CC BY
365
Лекции
Г1 О О
Ьилиарныи сладж: возможности консервативной терапии
Н.А. Агафонова, Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов
Кафедра гастроэнтерологии и диетологии Факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУВО "Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва
В настоящее время билиарный сладж рассматривается как начальная стадия желчнокаменной болезни. К факторам риска развития билиарного сладжа относятся перенасыщение желчи холестерином, нарушение основных функций желчного пузыря и энтерогепати-ческой циркуляции желчных кислот. Для лечения билиарного сладжа используются препараты, способствующие снижению литогенных свойств желчи (урсодезоксихолевая кислота, Эксхол), и препараты, обеспечивающие устранение гипертонуса сфинктера Одди (мебеве-рин, Спарекс).
Ключевые слова: билиарный сладж, желчнокаменная болезнь, урсодезоксихолевая кислота, Эксхол, мебеверин, Спарекс.
Термин "билиарный сладж" (БС) в настоящее время используется для обозначения различных вариантов неоднородности желчи, обнаруживаемых при ультразвуковом исследовании (УЗИ) желчного пузыря (ЖП), таких как взвешенный осадок мелких частиц; расслоение желчи с образованием горизонтального уровня жидкость—жидкость; сгустки эхо генной желчи, смещаемые или фиксированные к стенке ЖП [1]. Отсутствие четкой трактовки этой патологии в определенной степени обусловливает неоднозначность взглядов на клиническое значение БС. С одной стороны, представляется, что БС — это транзиторное состояние, не требующее лечения, о чем свидетельствует самостоятельное исчезновение замазкообразной желчи у 70% больных и мелких конкрементов у 30% беременных после родов. С другой стороны, у 8—32% пациентов БС трансформируется в желчные камни и может рассматриваться как начальная стадия желчнокаменной болезни (ЖКБ).
Контактная информация: Агафонова Наталья Анатольевна, [email protected]
Частота обнаружения БС при проведении трансабдоминального УЗИ колеблется в широких пределах. У лиц, не имеющих жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), он встречается сравнительно редко — в 1,7—4,0% случаев. У пациентов с жалобами, характерными для билиарной диспепсии, частота обнаружения БС значительно возрастает, достигая 24,4—55,0%. При этом БС встречается чаще у женщин, чем у мужчин, — в 59 и 41% случаев соответственно [2].
В настоящее время ЖКБ рассматривается как многостадийный процесс, при котором периоду камнеобразования предшествуют физико-химические изменения состава желчи, приводящие к повышению ее литогенности, и снижение сократительной функции ЖП. На III съезде гастроэнтерологов России в 2002 г. для использования в клинической практике была рекомендована классификация ЖКБ, в которой БС был отнесен к предкаменной стадии. По химическому составу БС представляет собой суспензию жидких кристаллов моногидрата холестерина (ХС) или гранул кальция билирубината и/или дру-
Билиарный сладж
гих солей кальция в смеси муцина и белка, продуцируемой слизистой оболочкой ЖП. Суспензия сладжа может включать плотные структуры различных размеров — от 0,1 до 5,0 мм [3]. Выделены три основных типа БС, каждый из которых имеет четко очерченную эхографическую картину [4]:
• микролитиаз — взвесь гиперэхогенных частиц в виде точечных единичных или множественных смещаемых гиперэхогенных образований размером до 4—5 мм, не дающих акустической тени и выявляемых после изменения положения тела пациента;
• сгустки замазкообразной желчи — эхо-неоднородная желчь со сгустками различной плотности, смещаемыми и не дающими акустической тени или, в редких случаях, с эффектом ослабления за сгустком;
• сочетание замазкообразной желчи с микролитами — при этом микролиты могут содержаться одновременно как в составе сгустка замазкообразной желчи, так и в полости ЖП.
Факторами риска развития БС как начальной стадии ЖКБ признаны перенасыщение желчи ХС, осаждение ХС и формирование ядер кристаллизации, нарушение основных функций ЖП (сокращение, всасывание, секреция) и энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЖК) [5].
