CC BY
12Научные статьи
УДК 616.284-002.3-036.12:57.083.3 doi: 10.18692/1810-4800-2016-6-27-32
цитокиновый статус и особенности течения хронического гнойного среднего отита
Байке Е. В., Витковский Ю. А.
ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, 672090, г. Чита, Россия (Ректор - проф. А. В. Говорин)
CYTOKINE sTATus AND THE sPECIFIC FEATuREs
of the course of chronic purulent otitis media
Baike E. V., Vitkovskii Yu. A.
State Budget Educational Institution of Higher Vocational Education Chita State Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Russia, Chita, Russia
Приведены результаты обследования 299 больных хроническим гнойным средним отитом, находившихся на лечении в ККБ г. Читы. Полученные данные проанализированы у пациентов с туботимпа-нальной и эпитимпано-антральной формами хронического среднего отита, с внутричерепными осложнениями. Определена диагностическая значимость динамического исследования уровней ФНО-а, IL-1P, IL-6, IL-10 в оценке активности воспалительного процесса, тяжести течения заболевания. Обнаружена связь повышенной концентрации цитокинов с морфологическими изменениями слизистой оболочки среднего уха.
Ключевые слова: интерлейкины, хронический гнойный средний отит, внутричерепные осложнения, морфологические изменения слизистой оболочки среднего уха.
Библиография: 10 источников.
The article presents the results of examination of 299 patients with chronic purulent otitis media, admitted to Chita Krai Clinical Hospital. The authors analysed the obtained data from the patients with tubotympanic and epitympanoantral forms of chronic purulent otitis media with intracranial complications. The authors determined diagnostic significance of dynamic measurements of the levels of TNFa, IL1P, IL6, IL10 for evaluation of the inflammatory process intensity and the disease course severity. The study revealed the relation between the high level of cytokines with morphological changes of the middle ear mucosa.
Key words: interleukins, chronic purulent otitis media, intracranial complications, morphological changes of the middle ear mucosa.
Bibliography: 10 sources.
Хронический гнойный средний отит (ХГСО) является одним из распространенных заболеваний в отиатрической практике и занимает второе место в структуре ЛОР-патологии. В мире на долю заболеваний уха приходится 31,5%, хронический гнойный средний отит занимает около 27%. В России распространенность его составляет до 39,2 случая на 1000 взрослого населения, а в различных возрастных группах - от 15,3 до 52 случаев, или 0,8-4% среди всего населения [1, 2]. Социальная значимость этого заболевания заключается не только в формировании прогрессирующей тугоухости, значительно снижающей качество жизни пациента, но и в развитии опасных для жизни больного внутричерепных осложнений (ВЧО), больничная летальность при которых сохраняется до настоящего времени на высоком уровне - 27,6-30% [3-6]. Доля отогенных ВЧО в структуре общей летальности за период 20092013 гг. на территории, составляющей 54,68% всей территории РФ, равна 51,0±22,5%, в структуре общей детской летальности - 74,3±23,5%.
Диагностика кариозно-деструктивных форм ХГСО, особенно в начале заболевания, является сложной проблемой. Все существующие на настоящий момент методы диагностики хронического гнойного среднего отита направлены на подтверждение уже имеющего место деструктивного процесса в среднем ухе и уточнение локализации патологического процесса [7-9].
Цель исследования. Изучить содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ^-1р, Ш-6) и противовоспалительного интерлейкина (Ш-10) в сыворотке крови пациентов и здоровых лиц и выявить клинические особенности хронического гнойного среднего отита, обусловленные уровнем их продукции.
Пациенты и методы обследования. В исследование были включены 299 больных хроническим гнойным средним отитом (ХГСО), находившихся на лечении в ЛОР-отделении Краевой клинической больницы г. Читы. В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской деклараци-
Российская оториноларингология № 6 (85) 2016
^^ =
ей Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964, 2000 - поправки) и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказами Минздравсоцразвития РФ от 19.06.2003 г. № 266.
Пациенты распределялись по характеру течения заболевания на две группы. Первую составили 146 пациентов, страдающих туботимпанальной формой ХГСО (мезотимпанит) с мукозным течением в среднем ухе. Вторая группа представлена 153 больными эпитимпано-антральной формой хронического отита (эпитимпанит), клинические проявления которых обусловлены кариозно-деструктивными процессами в ухе. В качестве контрольной (третьей) группы было рассмотрено 183 человека, никогда не страдавших патологией среднего уха. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Всем больным были выполнены стандартные общеклинические исследования. Анализу подвергали геномную ДНК человека, выделенную из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс - кровь». С образцом выделенной ДНК параллельно проводили две реакции амплификации с двумя парами аллель-специфичных праймеров в режиме реального времени (PCR-rt), гель-электрофорезом в ультрафиолетовом свете.
