20:15, рвоте 360:35:65:5, в отличие от адаптивного ответа 5:10:5:5, что характеризует прогрессирование патологии и требует коррекции лечения. Для восстановления транзита желчи и химуса, уменьшения контакта микрофлоры с эпителием гастроинтестинального тракта при всех симптомах показана урсодезоксихолевая кислота, дополнительно могут быть назначены прокинетики или спазмолитики. Показанием к курсу антибактериальной терапии являются горечь или рвота, учитывая их ассоциацию с ИЛ-1Р, пороговая концентрация 28 пг/мл. Профиль цитокинов представляет общий механизм формирования диспепсических симптомов у детей с билиарной патологией, рецидивами инфекций, при стрессе различного генеза и является связующим звеном реакции иммунной, эндокринной и нервной систем. Решающую роль в формировании антиперистальтики имеет ИЛ-1Р, пролонгирует эффекты и перестраивает метаболизм ИЛ-6, при замедлении транзита химуса и желчи доминирует влияние ИЛ-4 над ИЛ-2, что отличается от адаптивного иммунного ответа и формирует хронический процесс.
Ключевые слова: цитокины, симптомы, билиарный тракт, дети.
Abstract. The formulas of cytokines IL-1P:IL-2:IL-4:IL-6 may be presented as follows: in case of nausea 5:30:40:10, bitterness 130:20:20:15, vomiting 360:35:65:5, as distinct from adaptive response 5:10:5:5, this characterizes pathology progression and requires treatment correction. To recover the transit of bile and chyme, to reduce the contact of microflora with gastrointestinal tract epithelium in case of all symptoms ursodeoxycholic acid is indicated, in addition prokinetics or spasmolytics may be administered. The course of antibiotic therapy is indicated in case of bitterness or vomiting and considering their association with IL-1 p, threshold concentration 28 pg/ml. The profile of cytokines represents the general mechanism of dyspepsia symptoms formation in children with biliary pathology, relapses of infections, under stress of different genesis and is a connecting link of immune, endocrine and nervous systems reactions. The decisive role in the formation of antiperistalsis plays IL-1P, IL-6 prolongs the effects and changes the metabolism, on delay of the transit of bile and chyme IL-4 influence dominates over IL-2 that differs from adaptive immune response and forms chronic process.
Клиническая диагностика имеет много оснований: экономическая эффективность, удобство наблюдения в динамике, терапевтическое влияние на больного, мгновенная оценка тяжести состояния и возможность поставить диагноз. Внедрение но-
Адрес для корреспонденции:210041, г.Витебск, ул.В-Интернационалистов, д.5, кв.20, тел. +375-33675-48-34. - Семенова О.В.
вых технологий показало, что от одних симптомов надо отказаться, другие приобрели особую актуальность [1]. Клинические симптомы дисфункции билиарного тракта включены в Римские критерии [2, 3] и адаптированы для детей [4]. Однако критерии неспецифичны и не охватывают всего разнообразия симптомов
[5], которые ухудшают качество жизни пациентов. Многофакторность билиарной патологии и клинические маски, возрастная струк-
турно - функциональная вариабельность, отсутствие доступных объективных методов оценки транзита желчи затрудняют диагностику, особенно у детей. Последствия холеста-за для кишечника, печени, иммунного ответа заставляют проводить повторное обследование и лечение. Несомненно, актуально изучение механизмов формирования симптомов для совершенствования алгоритмов диагностики и лечения, особенно у детей, когда изменения ещё обратимы.
При заболеваниях билиарного тракта симптомы включают билиарный или панкреатический тип болей, ощущения тошноты, горечи или рвоту, которые заставляют больного обратиться к врачу. В настоящей работе тошнота, горечь и рвота изучаются как маркёры нарушений транзита химуса по гастроинтестинальному тракту, что фиксируется чувствительными рецепторами, анализируется в центральной нервной системе и формируется дис-моторикой. В регуляции нормально направленного движения химуса ведущую роль обеспечивает п.уа§ш в верхних отделах гастроинтестинального тракта, в нижних отделах - мигрирующий моторный комплекс. Перистальтические движения билиарного тракта согласованы с мигрирующим моторным комплексом, рефлекторные вызываются холецистокинином
[6]. Желчные кислоты регулируют всасывание липидов, состояние клеточных и ядерных мембран, стимулируют перистальтику и расслабляют сфинктеры [7, 8, 9]. Секрецию желчи координируют вегетативные воздействия: стимулируют или угнетают холинергические в зависимости от состояния холереза, угнетают адренергические [9]. На висцеральные гладкомышечные клетки любые стимулы действуют через вегетативную регуляцию. Воздействия через м2-холинорецепторы активируют сокращения и тонус, через N0 расслабляют циркулярные гладкомышечные волокна, через в2- и а1-адренорецепторы расслабляют гладкомышечные клетки. Стимуляция каудальной части дорсального моторного ядра п.уа§;ш расслабляет нижний пищеводный сфинктер, стимуляция ростральной части - сокращает сфинктер. Холецистокинин через м2-холинорецеп-торы вызывает сокращение желчного пузыря,
через ВИП и NO расслабляет сфинктеры. Расслабляют сфинктеры секретин, глюкагон, со-матостатин, энкефалины, ПГЕ2, повышают тонус сфинктеров гастрин, мотилин, субстанция Р, ПГБ2а. Многофакторность регуляции необходима для адаптации. [10, 11, 12].