Известно, что желчь представляет собой водный раствор органических и неорганических веществ. В состав желчи входят ЖК - 67,0%, фосфолипиды - 22,0%, белки - 4,5%, ХС - 4,0%, билирубин - 0,3%. Основной компонент желчи - первичные ЖК (холевая и хенодезоксихолевая), которые синтезируются в гепатоцитах из ХС с участием фермента холестерин-7а-гид-роксилазы. Синтезируемые первичные ЖК плохорастворимы в воде и гепатотоксичны. Прежде чем секретироваться из гепатоцита, они соединяются с таурином и глицином с образованием нетоксичных и водорастворимых конъюгатов, которые поступают в ЖП и затем в тонкую кишку. Наличие до-
статочного количества конъюгированных ЖК обеспечивает коллоидную стабильность желчи и усиливает бактерицидный эффект желчи в ЖП. В тонкой кишке при активном участии конъюгированных первичных ЖК происходят эмульгация и всасывание липидных компонентов пищи (жиры, ХС, жирорастворимые витамины, растительные стероиды и др.).
Попадая в подвздошную кишку, примерно 85-90% первичных ЖК с участием кишечной микробиоты деконъюгируются, всасываются и по воротной вене транс -портируются в гепатоциты, где вновь конъюгируются и включаются в состав желчи (энтерогепатическая циркуляция ЖК). Приблизительно 5-10% невсосав-шихся первичных ЖК попадает в толстую кишку, где под действием ферментов кишечной микрофлоры (преимущественно 7а-дегидроксилаз грамположительных анаэробных лактобактерий) превращаются во вторичные ЖК. При этом хено-дезоксихолевая кислота превращается в литохолевую, которая в силу своей плохой растворимости не абсорбируется и выводится с калом. Холевая кислота преобразуется в основном в дезоксихолевую, которая всасывается в кишечнике и участвует в энтерогепатической циркуляции наравне с первичными ЖК.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) -эпимер (стереоизомер) хенодезоксихолевой кислоты, также образуется под действием ферментов микробиоты кишечника, является гидрофильной и не обладает цито-токсичностью; ее содержание в общем пуле ЖК не превышает 1-5%. Таким образом, 85-90% всех ЖК принимает участие в энтерогепатической циркуляции. При снижении активности холестерин-7а-гидроксилазы (наследственность, возраст), нарушении всасывания и усилении выведения из организма ЖК (заболевания или резекция тонкой кишки, дисбаланс кишечной микробиоты) уменьшается общий пул ЖК как в энтерогепатической циркуляции, так
Лекции
и в ЖП, что приводит к перенасыщению желчи ХС.
Липидный комплекс пузырной желчи составляют ХС и фосфолипиды, представленные преимущественно фосфатидилхолином (ФХ); при этом в сухом остатке желчи ФХ составляет 22%, ХС - 4%. Холестерин и ФХ образуют везикулы - "однослойные пузырьки", позволяющие удерживать их в растворенном виде в желчи. При нормальном соотношении ЖК и ХС (холато-холестериновый коэффициент составляет приблизительно 25) и достаточном количестве ФХ происходит образование гидрофильных мицелл, которые обеспечивают растворимость ХС даже при очень высоких его концентрациях. При уменьшении хо-латохолестеринового коэффициента и/или при увеличении молярного отношения ХС/ФХ до критических значений в желчи запускается процесс "нуклеации": монола-меллярные везикулы сливаются с образованием мультиламеллярных везикул и жидких кристаллов ХС. В результате возникает возможность образования истинных кристаллов ХС и выпадения их в осадок [6].