Материалом для морфологического исследования являлись биоптаты слизистой оболочки среднего уха, полученные во время оперативного вмешательства. Кусочки фиксировали в 10%-ном нейтральном формалине, а затем подвергали стандартной парафиновой проводке. Из парафиновых блоков получали серию срезов, монтировавшихся на предметные стекла. Гистологические материалы окрашивали гематоксилином и эозином и пикрофуксином по Ван Гизону.
Для определения концентрации интерлей-кинов использовали наборы реагентов ООО «Вектор Бест». Уровень цитокинов измеряли методом твердофазного ИФА в день поступления и на 10-е сутки после лечения. Консервативная терапия включала туалет уха, местную антибактериальную терапию, антигистаминные средства и физиолечение. Хирургическое вмешательство на среднем ухе выполняли под контролем операционного микроскопа, под общей анестезией, с применением как заушного, так и эндаурально-го с разрезами по Heermann A и В подходов. В ходе оперативного вмешательства оценивали степень распространения холестеатомы, состояние звукопроводящей цепи и слизистой оболочки барабанной полости, что определяло тактику и объем оперативного вмешательства.
Полученные данные обработаны с помощью пакетов программ Biostat, Statistica 6,0. Для
определения частот аллельных вариантов генов применялся закон Харди-Вайнберга. Для анализа ассоциации маркеров исследуемых генов с заболеванием сравнивали частоты аллелей и генотипов в группах больных, используя критерий х2. Для сравнения частот при нормальном распределении признака применялся критерий Стъюдента. Для оценки непараметрических показателей использовали критерий Манна-Уитни, связанных - критерий Вилькоксона. Для оценки ассоциаций рассчитывали относительный риск (OR). Корреляционные зависимости устанавливались по коэффициенту Пирсона. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. У всех обследованных, страдающих хроническим гнойным средним отитом, при поступлении выявлялось повышение уровня ФНО-а, в среднем до 5,4±0,2 пг/мл. При эпитимпано-антральной форме ХГСО концентрация цитокина возрастала до 8,2±0,3 пг/мл (рис.). Уровень ФНО-а коррелировал с повышением температуры тела до фебрильных цифр, интоксикацией (r = 0,411^0,423; p < 0,05), активностью местных воспалительных проявлений: значительным объемом костных разрушений, наличием холестеатомы, грануляционной ткани и интенсивным гноетечением с гнилостным запахом (r = 0,389^0,435; p < 0,05). Наиболее высокий уровень ФНО-а регистрировался у 49 пациентов с эпитимпанитом при обсеменении уха P. aeruginosa, низкий - у 33 лиц с носительством S. epidermidis. У больных с отогенными внутричерепными осложнениями (12 человек) концентрация цитокина достоверно превышала показатели при неосложненном течении (14,2±0,3 и 3,8±0,1 пг/мл соответственно; p < 0,05).
При мезотимпаните уровень ФНО-а при поступлении возрастал в меньшей степени, чем при эпитимпаните,исоставлялвсреднем4,1±0,1пг/мл. Максимальные показатели наблюдались при ту-ботимпанальной форме хронического гнойного среднего отита с высеваемым из среднего уха S. aureus, наиболее низкие - при носительстве S. epidermidis. У больных с внутричерепными осложнениями (3 человека) концентрация ци-токина также превышала показатели при неос-ложненном течении (8,1±0,3 и 3,9±0,1 пг/мл соответственно; p < 0,05). По данным литературы, определенную роль в предикторной направленности развития онкологических, инфекционных заболеваний играют однонуклеотидные замены гена ФНО-а (G308A) [10]. В нашем исследовании у больных со «злокачественным» и доброкачественным течением ХГСО ассоциативной взаимосвязи генотипов с интенсивностью продукции ФНО-а подтверждено не было, поскольку частота полиморфизма клинических групп была сопоставима с частотой встречаемости изучае-
=
Научные статьи
мых генотипов в группе здоровых людей. Однако регистрировалась прямая корреляционная связь продукции исследуемого цитокина со «злокачественным» течением отита пациентов, страдающих эпитимпанитом (г = 0,427; р < 0,05).