Клинические симптомы - сигнал о неблагополучии. В ответ на патогенные стимулы на клетках меняется фенотип адренорецеп-торов, повышается чувствительность м2-хо-линорецепторов, трансформируется передача возбуждения в симпатических ганглиях и ЦНС через активацию а2-адренорецепторов, изменение концентрации ацетилхолина (низкие значения проводят возбуждение, высокие блокируют) [11]. Стимулы из рвотного центра вызывают рвоту (антиперистальтику), вагото-мия прекращает рвоту. В реализации рвоты всегда участвуют гистамин, серотонин, аце-тилхолин, опиаты, субстанция Р, у-аминомас-ляная кислота [6]. Медиаторы воспаления, индуцированный NO модифицируют функции гладкомышечных клеток, реакции усиливаются на фоне холестаза [11, 13, 14]. Межклеточные взаимодействия координируют цитокины, изменение их концентрации предшествует клиническим симптомам, воспалению (провоспалительный ответ), характеризует направленность и выраженность патологических реакций [15,16]. При холестазе повышен синтез провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-ф, ИЛ-6), ИЛ-10, ТФР^ снижен синтез ИФНу [17, 18], формируется гиперчувствительность к липополисахариду, что увеличивает депонирование лейкоцитов, активируются звёздчатые ретикулоэндотелиоциты в печёночных синусоидах [19]. Длительность холестаза через ТФРß формирует фиброз, реакцию усиливает ФНОа [20]. ИЛ-6 через белки STAT (преобразователи сигналов и активаторы транскрипции) и gp130 (синтез белков острой фазы воспаления) сдерживает бактериальный рост, может трансформировать воспаление в опухолевый процесс [21]. ИЛ-2 регулирует уровень иммунного ответа, ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-7 контролируют апоптоз лимфоцитов, при нарушении которого иммунопатологические реакции прогрессируют [22]. Цито-кины определяют активность тканевых и ин-
фильтрирующих клеток, действуют локально и системно как цитокиновая сеть, координируют иммунную, эндокринную и нервную регуляцию [15,16]. Несомненно, актуально сопоставить профиль цитокинов с клиническими симптомами для повышения диагностической информативности симптомов и коррекции схем лечения.
Целью настоящей работы явилась оценка профиля цитокинов при тошноте, горечи и рвоте у детей с заболеваниями билиарного тракта для уточнения механизмов формирования симптомов и совершенствования алгоритмов диагностики и лечения.
Методы
Обследовано 32 ребёнка в возрасте от 5 до 14 лет (мальчиков 14, девочек 18). Из них 10 детей с дисфункцией билиарного тракта (дисфункция желчного пузыря, протоков, сфинктера Одди) и 22 больных холециститом по семи параметрам, база данных из 244 переменных. Обследование проведено по общепринятому алгоритму. Диагноз устанавливали на основании клинических симптомов, результатов эхоскопии и дуоденального зондирования. Ориентировались на болевые билиарные симптомы, критериями дисфункции билиарного тракта считали уменьшение фракции выброса желчного пузыря менее 1 мл/кг и дисмоторику. Учитывали спазм сфинктера Одди (время его открытия более 10 минут), дисфункцию желчных протоков (время транзита желчи по протокам более 10 минут), дисфункцию желчного пузыря (время его сокращения менее 20 минут или скорость вытекания пузырной желчи менее 1 мл/мин) по результатам дуоденального зондирования. Критериями холецистита считали диффузное утолщение стенки пузыря более 2,0 мм со слоистостью, гипоэхогенным ободком, акустической негомогенностью в полости пузыря (пристеночно, диффузно или в виде эхонеоднородных сгустков) или выраженное утолщение стенки, более 2,5 мм. Результаты эхоскопии сопоставляли с признаками воспаления и интоксикации по результатам общеклинического обследования, выявляли эпителий и лей-
коциты в пузырной желчи, полученной методом дуоденального зондирования.
