CC BY
7
УДК / UDC 619.617.3: 616.71-003.93: 612.19
ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ИНТРАМЕДУЛЛЯРНЫХ ИМПЛАНТОВ С БИОКОМПОЗИЦИОННЫМ ПОКРЫТИЕМ
CYTOKINE PROFILE OF EXPERIMENTAL ANIMALS WHEN USING INTRAMEDULLARY IMPLANTS WITH BIOCOMPOSITION COATING
Артемьев Д.А.*, кандидат ветеринарных наук, доцент Artemyev D.A., Candidate of Veterinary Sciences, Associate Professor Козлов C.B., доктор ветеринарных наук, профессор Kozlov S.V., Doctor of Veterinary Sciences, Professor
Клоков B.C., аспирант 2 года обучения Klokov V.S., postgraduate student of 2 year of study ФГБОУ ВО «Вавиловский университет», Саратов, Россия Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Vavilov
University», Saratov, Russia *E-mail: [email protected]
На сегодняшний день, отечественные и зарубежные ученые, уделяют усиленное внимание изучению функций клеток иммунной системы, регулирующие механизм остеогенеза. Определена значительная ценность противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, Альфа - фактор некроза опухолей, фактора роста эндотелия сосудов) в регуляции механизма репаративного остеогенеза. Группой авторов поставлена цель исследования: изучение цитокинового профиля (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а, VEGF) крови собак на фоне использования разработанного биокомпозиционного покрытия имплантов после экспериментального моделирования кортикотомии лучевой кости в области средней трети ее диафиза. Материалом для измерения уровня цитокинов ИЛ-1р (интерлейкин 1 бета), ИЛ-6, ФНО-а (фактор некроза опухолей), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) являлась сыворотка крови экспериментальных животных (собак). Взятие крови для исследования производили из вены предплечья до проведения операции, на 3-й, 7-е, 14-е, 30-е, 45-е и 60-е сутки после неё. В результате исследования цитокинового профиля при использовании 3,5% и 5% биокомпозиционного покрытия имплантатов, для ускорения консолидации, уровень ИЛ-1р (интерлейкин 1 бета), ИЛ-6 (интерлейкин 6) и ФНО-а, между опытными группами, существенной разницы не выявлено, на всем протяжении эксперимента. Изучение цитокинового профиля крови собак при использовании биокомпозиционного покрытия имплантов для контроля эффективности и ускорения консолидации костной ткани у мелких непродуктивных животных, что в свою очередь дает предпосылки к внедрению данного покрытия в практику для сельскохозяйственных животных и в гуманной медицине в связи с аналогичностью процесса костеобразования.
Ключевые слова: фактор некроза опухоли, интерлейкин, фактор роста эндотелия сосудов, перелом, консолидация отломков кости, собаки, биокомпозиционное покрытие имплантов, остеосинтез.
Today, domestic and foreign scientists pay great attention to the study of the functions of cells of the immune system that regulate the mechanism of osteogenesis.The significant value of anti-inflammatory cytokines (interleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis alpha factor, vascular endothelial growth factor) in the regulation of the mechanism of reparative osteogenesis has been determined. The aim of the study to examine the cytokine profile (IL-1B, IL-6, TNF-а, VEGF) of dog blood against the background of the use of the developed biocomposition coating of implants after experimental modeling of corticotomy of the radius in the middle third of its diaphysis was set by a group of authors. The blood serum of the experimental animals (dogs) was the material for measuring the level of cytokines IL-1B (interleukin 1 beta), IL-6, TNF-а (tumor necrosis factor), VEGF (vascular endothelial growth factor). Blood sampling for the study was performed from the forearm vein before the operation, on the 3rd, 7th, 14th, 30th, 45th and 60th days after it. As a result of the study of the cytokine profile using 3.5% and 5% biocomposition coating of implants, to accelerate consolidation, the level of IL-1B (interleukin 1 beta), IL-6 (interleukin 6) and TNF-а, between the experimental groups, no significant difference was revealed. The study of the cytokine profile of the blood of dogs when using a biocomposition coating of implants
to control the effectiveness and accelerate the consolidation of bone tissue in small unproductive animals, which in turn provides prerequisites for the introduction of this coating into practice for farm animals and in humane medicine due to the similarity of the process of bone formation. Keywords: tumor necrosis factor, interleukin, vascular endothelial growth factor, fracture, consolidation of bone fragments, dogs, biocomposition coating of implants, osteosynthesis.