Однако только перенасыщение желчи ХС и выпадение его в осадок являются недостаточными для формирования сладжа. В процессе нуклеации существенную роль играет нарушение баланса между пронук-леирующими (муцин, аминопептидаза N фосфолипаза С, а1-кислый гликопротеин, IgG (иммуноглобулин G)) и антинуклеи-рующими (аполипопротеины А1 и А2, низкомолекулярные белки с гидрофобными свойствами) факторами. Воспаление стенки ЖП способствует значительному увеличению секреции одного из наиболее значимых пронуклеаторов - муцин-глико-протеинового геля, что приводит к формированию матрицы, на которую в дальнейшем осаждаются кристаллы ХС или билирубина [7].
Важным фактором развития БС является снижение эвакуаторной функции ЖП. Установлено, что степень снижения опорожнения ЖП находится в прямой зави-
симости от концентрации ХС. Отмечена положительная корреляция между выраженностью гипофункции ЖП и индексом литогенности желчи [8, 9]. Избыток ХС в пузырной желчи, изменяя соотношение ХС и ФХ в клеточных мембранах гладко-мышечных клеток ЖП, приводит к снижению их текучести и, как следствие, к ослаблению сократительной способности ЖП [10]. При сохраненной сократительной активности ЖП и отсутствии функциональных расстройств сфинктера Одди (СФО) агломерированные частицы, как правило, эвакуируются в двенадцатиперстную кишку. Следовательно, формирование БС возможно лишь в условиях дисфункции ЖП по гипотоническому типу. В то же время следует отметить, что снижение сократительной функции ЖП при БС в большинстве случаев носит вторичный характер и обусловлено гипертонусом СФО [11]. Моторно-тонические расстройства ЖП и СФО могут способствовать развитию воспалительных и застойных явлений в билиар-ном тракте, увеличивая вероятность формирования БС.
По данным многочисленных исследований, в 70-90% случаев БС, как и ЖКБ, протекает латентно. Однако при детальном опросе пациентов с БС можно выявить наличие ноющей боли, тяжести, дискомфорта в правом подреберье у 70% больных, а в 9,1% случаев - эпизоды желчной колики. Нередко наблюдается характерная иррадиация болей в правое надплечье, правую лопатку. По последним данным, причиной болей в правом подреберье у больных с БС могут быть функциональные расстройства ЖП и сфинктерного аппарата желчных путей, приводящие к повышению внутри-просветного давления в билиарной системе, а также миграция БС [12, 13].
Изменение состава и уменьшение количества желчи в просвете кишечника при дисфункции ЖП сопровождаются снижением бактерицидности дуоденального содержимого с избыточным размножением бактерий в двенадцатиперстной и тощей
Билиарный сладж
кишке, последующей преждевременной деконъюгацией ЖК и формированием дуоденальной гипертензии. Указанные нарушения лежат в основе формирования билиар ной диспепсии, для которой характерны тяжесть в эпигастральной области после еды, тошнота, отрыжка, горечь во рту [14]. При дуоденоскопии часто отмечается наличие залуковичного дуоденита и/или лимфангиэктазий (симптом "манной крупы"), подтверждающих избыточную бактериальную контаминацию двенадцати -перстной и тонкой кишки.
Длительное наличие БС в ЖП может способствовать развитию различных осложнений, к наиболее частым из них относятся функциональное расстройство и стеноз СФО, билиарнозависимый панкреатит, формирование желчных камней. Данные исследований свидетельствуют о том, что БС выявляется у 33—75% больных хроническим идиопатическим панкреатитом и у 80% больных острым идиопатическим панкреатитом [15]. Из других осложнений Б С следует отметить отключенный ЖП, острый холецистит, гнойный холангит.
Основной метод инструментальной диагностики БС — это трансабдоминальное УЗИ. В последние годы использование новых УЗ-датчиков с технологией регистрации вторичной тканевой гармоники привело к улучшению информативности исследования, которое достигает 90% чувствительности и 100% специфичности [16]. Дополнительным, а в случае желчной колики обязательным исследованием является фиброгастродуоденоскопия для исключения органического поражения СФО и выявления сопутствующих заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. В ряде случаев требуется оценка сократительной функции ЖП с желчегонным завтраком.
