CC BY
11
2023;20(1):26-31
Проблемы здоровья и экологии / Health and Ecology Issues
УДК 616.24-002.5:[612.017.1+612.621.31]-055.2-053.81 https://doi.org/10.51523/2708-6011.2023-20-1-03
Цитокиновый и гормональный статус у женщин репродуктивного возраста с туберкулезом легких
С. В. Гопоняко
Гомельский государственный медицинский университет, г. Гомель, Беларусь
Резюме
Цель исследования. Изучить уровень цитокинов ^-интерферона, фактора некроза опухоли а (ФНО-а)) и гормонов (кортизола, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона) в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста с туберкулезом (ТБ) легких.
Материалы и методы. Исследован уровень Y-интерферона, фактора некроза опухоли а, кортизола, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона в сыворотке крови у женщин 18-45 лет с впервые выявленным ТБ легких (п = 47) в сравнении с аналогичными показателями у женщин, не страдающих ТБ и не болевших ТБ ранее (п = 35).
Результаты. Женщины, страдающие ТБ легких, имели более высокие уровни кортизола (точка отсечения — 196,1 нмоль/л, Аис — 0,75, Se — 85,1 %, Sp — 70,6 %) и пролактина (точка отсечения — 486,1 мМЕ/л, Аис — 0,69, Se — 59,6 %, Sp — 73,5 %) и более низкий уровень прогестерона (точка отсечения — 3,9 нмоль/л, Аис — 0,71, Se — 73,9 %, Sp — 64,7 %) в сыворотке крови, чем женщины без ТБ. Исследование уровня Y-интерферона и ФНО-а показало меньшую диагностическую значимость параметров, отмечено некоторое повышение уровня обоих цитокинов у женщин с ТБ легких.
Заключение. Изменения цитокиново-гормонального статуса у женщин с ТБ могут как отражать механизмы про-тивоинфекционной защиты, так и быть следствием развития заболевания.
Ключевые слова: туберкулез, женщины репродуктивного возраста, цитокины, женские половые гормоны Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источники финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Гопоняко СВ. Цитокиновый и гормональный статус у женщин репродуктивного возраста с туберкулезом легких. Проблемы здоровья и экологии. 2023;20(1):26-31. DOI: https://doi.org/10.51523/2708-6011.2023-20-1-03
Cytokine and hormone status of women of reproductive age with pulmonary tuberculosis
Objective. To study the levels of cytokines (Y-interferon, tumor necrosis factor a (TNF-a)) and hormones (Cortisol, prolactin, estradiol, progesterone, testosterone) in blood serum of women of reproductive age with pulmonary tuberculosis (TB).
Materials and methods. We studied the serum levels of Y-interferon, tumor necrosis factor a, cortisol, prolactin, estradiol, progesterone, testosterone in women 18-45 years old with newly diagnosed pulmonary TB (n = 47) compared with the same indices in women without TB and with no previous TB (n = 35).
Results. Women with pulmonary TB had higher levels of cortisol (cutoff point, 196.1 nmol/L, AUC - 0.75, Se - 85.1 %, Sp - 70.6 %) and prolactin (cutoff point, 486, 1 mEU/L, AUC 0.69, Se - 59.6%, Sp - 73.5%) and lower serum progesterone levels (cutoff point 3.9 nmol/L, AUC 0.71, Se - 73.9%, Sp - 64.7%) than women without TB. The study of the levels of Y-interferon and TNF-a showed less diagnostic significance of the parameters, and there was a slight increase in the levels of both cytokines in women with pulmonary TB.
Conclusion. Changes in cytokine-hormone status in women with TB can both reflect mechanisms of anti-infective
defense and be a consequence of the development of the disease.
Keywords: tuberculosis, women of reproductive age, cytokines, female sex hormones
Conflict of interests. The author declares no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.
© C. B. ft)n0HqK0, 2023
Svetlana V. Goponiako
Gomel State Medical University, Gomel, Belarus
Abstract
Проблемы здоровья и экологии / Health and Ecology Issues 2023;20(1):26—31
Funding. The study was conducted without sponsorship.
For citation: Goponiako SV. Cytokine and hormone status of women of reproductive age with pulmonary tuberculosis. Health and Ecology Issues. 2023;20(1):26-31. DOI: https://doi.org/10.51523/2708-6011.2023-20-1-03
Введение
Иммуно-гормональные взаимодействия, влияние половых гормонов на защитные реакции, в том числе и ответ на туберкулезную инфекцию, являются предметом современных научных исследований [1-6].