При эндоскопических изменениях в верхних отделах гастроинтестинального тракта дуоденальное зондирование не проводили, дети не включались в обследование. За месяц до поступления в стационар получили лечение в связи с эндоскопическими изменениями шесть детей, из них три ребёнка с гастродуоденитом, один с эзофагитом, один с язвой двенадцатиперстной кишки, один с дуодено-гастральным рефлюксом. Наблюдались амбулаторно с атопическим дерматитом один ребёнок, бронхиальной астмой два ребёнка, синдромом Жильбера два ребёнка, кистой почки один ребёнок, черепно-мозговой травмой в анамнезе один ребёнок, гиперплазией нёбных миндалин и гайморитом в анамнезе четыре ребёнка. Отягощённый семейный анамнез включал желчнокаменную болезнь, холецистит, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, гастродуоденит, энтероколит, сахарный диабет, туберкулёз у ближайших родственников. В анамнезе детей выявлены нарушения различных биотопов: хеликобактериоз, респираторные инфекции, инфекции кожи, мочевыводящих путей, остеомиелит, менин-гоэнцефалит. Отмечены также гипоксия в перинатальном периоде, генерализованные аллергические реакции (крапивница, отёк Квинке), медикаментозная аллергия, гельминтозы, лямблиоз.
Методом опроса уточняли клинические симптомы, которые беспокоили более четырёх месяцев. Тошноту выявляли как безболезненное субъективное ощущение, ассоциируемое с застоем пищевого химуса в желудке, предшествующее рвоте. Изжогой считали ощущение жжения за грудиной, ассоциируемое с забросом кислого содержимого из желудка в пищевод. Горечь учитывали как появление горького вкуса, ассоциируемого с забросом желчи в пищевод и дифференциацией ощущений рецепторами корня языка. Рвоту выявляли как энергичную экспульсию содержимого через рот. Результат опроса отмечали по наиболее выраженному нарушению транзита химуса по верхним отделам гастроинтестинального тракта в связи с несостоятельностью
сфинктеров и антиперистальтикой. При опросе разъясняли различия между изжогой и горечью, учитывали факт рефлюкса в пищевод по клиническим симптомам, дифференциацию щелочного и кислотного рефлюкса методом рН-метрии не проводили.
Время забора крови для определения цитокинов и оценки клинических симптомов соответствовало периоду поступления в стационар, на фоне клинических проявлений заболевания. Цитокины определяли методом имму-ноферментного анализа со стандартным набором реагентов ТОО «Протеиновый контур» (Санкт- Петербург). Кровь набирали в сухую пробирку, после свертывания и ретракции сгустка, центрифугировали при 3000 оборотов в минуту, отделяли сыворотку, её использовали для анализа. В качестве стандарта для сравнения в каждой реакции учитывали рекомбинантные цитокины. Оценивали ИЛ-ф, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 с известной концентрацией, по стандартным образцам строили калибровочные графики для каждого из цитокинов и выявляли их концентрацию в опытных образцах сыворотки.
Ассоциацию между концентрацией ци-токинов и клиническими симптомами определяли в ППП STATISTICA, модуль «Непараметрические статистики» (Nonparametrics/ Distrib), процедура «Корреляции (Спирмена, тау Кендалла, гамма) - Correlation Spearman, Kendall tau, gamma». Коэффициенты корреляции обозначали: «Rs» - Спирмена, «Rk» - Кендалла тау, «Rg» - гамма. По весовым коэффициентам «b» в линейной аппроксимации (Y=a+bx) оценивали силу влияния концентрации каждого цитокина на различные клинические симптомы. Графики и уравнения регрессии получали в программе Microsoft XL, в ППП STATISTICA использовали программу в модуле «Множественная регрессия - Linear Regression».Учитывали ассоциацию признаков по коэффициентам корреляции, при р<0,05 модель считали адекватной. Пороговую концентрацию цитокинов выявляли визуально по графику, затем сравнивали частоты качественных бинарных признаков в таблицах 2x2 по точному критерию Фишера (рФ - двусторонний тест), что удобно для небольших выборок и по критерию х2 с поправкой Йетса (при аб-
солютных частотах менее 10). Использовали модуль «Непараметрические статистики -Nonparametrics/Distrib», подмодуль « Таблицы 2х2: хи/У/фи, Макнемара, точный критерий Фишера - 2x2 Tables XI/VI/Phil, McNemar, Fisher exact». Классический критерий %2-Пирсона не рассчитывали в связи с небольшой выборкой. Дополнительно оценивали непараметрический критерий Ван-дер-Вердена (Хв) для малых выборок, если Хв превышал табличное значение (Хт), то рассматриваемые группы относили к разным генеральным совокупностям. Концентрацию цитокинов записывали в виде медианы (Ме) и 95% доверительного интервала для неё (ДИ): Ме [95%ДИ]. [23,24].