Единой тактики ведения больных с БС не существует. Полагают, что пациентам с БС, у которых отсутствуют клинические проявления, не требуется медикаментозного лечения и врачебного наблюдения.
Однако установлено, что у пациентов даже с длительным (до 6 лет) бессимптомным течением БС впоследствии возникают различные клинические проявления [17]. При выборе тактики ведения предлагается выделять три группы пациентов с БС [18]:
1) лица, которым не требуется специального лечения, но необходимо устранение этиологического фактора, что приведет к регрессу БС;
2) лица, нуждающиеся в специальной терапии, без проведения которой БС прогрессирует в желчные конкременты с вовлечением в патологический процесс других органов и систем;
3) лица, нуждающиеся в хирургическом лечении, без проведения которого возможны гнойные осложнения с высоким риском летальности.
Основными направлениями патогенетической терапии больных с БС являются:
• улучшение реологических свойств желчи;
• нормализация моторной функции ЖП, СФО, тонкой кишки;
• восстановление нормального состава кишечной микробиоты.
Всем пациентам с БС следует рекомендовать регулярный прием пищи каждые 3—4 ч, в том числе небольшого количества перед сном, исключение длительных периодов голодания. Необходимо уменьшить энергетическую ценность рациона за счет насыщенных жиров (сало, сливочное масло, сыры, жирный майонез, сливки и т.д.) и легкоусвояемых углеводов. Важно ограничить введение ХС путем уменьшения потребления холестеринсодержащих продуктов (яичный желток, печень, жирные сорта мяса, рыбы и т.д.). Диета у пациентов с БС должна быть сбалансирована по содержанию белков (нежирные сорта мяса, рыбы, творога) и жиров, преимущественно растительных. Так, рациональный прием белка и жира повышает холатохолестериновый коэффициент и уменьшает литогенность желчи. Входящие в состав растительных масел полиненасыщенные жирные кислоты способствуют нормализации обмена
Лекции
ХС, восстановлению клеточных мембран, участвуют в синтезе простагландинов, нормализуют сократительную функцию ЖП и транзит по кишечнику. Следует ограничить употребление мучных и крупяных блюд. Рекомендуется включить в рацион достаточное количество клетчатки (овощи и фрукты, преимущественно после термической обработки). Соблюдение диеты способствует улучшению реологических свойств желчи и энтерогепатической циркуляции составных ее компонентов, улучшению транзита химуса по кишечнику и снижению вероятности спастических сокращений мышц ЖП и СФО, которые могут вызывать миграцию БС.
Пациентам с впервые выявленным БС в форме взвешенных гиперэхогенных частиц при отсутствии клинической симптоматики необходимо назначение диетотерапии и динамическое наблюдение с повторным проведением УЗИ через 3 мес. При сохранении БС к диетотерапии следует добавить медикаментозное лечение. При наличии БС в виде замазкообразной желчи или комбинации замазкообразной желчи и микролитов независимо от клинических проявлений следует назначить медикаментозную терапию [19].
К базисным препаратам для лечения БС относятся средства, способствующие снижению литогенных свойств желчи. В настоящее время единственным препаратом с доказанным действием на основные звенья холестеринового литогенеза является УДХК. Механизм действия УДХК связан с угнетением синтеза ХС в печени, уменьшением его секреции в желчь, снижением всасывания в кишечнике и повышением растворимости в пузырной желчи. Кроме того, УДХК обладает холеретическим и холекине-тическим эффектами, участвует в процессах пищеварения, не подвергается микробной деконъюгации, не оказывает токсического влияния на кишечный эпителий, усиливает бактерицидный эффект желчи, стимулирует моторную функцию ЖП. В настоящее время имеется большое количество исследова-
ний, результаты которых свидетельствуют об эффективности применения препаратов УДХК в лечении БС. Продолжительность курса лечения зависит от выраженности клинической картины и формы БС. При БС в виде взвеси обычно достаточно 1-2-месячного курса терапии. При других формах требуется более длительный курс лечения, как правило не превышающий 12 мес [6, 11, 20]. Урсодезоксихолевая кислота назначается в дозе 10-15 мг/кг массы тела однократно на ночь в течение 1-3 мес. С периодичностью 1 раз в 3 мес проводят УЗИ и биохимическое исследование крови (уровень общего ХС, аланинаминотрансфера-зы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы). Частота элиминации БС при использовании препаратов УДХК в течение 3 мес составляет 75-85%. При необходимости дозировка УДХК может быть увеличена с 10 до 15 мг/кг и терапия продолжена до полного исчезновения сладжа из ЖП.