Различные компоненты иммунного ответа модулируются мужскими и женскими половыми гормонами таким образом, что это может иметь значение для противотуберкулезной защиты [2-7]. Адекватный иммунный ответ, обусловленный Т-хелперами 1-го типа (Th1), является жизненно важным для противодействия M. tuberculosis. Считается, что Thl-ответ усиливается эстрогенами, однако научные исследования показывают, что иммуно-гормональные влияния на баланс противоинфекционного ответа, обусловленного Т-хелперами 1-го и 2-го типа (Th1/Th2), на самом деле достаточно сложны. Так, низкий уровень 17-эстрадиола потенцирует Thl-ответ, вследствие чего отмечается повышение уровня ФНО-а. Высокий уровень 17-эстра-диола смещает баланс в сторону Th-2-ответа с противоположным изменением уровня цитокина. Функция лимфоцитов Т-регуляторов также модулируется половыми гормонами, что, с одной стороны, может препятствовать эффективной элиминации M. tuberculosis, с другой — лимитирует повреждающее действие на ткани. Считается доказанным стимулирующее влияние эстрогенов на макрофаги — главные эффекторные клетки противотуберкулезного иммунитета [2-5].
Прогестерон является ключевым гормоном, осуществляющим баланс ^1/^2-клеток, необходимый для успешной беременности. Этот гормон также относят к числу мощных регуляторов иммунного ответа: он значительным образом влияет на функциональную активность Т-лимфо-цитов, фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, играет основную роль в регуляции популяции Treg-клеток, опосредует обратимое подавление пролиферации цитотоксических клеток и снижение выработки ФНО-а и Y-интерферо-на — основных цитокинов Thl-пути [8-11].
Изучение гормонального профиля у женщин, заболевших ТБ легких, показало нарушение у них нормального соотношения между го-надотропными гормонами гипофиза, гормонами надпочечников, половых желез (отмечены нарушения соотношения фолликулостимулирующе-го и лютеинизирующего гормонов, повышение
уровня кортизола, эстрадиола, прогестерона, пролактина, снижение уровня тестостерона) [12]. Эти изменения могут быть как детерминантами развития ТБ, так и нарушениями, появляющимися вследствие ТБ в легких — детекция этих показателей имеет большое значение как для диагностики ТБ у женщин, так и для предупреждения развития заболевания [1-6, 12].
Цель исследования
Определить уровень цитокинов ^-интерферона, фактора-а некроза опухоли) и гормонов (кортизола, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона) в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста, провести сравнение уровня показателей у женщин с ТБ легких и у здоровых женщин.
Материалы и методы
Дизайн исследования: исследование выборочное, контролируемое.
Основная группа была сформирована из числа женщин 18-45 лет, впервые заболевших ТБ легких, путем случайной выборки (п = 47). Из числа женщин, включенных в основную группу, у одной имелась беременность, у одной — послеродовая аменорея (на фоне отсутствия лактации). У 8 из 47 женщин основной группы имелась аменорея, не связанная с беременностью и родами. У всех этих пациенток аменорея развилась до выявления ТБ, длительность аменореи составляла от 3 до 16 месяцев. Возраст пациенток с аменореей составил от 32 до 45 лет.
Группа сравнения была сформирована из числа женщин 18-45 лет, не имеющих ТБ и не болевших ТБ ранее (п = 35). В группе сравнения женщин с аменореей не было.
Средний возраст женщин, включенных в основную группу и группу сравнения, составил 34,2 ± 0,9 и 33,7 ±1,0 года соответственно (средний возраст исследуемых женщин в основной группе и в группе сравнения статистически не различался).
У всех женщин основной группы и группы сравнения проведено исследование уровня в сыворотке крови Y-интерферона, ФНО-а, кортизола, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона. Для исследования уровня эстради-ола забор крови у пациенток без беременности или аменореи, связанной с другими причинами, проводился на 7-8-й день менструального цикла, прогестерона — на 20-21-й день менструального
Проблемы здоровья и экологии / Health and Ecology Issues
2023;20(1):26-31
цикла. Проведено сравнение показателей цитоки-ново-гормонального статуса у исследуемых женщин основной группы и группы сравнения (из анализа были исключены результаты исследования уровней пролактина, эстрадиола, прогестерона и тестостерона одной пациентки с беременностью и одной пациентки в послеродовом периоде).
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программы MS Office Excel. Относительные величины представлены в виде 95 % доверительного интервала (95 % ДИ min-max). Для оценки диагностической значимости определяемых количественных показателей применялся метод анализа ROC-кривых с оценкой площади под ROC-кривой (AUC), определением оптимального разделяющего значения показателя, обладающего наилучшим сочетанием чувствительности (Se) и специфичности (Sp).