Результаты и обсуждение
На рисунке 1 изображено рассеяние точек с координатами по оси ОХ - номер исследования в порядке возрастания признака «концентрация цитокинов», по оси ОУ - признак «диспепсические симптомы»: «есть» или «нет». В категорию «есть» включили симптомы, означающие антиперистальтику, рефлюкс (горечь и рвота). В категорию «нет» включили отсутствие этих симптомов ( отсутствие вообще или чувство тошноты). Линией тренда обозначили графики ассоциации, под графиками - коэффициенты ассоциации (Rs, Rk, Rg) и их значения «р», рассчитанные в ППП STATISTICA. Выявляется ассоциация горечи и рвоты с концентрацией ИЛ-1в (р<0,05), не выявляется ассоциации с другими цитокина-ми, так как для их коэффициентов р>0,05.
Необходимо уточнить пороговое значение концентрации ИЛ-1^: при низкой концентрации 18 [12-27] пг/мл симптомы выявляются у 2 из 11 детей, при высокой, более 28 пг/мл, в среднем 98 [28-1700] пг/мл у 15 из 21 ребёнка, различия статистически значимы, так как х2Йетса=6,22 при р= 0,0126, рф=0,0080, по критерию Ван-дер-Вердена Хв=7,29 при Хт=4,88, то есть Хв>Хт. Пороговая концентрация ИЛ-1в (28 пг/мл) для горечи и рвоты доказывается по трём критериям (для %2Йетса, рф и Хв р<0,05). Концентрация ИЛ-1 в при тошноте составила 21 [16-38]пг/мл, горечи 137 [28-800] пг/мл, рвоте 200 [12-1700] пг/мл.
Диспепсические симптомы
Диспепсические симптомы
есть
0 5 10 15 20 25 30 35
ИЛ-2
m ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
нет
♦♦ ♦ ♦♦
Диспепсические симптомы
Диспепсические симптомы
№ исследования 1-32 включает:
■ ИЛ-ф концентрация от 12 пг/мл до 1700 пг/мл, Rs=0,52 при p=0,002005, Rk=0,44 при p=0,000456,
Rg=0,61 при p=0,000456;
- ИЛ-2 концентрация от 70 пг/мл до 390 пг/мл, Rs=0,01 при p=0,955930, Rk=0,01 при p=0,945905,
Rg=0,01при p=0,945905;
- ИЛ-4 концентрация от 52 пг/мл до 680 пг/мл, Rs=0,09 при p=0,618205, Rk=0,08 при p=0,541433,
Rg=0,1^ p=0,541433;
- ИЛ-6 концентрация от 39 пг/мл до 200 пг/мл, Rs=0,07 при p=0,698521, Rk=0,06 при p=0,634824,
Rg=0,08 при p=0,643824.
Рис.1. Ассоциация концентрации цитокинов в крови и диспепсических симптомов у детей с заболеваниями билиарного тракта (n=32, пояснения в тексте).
Выраженность влияния ИЛ-1в на появление различных клинических симптомов показана в моделях (рисунок 2). Номера исследований обозначены по оси ОХ в порядке возрастания концентрации ИЛ-1 в. Координаты точек соответствуют номеру исследования и концентрации ИЛ-1в, при которой выявляется симптом. Линией тренда намечена ожидаемая концентрация ИЛ-1в при рвоте «1», горечи «2», тошноте «3». Из анализа исключены три ребёнка, не имеющих диспепсических симптомов. Коэффициенты детерминации
«^2» являются квадратом коэффициентов корреляции и показывают, какая часть дисперсии признака «у» может быть объяснена дисперсией признака «х», что характеризует качество согласия уравнения регрессии моделей. При R=0 связь признаков отсутствует, при Я=1 связь детерминирована. В ППП 8ТЛТ18Т1СЛ рассчитаны «р» для всех моделей, если р<0,05, то линии тренда и уравнения адекватно описывают модели.