Введение. В настоящее время ученые и практикующие врачи гуманной медицины и ветеринарии, уделяют усиленное внимание к функциям клеток иммунной системы отвечающих за регулирование метаболизма остеогенеза в связи с тем, что данный механизм способствует разрешению воспалительных процессов с последующей регенерацией травмированных тканей [1,2,3,6,7,8,11 ]. Установлена существенная роль противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, Альфа - фактор некроза опухолей, фактора роста эндотелия сосудов) в регуляции комплекса репаративного остеогенеза [4,5,8,9].
Иммунная система организма благодаря данным цитокинам, образующимся за счёт клеток иммунной системы, играет существенную роль в метаболизме и окислительно-восстановительных процессах костной ткани, а также в стабилизации физиологического гомеостаза остеогенеза [6,7,8,9,10]. Клетки иммунной системы являются как катализаторами резорбции костной системы, так и ингибиторами остеокластогенной функции посредством синтезируемых медиаторов [5,6]. Колебания цитокинового статуса при эндокринологических нарушениях, патологических состояниях (травмы, переломы, оперативные вмешательства), инфекционных заболеваниях или каких-либо дисфункциях иммунной системы могут характеризовать дестабилизацию процессов остеоформирования, вплоть до полной резорбции костной ткани [5,6,7].
Группой авторов разработано покрытие для спиц, остеофиксаторов (имплантатов), позволяющее сокращать сроки консолидации отломков кости в месте ее перелома за счет остеокондуктивного, остеоиндуктивного и антибактериального потенциала, с учетом полной биоинтеграции без реакции на инородное тело.
Цель данного исследования - изучение цитокинового профиля крови собак при использовании биокомпозиционного покрытия имплантов для контроля эффективности и ускорения консолидации костной ткани у мелких непродуктивных животных, что в свою очередь дает предпосылки к внедрению данного покрытия в практику для сельскохозяйственных животных и в гуманной медицине.
Условия, материал и методы. В эксперименте использовали 20 беспородных собак обоего пола в возрасте до 1 года с массой тела 9,0±1,5 кг. Эксперимент поставлен в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР Материалом от 12.08.1977 г. №755), «Правила проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения» (Приказ Министерства сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России) от 6 марта 2018 г. № 101).
Контрольной группой (n=10) являются клинически здоровые собаки, у которых, с заданной периодичностью, производили аспирацию крови.
Животным двух опытных групп осуществлялась кортикотомия лучевой кости в области средней трети диафиза, после всем животным устанавливалась интрамедуллярно спица диаметром 1,8 мм с разработанным покрытием разной концентрации.
Интрамедуллярные импланты с нанесенными покрытиями, с помощью силового оборудования, вводились в дистальный отломок моделированного перелома со стороны кортикотомии по направлению к запястному суставу. Производили вывод имплантов через дорсальную часть дистального эпифиза лучевой кости, при полной флексии запястья. Далее, с помощью силового оборудования, выводили имплант до границы кортикотомии с проведением последующей репозиции отломков кости и дальнейшим ретроградно-интрамедуллярным проведением импланта до окончания интрамедуллярного канала в проксимальном отделе, ощущая упор и изменение сопротивления тканей.
В дистальной части производили изгибание спиц до 25-30 градусов, производили скусывание импланта, оставляя пару миллиметром для облегчения дальнейшего извлечения и предотвращения травматизации мягких тканей в области запястного сустава. Миграция имплантатов в дистальном направлении не наблюдалась, так как происходит фиброзирование и стабилизация тканями, регенерацией.
Животным первой опытной группы (n=5) устанавливали спицы с 3,5% покрытием, состоящим из 1 грамма гидроксиапатита, 1 грамма метилурацила, 0,05 грамма амоксициллина, 3,5 грамм полилактида. Нанесение покрытия на стерильные импланты (спицы для чрескостного остеосинтеза) осуществлялось методом погружения в раствор, с перечисленными компонентами, 5 раз, по 10 секунд каждый, с интервалом в 2 минуты, при этом сформировалась тонкая пленка 1-1,5 мм, с последующим проведением лиофильной сушки при температуре 3-5°C при давлении 510-1 Па в течение 30 минут.