В 2015 г. на фармацевтический рынок РФ компанией "Канонфарма продакшн" выведен первый отечественный лекарственный препарат УДХК - Эксхол в дозе 500 мг, который, как и зарегистрированный ранее Эксхол 250, по биоэквивалентности оказался аналогичным референтному препарату. Препараты Эксхол 500 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и Эксхол капсулы 250 мг производятся из субстанции, соответствующей Европейской фармакопее 8-го выпуска. Применение таблеток Эксхол в дозе 500 мг способствует повышению приверженности пациентов к терапии за счет удобства приема (используется меньшее количество таблеток) и более низкой стоимости в сравнении со многими другими препаратами УДХК, что позволяет добиться более высокой эффективности терапии.
Для купирования болей, симптомов диспепсии, уменьшения литогенных свойств желчи и элиминации БС в схему лечения включаются препараты, способные восстанавливать сократительную функцию ЖП и купировать спазм СФО. При нали-
Билиарный сладж
чии гипомоторной дисфункции ЖП традиционно назначают холекинетики, которые стимулируют сократительную способность ЖП и способствуют поступлению желчи в двенадцатиперстную кишку. Наиболее часто применяемыми препаратами этой группы являются сульфат магния, многоатомные спирты (ксилит, сорбит) и ряд лекарственных растений. Эти препараты стимулируют рецепторный аппарат двенадцатиперстной кишки, вследствие чего выделяется холецистокинин, под влиянием которого сокращается ЖП и открывается СФО. В то же время следует отметить, что аналогичными эффектами обладает и УДХК, которая может повышать сократительную функцию ЖП.
При наличии функционального расстройства СФО, в основе которого лежит повышение тонуса его структур, в настоящее время используются релаксанты гладкой мускулатуры. У больных с БС назначение последних оправданно также при дисфункции ЖП по гипомоторному типу, так как она нередко носит вторичный характер и обусловлена гипертонусом СФО. В связи с этим заслуживает внимания препарат мебеверин — блокатор натриевых каналов, селективно действующий на гладкие мышцы ЖКТ. Препарат помимо кишечника действует на мышечный аппарат СФО и вторично улучшает опорожнение ЖП. Экспериментально установлено, что спазмолитический эффект мебеверина на СФО примерно в 30 раз превышает таковой при применении платифиллина [21]. Препарат оказывает не только антиспастическое, но и нормализующее действие на моторику ЖКТ, не вызывая мышечной гипотонии, что позволяет сохранять нормальный тонус СФО и транзит по кишечнику на фоне даже длительного его приема. После приема мебеверина спазмолитический эффект возникает быстро (через 15 мин) и продолжается в пределах 12 ч, что делает возможным двукратный прием препарата в сутки, в результате чего, несо-
мненно, повышается приверженность пациентов к лечению [22].