Через 10 дней терапии снижение концентрации ФНО-а наблюдалось у 56% больных эпитимпанитом и у 73% пациентов с мезотимпани-том (в среднем на 22,4 и 51,2% соответственно; р < 0,05) (рис.). Показатели ФНО-а в раннем послеоперационном периоде изменялись незначительно, продолжая зависеть от степени деструктивного процесса в среднем ухе. Нормализации содержания цитокина не отмечалось ни в одном наблюдении. Отсутствие положительной динамики или повышение уровня ФНО-а на фоне терапии регистрировалось в обеих группах при продолжающихся воспалительных процессах в головном мозге (менингиты, менингоэнцефа-литы). Следует отметить, что у 2 человек с наиболее тяжелым течением заболевания и необходимостью оперативных вмешательств (санация среднего уха, дренирование абсцесса головного мозга) выявились самые низкие показатели содержания ФНО-а (до 3,5±0,1 пг/мл).
Концентрация была повышена у всех
больных без исключения и в среднем составила 16,1±0,2 пг/мл. Исследование содержания ин-терлейкина 1в при эпитимпаните выявило его увеличение до 18,6±0,3 пг/мл у 48% пациентов. Более высокие показатели содержания цитокина, превышающие норму в 20 раз, регистрировались у больных моложе 40 лет с носительством аллелей С гена (С3953Т, Т31С) и аллеля Т гена (Т511С). Полиморфизм гена провоспали-тельного коррелировал с интенсивностью
кариозно-деструктивного процесса в среднем ухе и ранним развитием заболевания (г = 0,363-
0,418; p < 0,05). Максимальные значения исследуемого цитокина регистрировались при эпитим-пано-антральной форме ХГСО, обусловленной P. aeruginosa и S. warneri (20,3±0,2и 16,7±0,1 пг/мл соответственно; p < 0,05).
При развитии внутричерепных осложнений концентрация IL-ip достоверно превышала показатели при неосложненном течении заболевания (32,6±0,4 и 10,8±0,2 пг/мл соответственно). У пациентов, умерших в первые сутки госпитализации, уровень цитокина при поступлении превышал нормальные значения более чем в 30 раз (34,8±0,4 пг/мл). Осложненное течение заболевания, низкая эффективность консервативной терапии, необходимость оперативного вмешательства с дополнительным нанесением травмы костных структур и слизистой оболочки среднего уха сопровождалось достоверно менее выраженным снижением показателя (24,9±0,1 пг/мл к дооперационным числам). Через 10 дней лечения в группе лиц, страдающих эпитимпано-антраль-ной формой ХГСО, отмечалось снижение IL-ip в среднем в 2 раза у 43% больных (рис.).
При мезотимпаните концентрация IL-ip была ниже, чем при эпитимпаните, и составляла 12,3±0,1 пг/мл (p < 0,05; рис.). При носитель-стве S. aureus регистрировались более высокие показатели интерлейкина ip (12,9±0,2 пг/мл), чем при высеваемости из среднего уха другой монокультуры или полифлоры. Максимальные значения цитокина (29,3±0,3 пг/мл; p < 0,05) наблюдались при развитии внутричерепных осложнений или обильном гноетечении, осложненным грануляционным процессом.
Через 10 дней терапии концентрация IL-ip составила 7,1±0,1 пг/мл (p < 0,05). Снижение уровня цитокина в среднем на 42,3% отмечалось у больных моложе 50 лет и соответствовало ре-
До лечения
утки
эпитимпанит мезотммпанит
Динамика показателей ФНО-а, 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-10 у больных с эпитимпано-антральной и тубо-тимпанальной формами хронического гнойного среднего отита.
35 30 25 20 15 10 5 0
Рис
Российская оториноларингология № 6 (85) 2016 -
грессу клинической картины воспалительного процесса в среднем ухе.
Концентрация Ш-6 в сыворотке крови у больных ХГСО при поступлении в стационар составляла 5,5±0,2 пг/мл, что превышало в 5 раз нормальные показатели. Уровень Ш-6 при эпитим-паните соответствовал в среднем 8,0±0,3 пг/мл. Более высокие показатели были зарегистрированы у пациентов с отогенной внутричерепной патологией - 15,3±0,3 пг/мл. У пациентов с доброкачественным течением заболевания среднего уха продукция интерлейкина 6 была равной 3,0±0,2 пг/мл.