Перед значением «х» в уравнениях регрессии обозначены весовые коэффициенты «Ь»,
номер исследования
модель 1 «рвота» (п=12, р=0,0072), модель 2 « горечь» (п=10, р=0,0003), модель 3 «тошнота» (п=7, р=0,0020), п - число детей в группе, р - статистическая значимость модели
Рис.2. Модели влияния концентрации ИЛ-1Р в крови на появление рвоты (1), горечи (2) и тошноты (3) при заболеваниях билиарного тракта, пояснения в тексте.
характеризующие наклон регрессионной прямой к оси ОХ, отражающие, на сколько сильно среднее значение «у» варьирует с каждой единицей изменения «х», то есть, как сильно повышение концентрации ИЛ-1в влияет на ожидаемое выявление симптомов. Нулевой наклон графика означает отсутствие влияния (горизонтальная линия). Минимальный наклон имеет модель «3» (тошнота), более выражен наклон модели «2» (горечь), наибольший наклон в модели «1» (рвота). Коэффициент «Ь» второй модели по сравнению с третьей возрастает в 26 раз (129,41/5,0524), первой по сравнению со второй в 3 раза (357,5/129,41), а по сравнению
с третьей в 71 раз (357,5/129,41). Таким образом, с увеличением концентрации ИЛ-1в нарастает выраженность антиперистальтики, значимость концентрации ИЛ-1в для появления симптомов можно оценить в условных единицах, соответствующих весовым коэффициентам «Ь»: для тошноты - 5, горечи - 129, рвоты -357. Весовые коэффициенты «Ь» для других ци-токинов при различных симптомах представлены в таблице 1.
Из таблицы видно, что ощущение тошноты формируется при доминирующем влиянии ИЛ-4 и ИЛ-2, затем ИЛ-6, минимально влияние ИЛ-1в, формулу профиля цитокинов
Таблица 1
Весовые коэффициенты «Ь» для цитокинов при тошноте, горечи и рвоте
Цитокины Коэффициенты «Ь» при диспепсических симптомах
тошнота (п=12) горечь(п=10) рвота(п=7)
ИЛ-1в 5,05 129,41 357,50
ИЛ-2 29,22 21,33 36,43
ИЛ-4 42,70 19,63 65,85
ИЛ-6 9,78 16,58 4,50
Примечание: для всех коэффициентов «Ь», коэффициенты корреляции <Ж» составляют 0,94 [0,890,96], р<1х10-4.
ориентировочно можно представить как ИЛ-1 в: ИЛ-2:ИЛ-4:ИЛ-6=5:30:40:10, что отличается от адаптивного ответа 5:10:5:5. Следовательно, для появления тошноты имеет значение активность лимфоцитов при замедлении транзита химуса по гастроинтестинальному тракту, смещение баланса в пользу ИЛ-4 над ИЛ-2, ИЛ-6 над ИЛ-1Р, активности Тх2- над Тх 1 -лимфоцитами, что характеризует хроническую инфекцию, аллергическое воспаление, не создающее иммунитет, в отличие от адаптивного иммунного ответа с доминированием активности Тх 1-лимфоцитов. ИЛ-4 - противовоспалительный цитокин, ограничивает распространённость и интенсивность воспаления, снижает синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), Тх1-ответ, стимулирует Тх2-ответ, снижает экспрессию Бе-рецепторов для иммуноглобулинов различных классов на моноцитах и макрофагах, образование активных радикалов кислорода и азота, КО-синтазу, ПГЕ2, способствует переключению на синтез иммуноглобулинов класса 1§;Е, модулируя уровень 1§Е. ИЛ-4 продуцируют Тх2-, Тц2-, НК-Т-, у8Т-лимфоциты, нормальные киллеры, тучные клетки, эозинофилы, повышение его концентрации означает их активность. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию активированных В- и Т- лимфоцитов, тучных клеток, повышает экспрессию МНС-2 на В-лим-фоцитах и макрофагах, фагоцитоз макрофагов, продукцию тучными клетками гистамина, серотонина, брадикинина, способствует увеличению экспрессии СБ95 (рецепторов апопто-за) на билиарном эпителии. Повышение его концентрации характерно для завершения воспалительного процесса, повышение в начальном периоде означает гиперчувствительность клеток. Менее выраженное влияние ИЛ-2, чем ИЛ-4 характеризует ослабленный клеточный контроль, длительную стимуляцию антигенами, затруднение их элиминации, хронизацию и прогрессирование патологии, низкую активацию в нейроцитах синтеза биогенных аминов - норэпинефрина, эпинефрина, допами-на. ИЛ-4 и ИЛ-2 способствуют привлечению в слизистые оболочки эозинофилов, что необходимо для защитной реакции при нарушении транзита желчи и химуса, увеличении
контакта эпителия с микрофлорой. Ощущение тошноты соответствует нарушению расслабления циркулярных гладкомышечных волокон, возможны их спазмы. ИЛ-6 поддерживает Тх2-ответ и пролонгирует реакции, повышение его концентрации необходимо для элиминации антигенов.