Животным второй опытной группы (n=5), с учётом аналогичного моделирования и последующего остеосинтеза, устанавливалась интрамедуллярно спица для чрескостного остеосинтеза с 5% покрытием, состоящее из 1 грамма гидроксиапатита, 1 грамма метилурацила, 0,05 грамма амоксициллина, 5 грамм полилактида.
Материалом для измерения уровня цитокинов ИЛ-1Р (интерлейкин 1 бета), ИЛ-6, ФНО-а (фактор некроза опухолей), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) являлась сыворотка крови экспериментальных животных (собак). Аспирацию крови для исследования производили из вены предплечья утром натощак до проведения операции, на 3-й, 7-е, 14-е, 30-е, 45-е и 60-е сутки после неё. Определение уровня концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а, VEGF проводили с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа при применении тест-систем фирмы «Вектор БЕСТ» на ИФА анализаторе «Thermo Scientific Multiskan FC».
Результаты и обсуждение. Стоит отметить, что при проведении ежедневного клинического осмотра, на всем протяжении опыта, отличий между группами не выявлено, изначальное проявление воспалительного процесса оперированной области, полностью стабилизирующееся к пятым суткам, при этом смещение имплантов или патологическая подвижность, или ротация в области операции не диагностировалось, аппетит собак, их подвижность и активность были в норме. У всех опытных животных на 45 сутки после
остеосинтеза клинико-рентгенологически подтверждено консолидирование отломков кости в месте моделированного перелома.
Стоит сказать, что из большого разнообразия цитокинов, группой авторов, выбраны четыре наиболее существенных, регулирующих процесс остеогенеза.
ИЛ-1Р (интерлейкин 1 бета) является медиатором воспалительной реакции, участвующий в клеточной пролиферации, дифференцировке и процессе апоптоза. Он является регулятором иммунного процесса активируя адгезию лейкоцитов к эндотелию сосудов, Т- и В-лимфоцитов, стимулирует фагоцитоз. Оказывает мощный стимулирующий эффект на резорбтивную активность зрелых остеокластов и их дифференцировку [7,8].
ФНО-а (фактор некроза опухолей) обладает существенным стимулирующим воздействием на процессы резорбции костной ткани. Данный цитокин регулирует уровень кальция в сыворотке крови, повышает образование зрелых остеокластов. Увеличивает численность остеокластических предшественников в костном мозге, снижает дифференцировку остеобластов, обладает прямым и косвенным стимулирующим действием на остеокластогенез. Данный цитокин оказывает влияние на проостеокластогенные факторы, обладая свойствами как промотора, так и аддитивного кофактора резорбтивного агента остеогенеза [7].
ИЛ-6 (интерлейкин 6) - интерлейкин формируется мезенхимальными стромальными, дендритными клетками, ^ и B-лимфoцитaми, макрофагами, остеобластами после активации ИЛ-1 и ФНО-а. Данный интерлейкин оказывает влияние на процесс пролиферации и дифференциации остеокластических прекурсоров в цельные остеокласты. Достаточно важной функцией данного интерлейкина является ингибирование избыточной резорбции костной ткани [6].
VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) представляет собой интерлейкин, образующийся тромбоцитами, цистиновыми узлами, стимулирующий формирование кровеносных сосудов. Является важным компонентом, участвующий как в создании ветви кровообращения (васкуляризация), так и в росте кровеносных сосудов уже имеющейся сосудистой сети (ангиогенез) при патологиях характеризующих недостаточное кровообращение, травм, инфекций [8,10,11].
При измерении уровня цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а, VEGF в сыворотки крови экспериментальных животных мы получили следующие результаты (таблица 1). Как видно на рисунке 1, концентрация ФНО-а в сыворотке крови до операции во всех группах определялась в пределах от 0,79±0,06 до 0,84±0,08 пкг/мл. Спустя 3 суток после кортикотомии и последующего интрамедуллярного остеосинтеза наблюдалось увеличение данного цитокина в первой опытной на 6,7%, во второй на 3,4% в сравнении с контрольной группой, однако данные изменения не имеют достоверных межгрупповых отличий. Вместе с этим, на 14 сутки после оперативного вмешательства зарегистрировали максимальное повышение концентрации цитокина ФНО-а на 31,5% в первой и 25% во второй опытных группах в сравнении с клинически здоровыми животными.