Результаты и обсуждение
При исследовании уровня цитокинов и гормонов в сыворотке крови обнаружено, что как у пациенток с ТБ легких, так и у исследуемых женщин в группе сравнения наиболее часто встречалось снижение ниже референсных значений уровней Y-интерферона и прогестерона (статистически значимых различий долей женщин со снижением уровней этих показателей в основной группе и в группе сравнения не выявлено, р > 0,05).
Данные о долях женщин с изменениями уровней цитокинов и гормонов в сыворотке крови выше или ниже референсных значений у исследуемых женщин основной группы и группы сравнения представлены в таблице 1.
Таблица 1. Доли женщин с изменениями уровней цитокинов и гормональных показателей выше или ниже референсных значений в основной группе и в группе сравнения
Table 1. Proportion of women with changes in cytokine and hormone levels above or below the reference values in the study and comparison groups
Показатель* Доли женщин с изменениями уровней цитокинов и гормональных показателей выше или ниже референсных значений, %, 95 % ДИ Значимость различий долей
основная группа группа сравнения
Т у-интерферон 4 0,1-11,3 0,0-10,3 р > 0,05
24,5-53,6 19,8-53,5 р > 0,05
Т ФНО-а 4 2,4-20,4 0,8-15,3 р > 0,05
0,0-7,56 0,0-10,3 р > 0,05
Т Кортизол 4 0,0-7,6 0,0-10,3 р > 0,05
1,3-17,5 29,9-64,9 р < 0,05
Т Пролактин 4 6,2-28,3 0,1-15,3 р > 0,05
0,0-7,6 0,0-10,3 р > 0,05
Т Эстрадиол 4 6,2-28,3 0,0-10,3 р > 0,05
0,0-7,6 0,0-10,3 р > 0,05
Т Прогестерон 4 0,00-7,6 0,0-10,3 р > 0,05
52,9-80,9 22,4-56,4 р > 0,05
Т Тестостерон 4 1,3-17,5 0,0-10,3 р > 0,05
0,0-7,5 0,0-10,23 р > 0,05
Повышение показателя выше референсных значений; 4 повышение показателя ниже референсных значений
У женщин с ТБ легких достоверно реже, чем в группе сравнения, встречалось снижение ниже референсных значений уровня кортизола, р < 0,05.
Результаты сравнения показателей цитоки-ново-гормонального статуса у исследуемых женщин с использованием ROC-анализа показаны на рисунке 1.
Проблемы здоровья и экологии / Health and Ecology Issues
2023;20(1):26-31
Рисунок 1. Анализ показателей цитокиново-гормонального статуса у женщин с ТБ легких и в группе сравнения с использованием ROC-кривых Figure 1. Analysis of cytokine-hormone status indicators in women with pulmonary TB and in the comparison group using ROC curves
Проблемы здоровья и экологии / Health and Ecology Issues
2023;20(1):26-31
Наибольшую диагностическую значимость для разделения пациенток с ТБ и здоровых женщин имело определение уровней кортизола, пролактина (у пациенток с ТБ — выше точки отсечения) и прогестерона (у пациенток с ТБ — ниже точки отсечения). Данные о диагностической значимости определения уровня цитокинов и гор-
монов в сыворотке крови у женщин с ТБ легких и в группе сравнения, полученные при анализе ROC-кривых, представлены в таблице 2 (использовались единицы измерения показателей согласно инструкциям производителя для наборов реагентов).
Таблица 2. Диагностическая значимость определения уровня цитокинов и гормонов у женщин с ТБ легких и в группе сравнения
Table 2. Diagnostic value of cytokine and hormone levels in women with pulmonary TB and in the comparison group
Показатель Единица измерения AUC ^чка отсечения Se, % Sp, % Направление сдвига показателя*
Y-интерферон пг/мл 0,57 2,5 53,2 64,7 Î
ФНО-а пг/мл 0,57 2,3 48,9 82,4 Î
Кортизол нмоль/л 0,75 196,1 85,1 70,6 Î
Пролактин мМЕ/л 0,69 486,1 59,6 73,5 Î
Эстрадиол нмоль/л 0,65 0,33 51,1 82,4 Î
Прогестерон нмоль/л 0,71 3,9 73,9 64,7 i
Tестостерон нмоль/л 0,60 1,5 55,3 61,8 i
Сдвиг показателя у женщин с ТБ выше точки отсечения; 4 сдвиг показателя у женщин с ТБ ниже точки отсечения
Таким образом, пациентки с ТБ легких имели более высокие уровни кортизола и пролактина и более низкий уровень прогестерона в сыворотке крови, чем здоровые женщины в группе сравнения.
Исследование уровня Y-интерферона и ФНО-а показало меньшую диагностическую значимость параметров для разделения женщин с ТБ легких и здоровых женщин.