Ощущение горечи формируется при доминирующем влиянии ИЛ-1Р, затем ИЛ-2 и ИЛ-4, максимально возрастает влияние ИЛ-6 по сравнению с тошнотой и рвотой, формулу профиля цитокинов ориентировочно можно представить как: ИЛ-1Р:ИЛ-2: ИЛ-4:ИЛ-6= 130:20:20:15. Влияние ИЛ-1 в означает активацию всей системы цитокинов, про-воспалительный ответ, синтез белков острой фазы, комплемента, фибриногена, экспрессию 1САМ, привлечение нейтрофилов в очаг воспаления через ИЛ-8. ИЛ-1Р не вырабатывается покоящимися клетками, вызывает экспрессию МНС-2 на билиарном эпителии, пролиферацию фибробластов, синтезирующих ИЛ-6, в тучных клетках активирует образование гистамина, в миоцитах - продукцию протеаз, ПГЕ2, снижает чувствительность клеток к инсулину, гипергликемия повышает чувствительность клеток к ИЛ-1 р. Его продуцируют моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нормальные киллеры, В-лимфоциты, эндотелий, эози-нофилы, главным источником являются макрофаги, что характеризует активность этих клеток. Известно, что ИЛ-1 р стимулирует в гипо-таламо-гипофизарной области синтез ПГЕ2 и АКТГ, на фоне холестаза такое действие нарушено. Эффекты ИЛ-1Р дозозависимы, уже в низких концентрациях он вызывает повышение температуры, сон, снижение аппетита, рвоту и диарею. Полученные результаты показывают, что для ощущения горечи при билиарной патологии необходимо значительное влияние ИЛ-1Р (Ь=129,41), при более выраженном влиянии ИЛ-1Р (Ь=357,50) возникает рвота. Таким образом, выраженность антиперистальтики соответствует нарастанию влияния ИЛ-1Р и стимуляции рвотного центра через ги-поталамо- гипофизарную область, при повышении проницаемости гематоэнцефалическо-го барьера, в отличие от стимуляции через чувствительные волокна п.уа^Б при тошноте. Оче-
видно воздействие на рвотный центр и через другие механизмы (через чувствительные симпатические волокна и спиноталамический тракт при активации молчащих ноцицепторов и сен-ситизации нейронов симпатических ганглиев, через хемотриггерную зону метаболитами).
ИЛ-6 также стимулирует гипоталамо-гипофизарную область и пролонгирует эффект ИЛ-1Р, характеризует провоспалитель-ную стимуляцию, что позволяет трактовать ощущение горечи как маркёр пролонгированного течения острой фазы воспаления. При минимальном влиянии ИЛ-4 (по сравнению с тошнотой и рвотой), горечь характеризует фазу прогрессирования пролонгированного воспаления. ИЛ-6 действует подобно ИЛ-1Р и ФНОа, однако, в отличие от них, действие двойственно (провоспалительный и противовоспалительный эффект): снижает концентрацию ИЛ-1Р и ФНОа, поддерживает Тх2-ответ, повышает синтез ИЛ-13, ИЛ-10, не ИЛ-4, стимулирует созревание плазматических клеток, синтез антител класса 1§0, белков острой фазы воспаления. ИЛ-6 продуцируют Тх2-лимфоциты, моноциты и макрофаги, дендритные клетки, клетки стромы костного мозга, эозинофилы, повышение его концентрации характеризует их активность. ИЛ-6 способствует экспрессии 1САМ, синтезу ИЛ-2, созреванию Тц-лимфоцитов, может трансформировать воспаление в опухолевый рост, повышает дифференцировку нейронов, пролиферацию и дифференцировку гепато-цитов. ИЛ-6 изменяет метаболизм липидов и белков, перераспределяет расход энергии в мышечной, нервной и жировой ткани, иммунных клетках. Активирует липолиз в жировой ткани и усвоение энергии скелетными миоцитами, в гепатоцитах усиливает оксидацию жирных кислот, угнетает синтез рецепторов инсулина и их чувствительность, в липоцитах повышает эффекты инсулина, усвоение глюкозы, активирует внутриклеточный сигнальный путь инсулина даже без инсулина, при внутрицеребральном введении снижает вес. Его концентрация увеличивается параллельно с гликозилированным гемоглобином, мочевиной, фибриногеном. Повышение концентрации стимулируется уве-
личением внеклеточной АТФ, эстрогенами (вместе с увеличением пула наиболее гидрофобной холевой кислоты, всасывания липидов, концентрации холестерина, ингибированием синтеза желчных кислот). Это имеет значение для лиц женского пола в формировании патологии и появлении симптомов.