Синтез Ш-6, как и остальных провоспалитель-ных медиаторов воспаления, коррелировал со степенью выраженности гиперпластического процесса в барабанной полости (г = 0,375; р < 0,05), площадью кариозно-деструктивного процесса (г = 0,421; р < 0,05), наличием грануляционной ткани (г = 0,418; р < 0,05). При разном течении воспалительного процесса в среднем ухе, прямой зависимости продукции изучаемого цитокина от вариантов генотипов и аллелей гена Ш-6 (С174G) обнаружено не было. По данным литературы известно, что Ш-8 является сильнейшим хемоат-трактантом для нейтрофилов в среднем ухе и его синтез напрямую зависит от холестеатомного эпителия [9]. В отличие от него корреляции между уровнем Ш-6 и объемом холестеатомного процесса в ухе в нашем исследовании не выявлялось. Однако, продукция этого цитокина в первые сутки после оперативного лечения, как и ФНО-а, мало изменилась, что говорит о влиянии операционной травмы и деструктивного процесса на его синтез.
Через 10 дней терапии у больных с неослож-ненным течением заболевания концентрация Ш-6 достоверно снижалась; при этом у пациентов с эпитимпанитом отмечался регресс в 42% до 3,0±0,1 пг/мл, при мезотимпаните - более чем у половины - 2,6±0,1 пг/мл. При наличии внутричерепных осложнений, несмотря на оперативное вмешательство, интенсивную антибактериальную терапию снижение цитокина было незначительным, независимо от носительства полиморфизма гена Ш-6.
Концентрация Ш-10 у больных, страдающих хроническим гнойным средним отитом, составляла 21,6±0,2 пг/мл. У лиц с доброкачественным течением отита без наличия грануляционного процесса в барабанной полости максимальный уровень был зарегистрирован на цифрах 35,8±0,1 пг/мл, при кариозно-деструктивном течении с грануляциями, холестеатомой - 14,2±0,1 пг/мл. Достоверная разница между значениями цитоки-на при двух формах отита доказывает немаловажную роль в работе защитной системы организма противовоспалительных цитокинов, обусловли-
вающих течение заболевания [11]. Прямая корреляционная связь между уровнем IL-10 и носи-тельством полиморфизма гена IL-10 (G1082A), полученная в результате нашего исследования, подтверждает значение генетической предрасположенности в развитии хронического гнойного среднего отита (r = 0,63; p < 0,05), относящегося к мультифакториальным заболеваниям. Носительство низкопродуцирующего аллеля G гена IL-10 (G1082A) у лиц с эпитимпанитом, осложненным внутричерепной патологией, предопределяло недостаточный синтез исследуемого цитокина и регистрируемую низкую концентрацию его в сыворотке пациентов.
При сопоставлении результатов исследования медиаторов воспаления, генотипов генов исследуемых цитокинов, морфологической картины среднего уха у больных с разными вариантами течения хронического гнойного среднего отита были получены следующие закономерности. При поступлении у большинства пациентов отмечалось повышение всех провоспалительных и противовоспалительных цитокинов как результат ответной реакции иммунной системы на воспаление. Установлены достоверные корреляционные связи между содержанием в крови ФНО-а, IL-1ß, IL-6, IL-10 (r = 0,729; p < 0,05), выраженностью местных проявлений в ухе, интоксикационным синдромом и предикторной направленностью в виде носительства определенного полиморфизма генов про- и противовоспалительных цитокинов в разгар заболевания. Через 10 дней терапии наблюдалась однонаправленная тенденция к снижению всех показателей, наиболее выраженная для IL-1ß при мезотимпаните и IL-6 при эпитим-паните (рис.). Уровень продукции ФНО-а и IL-6 в ходе нашего исследования не зависел от полиморфизма гена, но был обусловлен активностью воспалительного процесса и операционной травмой. Выраженный дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов, проявляющийся в максимальных значениях ФНО-а, IL-1ß, IL-6 и довольно низкой концентрацией IL-10, был характерен для холестеатомно-деструк-тивного процесса в среднем ухе и при отогенных внутричерепных осложнениях.
Показано, что повышению концентрации противовоспалительных цитокинов соответствуют выраженные морфофункциональные изменения слизистой оболочки среднего уха в виде «муко-зита» I—III степени, избыточного роста грануляционной ткани и формирования «ложных» кист [12]. Патологическое состояние слизистой оболочки обусловлено многочисленными факторами - гипоксией, нарушением микроциркуляции, деструктивными процессами костной основы, развитием холестеатомы, среди которых цитоток-сический эффект провоспалительных цитокинов
= ^^
Научные статьи
и, прежде всего, ФНО-а, ^-1р, Ш-6 имеет немаловажное значение. Изменения морфоструктуры среднего уха предопределены генетическим полиморфизмом и в условиях общеизвестных внеш-несредовых факторов становятся ключевым моментом в поддержании деструктивного течения хронического гнойного среднего уха [13].