Стоит отметить, разница между первой и второй опытной группами, как в большую, так и в меньшую сторону, не имела статистически значимых отличий.
£
а
&
I
О
К ©
я
л &
<и Я И
а
1,4 1,2 1
0,8 0,6 0,4 0,2 0
До операции 3 сутки -1 оп. гр., 3,5%, п=5
7 сутки 14 сутки 2 оп. гр., 5%, п=5
30 сутки 45 сутки 60 сутки ^-Контрольная группа, п=10
Рисунок 1 - Динамика содержания ФНО-а в сыворотке крови экспериментальных животных
Повышение ФНО-а в сыворотке крови характеризует формирование острого воспалительного ответа в связи с травмой мягких и твердых тканей при анатомическом доступе, препарировании, проведении кортикотомии и ушития тканей при закрытии операционной раны.
Начиная с 30 суток и до конца эксперимента данный показатель во всех опытных группах стабилизировался и не снижался менее чем на 4,7% и не повышался более чем на 4,8% в сравнении с контрольными значениями, статистически значимой разницы между группами животных в данный период не наблюдалось.
Смоделированный перелом костей сопровождается травматизацией окружающих мягких тканей с образованием первичной гематомы. В данной гематоме фокусируется большое число химических медиаторов, высвобождающихся из дистального и проксимального отломков кости и прилегающих тканей.
Таблица 1 - Динамика концентрации цитокинов в сыворотке крови экспериментальных животных при использовании биокомпозиционного покрытия имплантов (M±m, п=20)
Срок, сутки Концентрация цитокинов (пкг/мл)
Первая опытная группа, 3,5% покрытие, п=5 Вторая опытная группа, 5% покрытие, п=5 Контрольная группа, п=10
ИЛ- 1Р ИЛ-6 ФНО-а VEGF ИЛ- 1Р ИЛ-6 ФНО-а VEGF ИЛ- 1Р ИЛ-6 ФНО-а VEGF
До опера ции 1,25± 0,09 0,60± 0,06 0,84± 0,08 10,61± 1,05 1,22± 0,11 0,58± 0,05 0,80± 0,07 10,08± 0,09 1,06± 0,11 0,51 ± 0,04 0,79± 0,06 9,58± 0,75
3 сутки 1,45± 0,13 1,21 ± 0,08* 0,95± 0,09 15,65± 1,32* 1,22± 0,09* 1,32± 0,12* 0,92± 0,08 16,18± 1,25* 1,56± 0,14 0,39± 0,03 0,89± 0,08 11,40± 0,95
7 сутки 1,96± 0,14* 0,98± 0,09* 0,96± 0,09 **28,14± 2,67* 2,12± 0,09* 0,97± 0,09* 0,97± 0,07 **20,34± 1,89* 1,36± 0,13 0,52± 0,03 0,91 ± 0,12 9,48± 0,87
14 сутки 2,32± 0,22* 0,85± 0,08* 1,21± 0,11 **71,62± 6,51* 2,28± 0,68* 0,93± 0,08* 1,15± 0,09* **41,14± 3,65* 1,76± 0,09 0,68± 0,06 0,92± 0,09 10,10± 0,95
30 сутки 2,34± 0,51* 0,75± 0,07* 0,86± 0,07 **86,74± 6,7* 2,36± 0,87* 0,89± 0,09 0,85± 0,08* **60,21± 5,41* 1,56± 0,12 0,52± 0,05 0,82± 0,07 9,51± 0,86
45 сутки 2,03± 0,19* **0,65± 0,08* 0,93± 0,08 **63,45± 5,2* 2,10± 0,21* **0,82 0,08* 0,94± 0,09 **51,67± 4,89* 1,26± 0,09 0,45± 0,04 0,95± 0,08 8,24± 0,81
60 сутки 1,67± 0,16 0,62± 0,06* 0,82± 0,08 39,54± 2,6* 1,65± 0,45 0,72± 0,07* 0,83± 0,07 37,42± 3,45* 1,42± 0,12 0,49± 0,05 0,86± 0,08 9,01 ± 0,65
Примечание: * Различие по данному показателю статистически достоверно между опытной и контрольной группами на соответствующий день эксперимента (Р < 0,05);
** Различие по данному показателю статистически достоверно между опытными группами животных на соответствующий день эксперимента (Р < 0,01).