Рвота возникает при значительном влиянии ИЛ-1Р, которое поддерживается ИЛ-4, в меньшей мере ИЛ-2, при низком влиянии ИЛ-6, формулу профиля цитокинов можно представить как ИЛ-1Р: ИЛ-2:ИЛ-4: ИЛ-6=360:35:65:5. Всплеск влияния ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4 согласуется с всплеском миоэлек-трической активности клеток кишечника, активностью рвотного центра. Минимальное влияние ИЛ-6 означает блокирование метаболических процессов. Смещение баланса в пользу ИЛ-1Р над ИЛ-6, ИЛ-4 над ИЛ-2, ИЛ-4 над ИЛ-6 при усилении влияния ИЛ-1 Р, ИЛ-2, ИЛ-4 характеризует активность острой фазы воспаления при хронической инфекции. Наиболее выраженное, чем при других симптомах, влияние ИЛ-2, а также ИЛ-1 Р и ИЛ-4, соответствует более выраженным эхоскопическим изменениям билиарного тракта. Результаты согласуются с другими исследованиями [25], в которых при внутривенном введении ИЛ-2 выявлялись билиарные боли, эхогенность стенки желчного пузыря, её утолщение до 4,0-12,4 мм, гипоэхогенный ободок, сладж без камней, что характерно для острого течения холецистита.
Заключение
1. Формулы цитокинов ИЛ-1Р:ИЛ-2: ИЛ-4:ИЛ-6 можно представить: при тошноте 5:30:40:10, горечи 130:20:20:15, рвоте 360:35:65:5, что отличается от адаптивного ответа 5:10:5:5, характеризует прогрессирование патологии и требует коррекции лечения. Для восстановления транзита желчи и химуса, уменьшения контакта микрофлоры с эпителием гастроинтестинального тракта при всех симптомах показана урсодезоксихолевая кислота, по показаниям дополнительно могут быть использованы прокинетики или спазмолитики. Показанием к антибактериальной терапии является горечь или
рвота, учитывая их ассоциацию с ИЛ-lß, пороговая концентрация 28 пг/мл.
2. Профиль цитокинов представляет общий механизм формирования диспепсических симптомов у детей с билиарной патологией, рецидивами инфекций, при стрессе различного генеза и является связующим звеном реакции иммунной, эндокринной и нервной систем. Решающую роль в формировании антиперистальтики имеет ИЛ-1 ß, пролонгирует эффекты и перестраивает метаболизм ИЛ-6, при замедлении транзита химуса и желчи доминирует влияние ИЛ-4 над ИЛ-2, что угнетает адаптивный иммунный ответ и формирует хронический процесс.
Литература
1. Маджони, С. Секреты клинической диагностики: пер. с
англ / С. Маджони. - М.: Изд-во БИНОМ, 2006. - 608с.
2. Corrazziari, E. Functional disorders of the biliary tract
and the pancreas / E. Corrazziari, E. A. Shaffer, W. J. Hogan // Gut. - 1999. - Vol.45. - P. 1148-1154.
3. Drossman, D. A. The functional gastrointestinal
disorders and Rome II process / D. A. Drossman // Gut. - 1999. - Vol. 45. - Suppl 2. - P. 111-115.
4. Итоги Х конгресса детских гастроэнтерологов России
// РМЖ. - 2003. - Т.11, № 13. - С. 757-767.
5. Шептулин, А. А. Римские критерии функциональных
расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди: спорные и нерешенные вопросы / А. А. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. - 2005. - № 3. - С. 70-74.
6. Хендерсон, Дж. М. Патофизиология органов пище-
варения: пер. с англ./ Дж. М. Хендерсон. - М.: ООО БИНОМ-Пресс, Харьков: ООО «МТК-Книга». -3-е изд., 2005. - 272 с.
