CC BY
12
© Коллектив авторов, 2012
Ю.А. Леонтьева1, С.С. Паунова1, А.Г. Кучеренко2, О.В. Анохина1, М.В. Поляков1, Н.Л. Гольцова3
ЦИНКСОДЕРЖАЩИЕ ПРОТЕИНАЗЫ У ДЕТЕЙ С ПИЕЛОНЕФРИТОМ
!Кафедра детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, 2Научный центр здоровья детей РАМН, 3Морозовская ДГКБ Департамента здравоохранения г. Москвы
Воспалительные заболевания органов мочевой системы, в частности, пиелонефрит (ПН), считаются одними из самых распространенных заболеваний у детей после респираторных инфекций и зачастую приводят к склерозированию почечной ткани.
Основным молекулярным компонентом фиброза является коллаген, который присутствует не только в коллагеновых волокнах и базальной мембране, но и в аморфном веществе соединительной ткани. Процесс коллагеногенеза в репаративной стадии воспаления регулируется рядом биологически активных соединений. Особая роль при этом принадлежит комплексу матриксных цинксодержащих ферментов - матрикс-ных металлопротеиназ (ММП), в частности ММП2 и ММП9, расщепляющих основные компоненты экстра-целлюлярного матрикса.
Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) инактивируют ММП в условиях адекватного патофизиологического ответа на острое повреждение. Однако большинство болезней почек характеризуется выраженным нарушением баланса ММП и ТИМП. Так, при развитии интерстициального фиброза преобладают процессы синтеза белков внеклеточного матрикса и коллагеногенеза.
Причины происходящих в почках изменений широко обсуждаются в литературе, но до настоящего времени однозначного ответа на этот вопрос не получено. Это обусловило цель данного исследования: определить экскрецию с мочой ММП2 и ММП9 и их тканевого ингибитора (ТИМП-1) для изучение их роли в развитии
инфильтративно-воспалительных процессов в почках при ПН у детей.
Обследованы 80 детей с ПН в возрасте от 5 до 15 лет (средний возраст - 8,79±0,26 лет). В зависимости от варианта течения болезни больные были разделены на 4 группы: 1-я группа - 15 больных с острым ПН (ОП), 2-я группа - 31 пациент с обострением хронического ПН (ХП), 3-я группа - 26 детей с ХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии без нарушений уродинамики, 4-я группа - 8 детей с ХП в сочетании с аномалиями развития мочевой системы (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидронефроз, мегауретер и др.). У 4 из них (50%) по результатам статической нефросцинтиграфии выявлен очаговый нефросклероз. Референтную группу составили 18 здоровых детей, сопоставимых с больными ПН по полу и возрасту.
Всем обследованным больным и детям референтной группы определяли концентрацию ММП и ТИМП в моче методом иммуноферментного анализа (ИФА). У детей с активностью ПН исследование проводили дважды (в начале и после 10-14 дней антибактериальной терапии). Для стандартизации результатов рассчитывали соотношение ММП2, ММП9, ТИМП-1 к уровню креати-нина в разовых утренних порциях мочи. Статистический анализ результатов проводили с использованием PCAMD (Athlon) XP 2000+, оснащенным пакетом программ Microsoft Office «Excel» и «Statgraf».
У всех больных ПН отмечалось повышение экскреции с мочой ММП и ТИМП-1. Пациенты с острым мик-
Ю.А. Леонтьева, С.С. Паунова, А.Г. Кучеренко и др.
163
робно-воспалительным процессом в почках (1-я группа) отличались резко выраженной гиперпродукцией ММП9 (в 17 раз больше данного показателя в референтной группе, p<0,001, и в 5 раз больше по сравнению с больными с обострением ХП, p<0,01).
После антибактериального лечения у детей с ОП (1-я группа) отмечалось снижение концентрации в моче ММП по сравнению с исходными значениями (ММП2 ~ в 2 раза, p<0,01; ММП9 ~ в 38 раз, p<0,001; ТИМП-1 ~ в 2 раза, p<0,01). У пациентов с обострением ХП (2-я группа) после антибактериальной терапии концентрация ММП2 достигала референтных значений, а уровень ММП9 был даже ниже таковых.
Мочевая экскреция ММП у больных ХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии без нарушений уроди-намики существенно не отличалась от уровня ферментов в референтной группе, в то время как особенностью пациентов 4-й группы являлось достоверное снижение продукции ММП2 в сравнении с больными в ремиссии ХП и референтными значениями (ММП2/мКр -59,9±0,9; 67,9±1,1; 68,9±0,8 соответственно, p34<0,05, p4,ji^<0,05) при повышенном содержании в моче ТИМП-1.
Дети с очаговым нефросклерозом в средних значениях ММП2, ММП9, ТИМП-1/мКр не отличались от больных ХП и детей референтной группы (p>0,05). Однако у одного ребенка с двусторонним пузырно-мочеточни-ковым рефлюксом III степени, двусторонней рефлюкс-нефропатией и длительным анамнезом заболевания показатели экскреции с мочой ММП и ТИМП-1 существенно превышали таковые в целом по группе (ММП2/мКр - 136,2; ММП9/мКр - 403,5; ТИМП-1/мКр - 302,1).
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о существенных изменениях системы матрикс-ных белков у детей с микробно-воспалительным процессом в почечной паренхиме.
Преимущественное повышение содержания в моче ММП9 у детей с ОП может быть результатом как интенсивной миграции нейтрофилов в очаг воспаления, так
и функцией компенсаторного ингибитора процессов апоптоза при остром повреждении почки в условиях выраженного воспаления и оксидативного стресса.
Существенное снижение продукции матриксных белков у детей с активностью ПН (ОП или ХП) после курса антибактериальной терапии свидетельствует об эффективности проведенного лечения. Однако преимущественное уменьшение концентрации в моче ММП9 у детей с хроническим воспалительным процессом также может свидетельствовать о присоединении процесса фиброгенеза, требующего назначения ренопротектив-ной терапии.
Отсутствие существенных изменений системы цинксодержащих ферментов у детей с ХП в стадии кли-нико-лабораторной ремиссии может свидетельствовать об истощении резервных компенсаторных возможностей пораженной ткани, прогрессирующем накоплении экстрацеллюлярного матрикса, что характерно для фиброгенной стадии воспаления с повышением синтеза матриксных протеинов на фоне сниженной их деградации.
Преимущественное снижение продукции ММП2, способствующей миграции эпителиоцитов в интерсти-ций, трансдифференцировке их в миофибробласты под воздействием трансформирующего фактора роста, у детей с аномалиями развития мочевой системы может свидетельствовать о завершении процесса фиброзирова-ния почечной ткани и развитии необратимых структурно-функциональных нарушений в паренхиме органа.
В заключение следует отметить, что матриксные белки (ММП2, ММП9, ТИМП-1) являются значимыми медиаторами воспаления и фиброгенеза почечной ткани у больных ПН.
Дальнейшие исследования молекулярных механизмов регуляции процессов воспаления, коллагено- и фиброгенеза почечной паренхимы способствуют более глубокому и полному пониманию патофизиологии нефросклероза у детей с микробно-воспалительным поражением почек.
© Коллектив авторов, 2011