Об этом свидетельствует резкое повышение концентрации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с начала эксперимента (Рис. 2). К 3 суткам данный цитокин увеличился на 36,8% в первой и на 41,2% во второй группе в сравнении с контрольным значением.
К 7 суткам данный показатель превышал референсные значения клинически здоровых животных в 2,9 и 2,1 раза соответственно. К 14 суткам VEGF первой и второй опытных групп превышал в 7,1 и 4,1 соответственно, а к 30 суткам в 9,1 и 6,3 раза в сравнении с контрольными цифрами.
Определена тенденция роста данного показателя до 30 суток, после данный показатель стал снижаться и к 60 суткам в первой опытной группе превышал в 4,3 раза, а во второй 4,1 раза в сравнении с анализируемым показателем в контрольной группе животных.
Стоит сказать, что разница между первой и второй опытной групп определена достаточно существенная. К 7 суткам эксперимента данный показатель в первой опытной группе достоверно превышал на 38,3% чем во второй, 14 сутки показали самую максимальную разницу в 74%, 30 сутки на 44%, уже к 45 суткам разница составила 22,7, однако, к 60 суткам статистически достоверной разницы между первой и второй группами опыта не наблюдалось.
До операции 3 сутки 7 сутки 14 сутки 30 сутки 45 сутки 60 сутки 1 оп. гр., 3,5%, п=5 • 2 оп. гр., 5%, п=5 • Контрольная группа, п=10
Рисунок 2 - Динамика содержания VEGF в сыворотке крови экспериментальных животных
В связи с ограниченными временными рамками эксперимента, по определению цитокинового профиля, так и не удалось зафиксировать стабилизацию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), однако, с учетом проведения рентгенографии, биологической пробы диагностировано сращение отломков кости в месте моделированных переломов.
Изначальное повышение и снижение данного показателя свидетельствует об ответной реакции на травму костной системы с учётом активации процесса васкуляризации и ангиогенеза благодаря формированию кровеносных сосудов с мезенхимальными клетками, катализируя процесс остеогенеза.
ИЛ-1Р (интерлейкин 1 бета) - цитокин, медиатор воспалительных реакций, регулирующий процесс нейрогенеза, апоптоза за счёт клеточной дифференцировки и пролиферации, также является катализатором резорбционной способности созревших остеокластов.
Третьи сутки экспериментов показали, что данный цитокин в первой группе снизился на 7,1%, во второй на 22,2% (Рис. 3). К 7 суткам следовало повышение на 44,1% и 55,8% соответственно. Самый высокий показатель данного цитокина
100 90 80 70 60 50 40 ^ 30 20
!з
а
%
О
и
<и Я И
а
10 0
в опытных группах зафиксирован на 30 сутки, он составил увеличение на 50% и 51,2% соответственно.
3,5
« 3 а 3
!з
е„ 2,5
са ■
Ё 2 И 1,5
л
I 1
<и 1 Я
и о
« 0,5
ЛII и
До операции 3 сутки 7 сутки 14 сутки 30 сутки 45 сутки 60 сутки ■ 1 оп. гр., 3,5%, п=5 ■ 2 оп. гр., 5%, п=5 ■ Контрольная группа, п=10
Рисунок 3 - Динамика содержания ИЛ-1Р в сыворотке крови экспериментальных животных
Данное повышение характеризует активизацию остеокластов в зоне концов дистального и проксимального отломков, что приводит к своевременному регулируемому аутолизу данной области.
С 30 суток и до конца эксперимента данный цитокин во всех опытных группах снижался к референсным показателям, оставаясь повышенным на 17,6% в первой и на 16,1% во второй опытной группах.
Стоит отметить, что самая существенная разница между первой и второй опытной группами зарегистрирована на 3 сутки и составила 18,8% превалирования у первой опытный, во все последующих сутках как в большую, так и в меньшую сторону, не превышала 7,6% и была статистически не значимой.
Данный период характеризуется снижением активности остеокластов и повышением активности формирования новой костной ткани остеобластами, при этом не приводящая к массовой остеодеградации.