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высокой информативности динамического исследования уровня ФНО-а, ^-1р,
Ш-6, Ш-10 при хроническом гнойном среднем отите, так как отражают в определенной степени интенсивность воспалительного процесса. Операционная травма стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов.
Максимальные значения провоспалительных медиаторов воспаления характерны для осложненных случаев хронического среднего отита и являются неблагоприятным маркером исхода заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Яковлев В. Н. Заболеваемость хроническим гнойным средним отитом и лечение этой нозологии в Москве // Вестн. оториноларингологии. 2010. № 6. С. 31-33.
2. Миронов А. А. Хронический гнойный средний отит // Вестн. оториноларингологии. 2011. № 5. С. 72-76.
3. Милешина Н. А., Курбатова Е. В. Холестеатома наружного и среднего уха в детском возрасте // Вестн. оториноларингологии. 2015. № 1. С. 25-27.
4. Sudhoff H. Identification of novel cholesteatoma - related gene expression signatures using full genome microarrays // Departament of Otolaryngology and Head and Neck Surgery. Klinikum Bielefeld, Germany. 2012. N 12 (7). P. 52-71.
5. Косяков С. Я., Пчеленок Е. В. Современные подходы к лечению хронического гнойного среднего отита с холе-стеатомой // Вестн. оториноларингологии. 2014. № 6. С. 4-7.
6. Чумаков Ф. И., Селин В. Н., Голубовский Г. А. Динамика летальности ЛОР-больных в конце 20 века (по материалам ЛОР-стационара) // Рос. оториноларингология. 2002. № 4. С. 48-50.
7. Грязнова Н. Г. Клинико-лучевая диагностика хронического гнойного среднего отита: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2007. 25 с.
8. Дмитриев Н. С., Косяков С. Я., Федосеев В. И. Компьютерная томография височной кости в предоперационном обследовании больных с различной патологией уха // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. № 2. С. 77-78.
9. Шпотин В. П., Галимзянов Х. М., Еремина Н. В., Проскурин А. И. Оценка цитокинового статуса у больных хроническим гнойным средним отитом // Цитокины и воспаление. 2012. № 11(4). C. 82-84.
10. Терскова Н. В., Вахрушев С. Г., Шнайдер Н. А. Аддитивный вклад однонуклеотидных замен гена фактора некроза опухолей - а в предрасположенность к хроническому аденоидиту // Рос. оториноларингология. 2011. № 6. С. 142-153.
11. Гуломов З. С., Симбирцев А. С., Янов Ю. К. Роль цитокинов при лечении острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей // Рос. оториноларингология. 2008. № 6. С. 200-205.
12. Байке Е. В. Сравнительный анализ клинико-морфологической картины форм хронического гнойного среднего отита // Вестн. оториноларингологии. 2016. № 2. С. 30-33.
13. Байке Е. В., Витковский Ю. А. Частота полиморфизма генов IL-1b, IL-6, IL-10 и TNF-а у больных хроническим гнойным средним отитом // Забайкальский медицинский вестн. 2015. № 1. С. 94-98. Режим доступа: http:// medacadem.chita.ru/ zmv
Байке Елена Викторовна - канд. мед. наук, ассистент каф. офтальмологии с курсом оториноларингологии
Читинской ГМА. Россия, 672090, г. Чита, ул. Горького, д. 39а; зав. ЛОР-отделением Краевой клинической больницы г. Читы; тел.: 8-914-485-11-70, 8(3022) 35-43-24, e-mail: elenabayke@yandex.ru
Витковский Юрий Антонович - докт. мед. наук. профессор, зав. каф. нормальной физиологии Читинской
ГМА. Россия, 672090, г. Чита, ул. Горького, д. 39а; тел. 8-914-468-77-66, e-mail: yuvitkovsky@rambler.ru
REFERENCES
1. Yakovlev V. N. Zabolevaemost' khronicheskim gnoynym srednim otitom I lechenie etoy nozologii v Moskve [The incidence of chronic purulent otitis media and treatment of this nosology in Moscow]. Vestnik otorinolaringologii; 2020; 1: 31-33 (in Russian).
2. Mironov A. A. Khronicheskij gnoynyy sredniy otit [Chronic purulent otitis media]. Vestnik otorinolaringologii; 2011; 5: 72-76 (in Russian).