В настоящее время в России зарегистрирован и применяется российский препарат мебеверина под названием Спарекс компании "Канонфарма продакшн". Капсулы Спарекс пролонгированного действия созданы по оригинальной технологии и содержат полимерную матрицу, в которой равномерно распределено лекарственное вещество. После приема капсулы на поверхности матрицы образуется гелевый слой, который регулирует высвобождение мебеверина с заданной скоростью, что обес печивает необходимую концентрацию активного вещества в разных отделах кишечника в течение не менее 12 ч. Это позволяет уменьшить частоту приема препарата, устраняет раздражающее действие лекарственного вещества на ЖКТ и снижает вероятность развития побочных эффектов. Препарат изготавливается из европейской субстанции. В настоящее время накоплен большой опыт эффективного применения мебеверина у пациентов с билиарной патологией, в том числе с БС. Было установлено, что использование мебеверина при физико-химической стадии ЖКБ не только купирует боль, но и улучшает реологические свойства желчи [23]. Сочетанное применение мебеверина и УДХК быстрее в сравнении с монотерапией УДХК купировало боль и диспепсические расстройства, а элиминация БС в течение 2-месячного курса лечения наступила у 95% больных при комбинированной терапии и у 80% — при монотерапии УДХК [24]. Благодаря купированию спазма СФО и восстановлению оттока желчи Спарекс (мебеверин) устраняет симптомы функциональной дуоденальной гипертензии [25]. Достоинством Спарекса является его нормализующее действие на моторику кишечника, изменения которой часто отмечаются у больных с патологией билиарной системы, что доказано в многочисленных исследованиях мебеверина у пациентов с синдромом раздраженной кишки [26—28]. Так, препарат Спарекс по-
Лекции
казал высокую эффективность (87,5%) у пациентов при синдроме раздраженного кишечника и органических заболеваниях органов пищеварения в купировании болевого синдрома, метеоризма и нормализации стула [28]. Данные по безопасности и переносимости мебеверина были получены в клинических исследованиях с участием более 3500 пациентов, принимавших этот препарат [29].
Таким образом, назначение препарата Эксхол 500 (УДХК) в сочетании со спазмолитиком Спарекс (мебеверин) при би-лиарном сладже является патогенетически обоснованным, направленным на восстановление реологических свойств желчи, нормализацию функционального состояния СФО, ЖП, кишечника и купирование клинических проявлений заболевания.
Ниже представлены примерные варианты формулировки диагноза и лечения. Желчнокаменная болезнь: стадия БС. Лечение:
• диета;
• Эксхол 500 (УДХК) 10-15 мг/кг/сут, вся доза принимается однократно перед сном в течение 4-8 нед (под контролем УЗИ ежемесячно).
Желчнокаменная болезнь: стадия БС. Функциональное расстройство СФО билиар-ного типа.
Лечение:
• диета;
• Эксхол 500 (УДХК) 10-15 мг/кг/сут, вся доза принимается однократно перед сном в течение 4 нед и более;
• Спарекс (мебеверин) 200 мг 2 раза в сутки за 0,5 ч до еды (4-6 нед). Хронический холецистит с наличием БС в
фазе обострения. Хронический постбульбар-ный дуоденит с множественными лимфанги-эктазиями, ассоциированный с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке. Лечение:
• диета;
• Эксхол 500 (УДХК) 10-15 мг/кг/сут, вся доза принимается однократно перед сном;
• Спарекс (мебеверин) 200 мг 2 раза в сутки за 0,5 ч до еды (4-6 нед);
• ципрофлоксацин 0,5 г 2 раза в день, или доксициклин 100 мг 1 раз в день, или фу-разолидон 100 мг 3 раза в день, принимать один из препаратов в течение 7-10 дней.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Biliary Sludge and its Treatment
N.A. Agafonova, E.P. Yakovenko, A.V. Yakovenko, and A.N. Ivanov
At the present time biliary sludge is known to be the initial stage of cholelithiasis. Risk factors of biliary sludge include cholesterol oversaturation of bile, gall bladder dysfunction, and impaired enterohepatic circulation of bile acids. Biliary sludge is treated with the drugs decreasing bile lithogenicity, such as ursodeoxycholic acid (Exhol), and spasmolytics eliminating hypertonic Oddi's sphincter dysfunction (mebeverine, Sparex). Key words: biliary sludge, cholelithiasis, ursodeoxycholic acid, Exhol, mebeverine, Sparex.