ИЛ-6 (интерлейкин 6) - является медиатором воспалительных и нейрогенных реакций, регулирующий процесс апоптоза, при этом ингибирует избыточную резорбцию костной ткани.
Самое высокое значение данного показателя зарегистрировали на третьи сутки эксперимента (Рис. 4). В первой группе, данный цитокин, превышал в 3,1, а во второй 3,3 раза в сравнении с контрольным значением.
Стоит обратить внимание, что достоверных отличий между опытными группами животных на всем протяжении эксперимента по данному показателю не отмечалось. Кроме 45 суток исследования, где наблюдали достоверно более высокие значения ИЛ-6 у собак второй опытной группы.
До конца эксперимента данный показатель в каждой опытной группе имел тенденцию к понижению, возвращаясь к референсному значению, что в свою очередь характеризует снижение воспалительной реакции и перехода к фазе регенерации.
1,6
ч 1,4
1 1,2 с
1
§ 0,8 И 0,6
!5
3 0,4
и
о
^ 0,2
0 -
До операции 3 сутки 7 сутки 14 сутки 30 сутки 45 сутки 60 сутки
—1 оп. гр., 3,5%, п=5 2 оп. гр., 5%, п=5 Контрольная группа, п=10
Рисунок 4 - Динамика содержания ИЛ-6 в сыворотке крови экспериментальных животных
Выводы. Стоит отметить, что при сравнении цитокинового профиля при использовании 3,5% и 5% биокомпозиционного покрытия интрамедуллярных имплантов, для ускорения консолидации отломков лучевой кости, уровень ИЛ-1Р (интерлейкин 1 бета), ИЛ-6 (интерлейкин 6) и ФНО-а, между опытными группами, существенной разницы не выявил, на всем протяжении эксперимента.
При исследовании концентрации VEGF в сыворотке животных определено значительное отличие, самая максимальная концентрация выявлена на 30 сутки эксперимента, где уровень данного цитокина первой опытной в 1,4 раза превышал уровень второй опытной группы. Данный факт свидетельствует о более активном процессе васкуляризации и ангиогенеза экспериментального перелома при использовании 3,5% биокомпозиционного остеопластического покрытия имплантов.
Данное исследование цитокинового профиля при применении биокомпозиционного покрытия имплантов для интрамедуллярного остеосинтеза является существенным маркером в понимании оптимизации репаративного остеогенеза трубчатых костей как у мелких непродуктивных, так и сельскохозяйственных животных и человека в связи с аналогичностью процесса костеобразования.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Аганов Д.С. Роль цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG в регуляции минерального обмена костной ткани / Д.С. Аганов, В.В. Тыренко, Е.Н. Цыган, М.М. Топорков, С.Г. Бологов // Гены и клетки. 2014. №4. С. 50-52.
2. Дмитриева Л.А. Роль интерферонов в регуляции остеогенных и остеорезорбтивных процессов / Л.А. Дмитриева, Е.Ю. Коршунова, В.Ф. Роль // Acta Biomedica Scientifica. 2012. № 5-2 (87). С. 136-140.
3. Коршунова Е.Ю. Цитокиновая регуляция метаболизма костной ткани / Е.Ю. Коршунова, Л.А. Дмитриева, В.Ф. Лебедев // Политравма, 2012. №3. С. 82-86.
4. Нуруллина Г.М., Ахмадуллина Г.И. Костное ремоделирование в норме и при первичном остеопорозе: значение маркеров костного ремоделирования. Архивъ внутренней медицины. 2018; 8(2): 100-110. DOI: 10.20514/2226-6704-2018- 8-2-100-110.
5. Игнатенко Г.А. Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани в норме и патологии / Г.А. Игнатенко, Э.А. Майлян, И.Г. Немсадзе, З.С. Румянцева, А.В. Чурилов, И.С. Глазков, Е.Д. Мирович // Таврический медико-биологический вестник. 2020. №1. С.133-139.
6. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction / J.E. Fonseca, M.J. Santos, H. Canhao, E. Choy // Autoimmun Rev. - 2009. - №8. - P. - 538-542.
7. The tumor necrosis factor-{alpha}-blocking agent infliximab inhibits interleukin 1beta (IL-1beta) and IL-6 gene expression in human osteoblastic cells / E. Musacchio, C. Valvason, C. Botsios et al. // J Rheumatol. - 2009. - №36. - P.1575-1579.