3. Mileshina N. A., Kurbatova E. V. Kholesteatoma naruzhnogo i srednego ukha v detskom vozraste [Cholesteatoma of the external and middle ear in children]. Vestnik otorinolaringologii; 2015; 1: 25-27 (in Russian).
4. Sudhoff H. Identification of novel cholesteatoma-related gene expression signature susing full genome microarrays. Departament of Otolaryngology and Head and Neck Surgery. Klinikum Bielefeld, Germany. 2012; 12 (7): 52-71.
5. Kosiakov S. Ya., Pchelenok E. V. Sovremennye podkhody k lecheniyu khronicheskogo gnoynogo srednego otita s kholesteatomoy [The modern approaches to the treatment of chronic suppurative otitis with cholesteatoma]. Vestnik otorinolaringologii; 2014; 6: 4-7. (In Russian).
6. Chumakov F. I., Celine V. N., Golubovskii G. A. Dinamika letal'nosti LOR-bol'nykh v kontse 20 veka (po materialam LOR-statsionara) [Dynamics fatality ENT patients in the late 20th century (based on ENT Hospital)]. Rossiiskaya otorinolaringologiya; 2002; 4: 48-50 (In Russian).
7. Grjaznova N. G. Kliniko-luchevaya diagnostika khronicheskogo gnoynogo srednego otita [Clinico-ray diagnosis of chronic suppurative otitis media:diss.]. M.; 2007 (in Russian).
31S?
Российская оториноларингология № 6 (85) 2016
8. Dmitriev N. S., Kosjakov S. Y., Fedoseev V. I. Komp'yuternaja tomografija visochnoy kosti v predoperatsionnom obsledovanii bol'nykh s razlichnoy patologiyey ukha [Computed tomography of the temporal bone in preoperative examination of patients with pathologies of the ear]. Novosti otorinolaringologii i logopatologii; 2001; 2: 77-78 (in Russian).
9. Shpotin V. P., Galimzyanov H. M., Eremina N. V. Otsenka tsitokinovogo statusa u bol'nykh khronicheskim gnoynym srednim otitom [Evaluation of cytokine status in patients with chronic purulent otitis media]. Cytokines and Inflammation; 2012; 11(4): 82-84 (in Russian).
10. Terskova N. V., Vakhrushev S. G., Shnayder N. A. Additivnyy vklad odnonukleotidnykh zamen TNF-a v predraspolozhennost' k khronicheskomu adenoiditu [The additive contribution of single nucleotide replacements of a tumors-anecrosis factor gene to chronic adenoiditis predisposition]. Rossiiskaya otorinolaringologiya; 2011; 6: 142-153 (In Russian).
11. Gulomov Z. S., Simbirtsev A. S., Yanov Yu. K. Rol' tsitokinov pri lechenii ostrykh I khronicheskikh zabolevaniy verkhnikh dykhatel'nykh putey [Role of cytokines in the treatment of acute and chronic diseases of the upper respiratory tract]. Rossiiskaya otorinolaringologiya; 2008; 6: 200-205 (In Russian).
12. Bayke E. V. Sravnitel'nyy analis kliniko-morfologicheskikh form khronicheskogo gnoynogo srednego otita [The comparative analysis of the clinical and morphological picture of the various forms of chronic suppurative otitis media]. Vestnik otorinolaringologii; 2016; 2: 30-33 (In Russian).
13. Bayke E. V., Vitkovsky Yu. A. Chastota polimorfisma IL-1b, IL-6, IL-10 I TNF-a u bol'nykh s khronicheskim gnoynym srednim otitom [Gene polymorphism frequency of IL-1b, IL-6, IL-10 and TNF-a in patients with chronicsuppurative otitis media]. Zabaykal'skiy meditsinskiy zhurnal; 2015; (1): 94-98. Avaiableat: http://medacadem.chita.ru/zmv. (In Russian).
Elena Viktorovna Baike - MD Candidate, teaching assistant of the Chair of Ophthalmology with a Course of Otolaryngology of Chita
State Medical Academy, 672090, Chita, 39a, Gorky str., Head of ENT Department of Chita Krai Clinical Hospital, tel.: 8-914-485-11-70,
8(3022) 35-43-24, e-mail: elenabayke@yandex.ru
Yurii Antonovich Vitkovskii - MD, Professor, Head of the Chair of Normal Physiology of Chita State Medical Academy, 672090, Chita,
39a, Gorky str., tel. 8-914-468-77-66, e-mail: yuvitkovsky@rambler.ru