Заключение
Женщины с ТБ легких в группе исследования имели более высокие уровни кортизола (точка отсечения — 196,1 нмоль/л, AUC — 0,75, Se — 85,1 %, Sp — 70,6 %) и пролактина (точка отсе-
чения — 486,1 мМЕ/л, АиС — 0,69, Se — 59,6 %, Sp — 73,5 %) и более низкий уровень прогестерона (точка отсечения — 3,9 нмоль/л, АиС — 0,71, Se — 73,9 %, Sp — 64,7 %) в сыворотке крови, чем исследуемые женщины без ТБ в группе сравнения. Исследование уровня Y-интерферона и ФНО-а показало меньшую диагностическую значимость показателей для разделения женщин с ТБ легких и здоровых женщин.
Изменения цитокиново-гормонального статуса у женщин с ТБ могут как отражать механизмы противоинфекционной защиты, так и быть следствием развития заболевания.
Список литерат
1. McClelland EE, Smith JM. Gender specific differences in the immune response to infection. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2011 Jun;59(3):203-213.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00005-011-0124-3
2. Guerrini V. Sex hormones and innate immunity in tuberculosis. National Institutes of Health. Newark, NJ. U.S. [дата обращения 2022 декабрь 10]. Режим доступа: https:// grantome.com/grant/NIH/R21-AI153660-01
3. Zhao Y, Ying H, Demei J, Xie J. Tuberculosis and sexual inequality: the role of sex hormones in immunity. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2012;22(3):233-241.
DOI: https://doi.org/10.1615/critreveukargeneexpr.v22.i3.60
pbi / References
4. Nhamoyebonde S, Leslie A. Biological differences between the sexes and susceptibility to tuberculosis. J Infect Dis. 2014 Jul 15;209 Suppl 3:S100-106. DOI: https://doi.org/10.1093/ infdis/jiu147
5. Bini EI, Mata Espinosa D, Marquina Castillo B, Barrios Payan J, Colucci D, Cruz AF, et al. The influence of sex steroid hormones in the immunopathology of experimental pulmonary tuberculosis. PLoS One. 2014 Apr 10;9(4):e93831.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093831
6. Fish EN. The X-files in immunity: sex-based differences predispose immune responses. Nat Rev Immunol. 2008 Sep;8(9):737-744.
Проблемы здоровья и экологии / Health and Ecology Issues 2023;20(1):26—31
DOI: https://doi.org/10.1038/nri2394
7. O'Garra A, Redford PS, McNab FW, Bloom CI, Wilkinson RJ, Berry MP. The immune response in tuberculosis. Annu Rev Immunol. 2013;31:475-527. DOI: https://doi.org/10.1146/ annurev-immunol-032712-095939
8. Hall OJ, Klein SL. Progesterone-based compounds affect immune responses and susceptibility to infections at diverse mucosal sites. Mucosal Immunol. 2017 Sep;10(5):1097-1107. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2017.35
9. Shah NM, Lai PF, Imami N, Johnson MR. Progesterone-Related Immune Modulation of Pregnancy and Labor. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Mar 29;10:198.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00198
10. AbdulHussain G, Azizieh F, Makhseed M, Raghupathy
R. Effects of Progesterone, Dydrogesterone and Estrogen on the Production of Th1/Th2/Th17 Cytokines by Lymphocytes from Women with Recurrent Spontaneous Miscarriage. J Reprod Immunol. 2020 Aug;140:103132. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103132
11. Molloy EJ, O'Neill AJ, Grantham JJ, Sheridan-Pereira M, Fitzpatrick JM, Webb DW, Watson RW. Sex-specific alterations in neutrophil apoptosis: the role of estradiol and progesterone. Blood. 2003 Oct 1;102(7):2653-2669.
DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2003-02-0649
12. Schurz H, Salie M, Tromp G, Hoal EG, Kinnear CJ, Möller M. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility. Hum Genomics. 2019 Jan 8;13(1):2. DOI: https://doi.org/10.1186/s40246-018-0185-z
Информация об авторе / Information about the author
Гопоняко Светлана Владимировна, старший преподаватель кафедры фтизиопульмонологии с курсом ФПКиП, УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Беларусь
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9965-7755 e-mail: indigomind@mail.ru
Svetlana V. Goponiako, Senior Lecturer, Phthysiopulmonology department with course of the Faculty of Professional Development and Retraining, Gomel state medical university
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9965-7755 e-mail: indigomind@mail.ru
Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
Гопоняко Светлана Владимировна Svetlana V. Goponiako
e-mail: indigomind@mail.ru e-mail: indigomind@mail.ru
Поступила в редакцию /Received 18.12.2022 Поступила после рецензирования /Accepted 26.01.2023 Принята к публикации /Revised 20.02.2023