8. Lee YM, Fujikado N, Manaka H, Yasuda H, Iwakura Y. IL-1 plays an important role in the bone metabolism under physiological conditions. Int Immunol 2010;22: 805-816. 10.1093/intimm/dxq431 - DOI - PubMed
9. Melincovici CS, Bo§ca AB, §u§man S, Märginean M, Mihu C, Istrate M, Moldovan IM, Roman AL, Mihu CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455-467. PMID: 30173249
10. Hu K, Olsen BR. Osteoblast-derived VEGF regulates osteoblast differentiation and bone formation during bone repair. J Clin Invest. 2016 Feb;126(2):509-26. doi: 10.1172/JCI82585. Epub 2016 Jan 5. PMID: 26731472; PMCID: PMC4731163.
11. Hu K, Olsen BR. The roles of vascular endothelial growth factor in bone repair and regeneration. Bone. 2016 Oct; 91:30-8. doi: 10.1016/j.bone.2016.06.013. Epub 2016 Jun 25. PMID: 27353702; PMCID: PMC4996701.
REFERENCES
1. Aganov D.S. Rol tsitokinovoy sistemy RANKL/RANK/OPG v regulyatsii mineralnogo obmena kostnoy tkani / D.S. Aganov, V.V. Tyrenko, Ye.N. Tsygan, M.M. Toporkov, S.G. Bologov // Geny i kletki. 2014. №4. S. 50-52.
2. Dmitrieva L.A. Rol interferonov v regulyatsii osteogennykh i osteorezorbtivnykh protsessov / L.A. Dmitrieva, Ye.Yu. Korshunova, V.F. Rol // Acta Biomedica Scientifica. 2012. № 5-2 (87). S. 136-140.
3. Korshunova Ye.Yu. Tsitokinovaya regulyatsiya metabolizma kostnoy tkani / Ye.Yu. Korshunova, L.A. Dmitrieva, V.F. Lebedev // Politravma, 2012. №3. S. 82-86.
4. Nurullina G.M., Akhmadullina G.I. Kostnoe remodelirovanie v norme i pri pervichnom osteoporoze: znachenie markerov kostnogo remodelirovaniya. Arkhiv vnutrenney meditsiny. 2018; 8(2): 100-110. DOI: 10.20514/2226-6704-2018- 8-2-100-110.
5. Ignatenko G.A. Rol tsitokinov v remodelirovanii kostnoy tkani v norme i patologii / G.A. Ignatenko, E.A. Maylyan, I.G. Nemsadze, Z.S. Rumyantseva, A.V. Churilov, I.S. Glazkov, Ye.D. Mirovich // Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2020. №1. S.133-139.
6. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction / J.E. Fonseca, M.J. Santos, H. Canhao, E. Choy // Autoimmun Rev. - 2009. - №8. - R. - 538-542.
7. The tumor necrosis factor-{alpha}-blocking agent infliximab inhibits interleukin 1beta (IL-1beta) and IL-6 gene expression in human osteoblastic cells / E. Musacchio, C. Valvason, C. Botsios et al. // J Rheumatol. - 2009. - №36. - R.1575-1579.
8. Lee YM, Fujikado N, Manaka H, Yasuda H, Iwakura Y. IL-1 plays an important role in the bone metabolism under physiological conditions. Int Immunol 2010;22: 805-816. 10.1093/intimm/dxq431 - DOI - PubMed
9. Melincovici CS, Bo§ca AB, §u§man S, Märginean M, Mihu C, Istrate M, Moldovan IM, Roman AL, Mihu CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455-467. PMID: 30173249
10. Hu K, Olsen BR. Osteoblast-derived VEGF regulates osteoblast differentiation and bone formation during bone repair. J Clin Invest. 2016 Feb;126(2):509-26. doi: 10.1172/JCI82585. Epub 2016 Jan 5. PMID: 26731472; PMCID: PMC4731163.
11. Hu K, Olsen BR. The roles of vascular endothelial growth factor in bone repair and regeneration. Bone. 2016 Oct; 91:30-8. doi: 10.1016/j.bone.2016.06.013. Epub 2016 Jun 25. PMID: 27353702; PMCID: PMC4996701.