7. Акимов, М.Г. Липиды и рак. Очерки липидологии
онкологического процесса / М.Г. Акимов и др. / Под ред. В.В.Безуглова, С.С.Коновалова. - СПб.: Прайм-ЕВРОЗНАК, 2009. - 352с.
8. Флёркемайер, В. Холестатические заболевания пече-
ни / В. Флёркемайер. - Фрейбург: Др. Фальк Фарма, 2008. - 96 с.
9. Максимов, В. А. Дуоденальное зондирование /
В. А. Максимов, А. Л. Чернышев, К. М. Тарасов.
- М.: ЗАО «Медицинская газета», 1998. - Вып. 9: Интеллектуальные технологии. - 192 с.
10. МакНелли, П.Р. Секреты гастроэнтерологии: пер. с
англ./ П.Р.МакНелли - Спб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 1998. - 1023с.
11. Лансберг, Л. Физиология и фармакология вегетатив-
ной нервной системы / Л. Лансберг, Дж. Б. Янг // Внутренние болезни: пер. с англ. / Под ред. Е.Браун-вальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдарфа. -
книга 2, раздел 3, глава 66. - М: Медицина, 1993. -
С.303-330.
12. Гриневич, В.Б. Гастроэзофагеальная болезнь и её внепищеводные проявления: современные представления о диагностике и лечении / В .Б. Гриневич, О. А. Саблин. - СПб.: Береста, 2004. - 172 с.
13. Kim, S.F. Inducible nitric oxide synthase binds, S-nitrosylates, and activates cycloxygenase-2 /
S.F. Kim, D.A Huri, S.H.Snyder // Science. - 2005. -Vol.310. - P.1966 - 1970.
14. Murakami, A. Targeting NOX, INOS and COX-2 in inflammatory cells chemoprevention using foodphytochemicals / А. Murakami, Н. Ohigashi // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol.121. - P.2357-2363.
15. Кетлинский, С.А. Цитокины / А.С. Кетлинский, А. С. Симбирцев. - СПб: Фолиант, 2008. - 552 с.
16. Царегородцева, Т. М. Цитокины в гастроэнтероло-
гии. / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. - М.: Ана-харсис, 2003. - 96 с.
17. Liu, T.Z. Free radical-triggered hepatic injury of experimental obstructive jaundice of rats involves overproduction of proinflammatory cytokines and enhanced activation of nuclear factor kappaB / T.Z. Liu, K.T. Lee, C.L. Chern // Ann Clin Lab Sci. -2001. - Vol.31. - N 4. - P. 383-390.
18. Vinokurova, L.V. A cytokine status in chronic alcoholic
and biliary pancreatitis // L.V. Vinokurova, N. S. Zhivaeva, T. M. Tsaregorodtseva // Ter . Arkh. -
2006. - Vol.78, N. 2. - P.57-60.
19. Abrahбm, S. Consequences of Kupffer cell blockade on
endotoxin-induced inflammatory and hepatic microcirculatory reactions during experimental biliary obstruction / S. Abrahбm, A. Szab^ A.Paszt // Magy Seb. - 2009. - Vol. 62. - N 5. - P. 298-303.
20. Purps, O. Loss of TGF-beta dependent growth control
during HSC transdifferentiation / O. Purps, B.Lahme, A.M. Gressner // Biochem Biophys Res Commun. -
2007. - Vol.353. - N 3. - P. :841-847.
21. Wuestefeld, T. Lack of gp130 expression results in more bacterial infection and higher mortality during chronic cholestasis in mice / T. Wuestefeld, C. Klein, K.L. Streetz // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - N 5. - P.1082-1090.
22. Hodge, S. Increased peripheral blood T-cell apoptosis
and decreased Bcl-2 in chronic obstructive pulmonary disease / S.Hodge, G.Hodge, M. Holmes // Immunol Cell Biol. - 2005. - Vol. 83. - N 2. - P.160-166.
23. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских
данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва - М.: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.
24. Славин, М. Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М. Б. Славин. - М.: Медицина. - 1989. - 304 с
25. Premkumar, A. Prospective sonographic evaluation of
interleukin-2-induced changes in the gallbladder / A. Premkumar, C.M. Walworth, S. Vogel // Radiology. -1998. - Vol. 206. - N 2. - P.393-396.
Поступила 13.08.2010 г. Принята в печать 06.12.2010 г.
