CC BY
13
ЦИНКСОДЕРЖАЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ КАРИЕСА
УДК: 615.242.45
3.1.7 — стоматология; 3.4.3 — организация фармацевтического дела Поступила 1.03.2023
А.Л. Голованенко, Е.С. Березина, И.В. Алексеева
ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения РФ, Пермь
Анализ и обобщение научной литературы о существующих цинксодержащих лекарственных препаратах и роли цинка в подавлении кариозного процесса проводились с использованием информационно-поисковой системы в области медицины PubMed, SchoLarGoogLe, электронно-библиотечной базы данных eLibrary, электронно-библиотечных систем IPR BOOKS, электронной медицинской библиотеки на платформе BookUp, зарубежных электронных ресурсов издательств Springer Nature и Elsevier. Как показал анализ литературы, в настоящее время ассортимент цинксодержащих лекарственных препаратов для лечения и профилактики кариеса, содержащих цинк с высокой биодоступностью, достаточно ограничен. Поэтому поиск и апробация новых лекарственных препаратов с высокой степенью проникновения цинка в твердые ткани зуба не теряют актуальности и востребованы в практической стоматологии. Ключевые слова: цинк; лекарственные препараты; кариес; эмаль; пленки.
MEDICINES CONTAINING ZINC AS PROMISING MEANS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF CARIES
A.L. Golovanenko, E.S. Berezina, I.V. Alexeeva
Perm State Pharmaceutical Academy, Perm
Analysis and synthesis of scientific Literature on existing zinc-containing drugs and the role of zinc in suppressing the carious process was carried out using the medical information retrieval system PubMed, ScholarGoogle, electronic library database eLibrary, electronic library systems IPR BOOKS, electronic medical library on the platform BookUp, foreign electronic resources from Springer Nature and Elsevier publishing houses. As the analysis of the literature has shown, at present the range of zinc-containing drugs for the treatment and prevention of caries, containing zinc with high bioavailability, is quite limited. Therefore, the search and testing of new drugs with a high degree of penetration of zinc into the hard tissues of the tooth does not lose relevance and is in demand in practical dentistry. Key words: zinc; medicines; caries; enamel; films.
ВВЕДЕНИЕ
Цинк оказывает влияние на многие обменные процессы в организме, в том числе играет важную роль в поддержании здоровья полости рта. Недостаток цинка способствует развитию кариеса, приводит к грубым деструктивным изменениям тканей паро-донта, вызывает гиперкератолитические изменения слизистой оболочки спинки языка и деминерализацию эмали [1-3]. Большинство цинксодержащих лекарственных препаратов (ЛП), применяемых в стоматологической практике, содержат неорганический цинк в виде цинка оксида и цинка сульфата, которые имеют низкую биодоступность. Из растворимых соединений цинка наиболее часто используют цинка цитрат, обладающий активностью против образования минерализованных зубных отложений и способствующий их удалению. Однако цинка цитрат имеет недостаток: ионы цинка в растворе дают неприятное вяжущее ощущение во рту [4].
Поэтому поиск и апробация новых цинксодержа -щих ЛП с высокой степенью проникновения цинка в твердые ткани зуба не теряют актуальности и востребованы в практической стоматологии.
Перспективным направлением является создание цинксодержащих препаратов, которые обладают высокой биологической доступностью, оптимальными органолептическими свойствами, подавляют агрессивные свойства мягких зубных отложений, ингиби-руют рост кристаллов, приостанавливая превращение аморфного фосфата кальция в кристаллические формы, снижая преципитацию фосфата кальция в матрицу зубного налета, что приводит к подавлению кислотной активности бактерий [4].
Цель исследования — анализ и обобщение научной литературы для изучения роли цинка в подавлении кариозного процесса и характеристики существующих цинксодержащих лекарственных препаратов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Анализ и обобщение научной литературы проводились с использованием информационно-поисковой системы в области медицины PubMed, ScholarGoogle, электронно-библиотечной базы данных eLibrary, электронно-библиотечных систем IPR BOOKS, электронной медицинской библиотеки на платформе BookUp, зарубежных электронных ресурсов издательств Springer Nature и Elsevier.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ литературы показал, что роль цинка в физиологических процессах и его влияние на патологические состояния изучены достаточно хорошо. Он является одним из 15 жизненно необходимых микро-
элементов и единственным металлом, представленным во всех классах ферментов, входит в структуру активного центра более 300 металлоферментных систем, участвуя во многих биохимических процессах. Цинк — составная часть зубной эмали, содержание его во внешнем слое составляет 200-900 10-6, что превышает его количество во внутреннем слое — до 200 10-6 [2, 4].
В соответствии с современным пониманием кариозного процесса необходимо разрабатывать новые ЛП, действие которых направлено одновременно на несколько кариесогенных факторов. Однако считается, что главным является активное размножение кариесогенных бактерий, в результате чего эмаль теряет прочность и начинает пропускать кислоты внутрь зуба, вызывая его разрушение [4, 5]. На поверхности эмали лактат, хлорид и сульфат цинка способны ингибировать адсорбцию Str. mutans, mitis, sanguis. Лактат цинка оказывает бактериостатиче-ское действие, сдерживая развитие бактерий, продуцирующих летучие соединения серы, а также связывает летучие соединения серы с образованием нерастворимых соединений, устраняя неприятный запах изо рта. Под воздействием лактата цинка замедляется развитие Str. mutans. Вещество задерживается в полости рта не менее чем на 3-4 ч [4].
Другим фактором, вызывающим кариес, являются минерализованные зубные отложения. Плотные и минерализованные зубные отложения хорошо удаляют зубные пасты с высокой абразивностью. Однако регулярное применение таких паст может привести к преждевременному истиранию эмали. Поэтому более перспективным будет добавление в состав зубных паст веществ, препятствующих минерализации органической матрицы: дефлокулянтов, ингибиторов кристаллизации, конкурентных ингибиторов катионов и анионов. Активностью против образования зубного камня обладают растворимые соединения цинка — ингибиторы роста кристаллов, которые приостанавливают превращение аморфного фосфата кальция в кристаллические формы, снижают его преципитацию в матрицу зубного налета, подавляют кислотную активность бактерий. Данный факт объясняется тем, что цинк способен выступать в качестве замены ионов кальция в кристаллах гидроксиа-патита эмали, уменьшая ее растворимость и усиливая реминерализующие свойства. Соответственно, одними из основных ионов, подлежащих к включению в реминерализующие средства, являются ионы цинка, которые способны предотвратить растворение апатитов эмали и создать условия для репреци-питации фосфатов кальция даже при заметном снижении рН [4, 5].
Не менее значимым кариесогенным фактором является зубной налет. Зубной налет — биопленка, которая прилипает к поверхности зубов и другим поверхностям полости рта, в частности к деснево-
му краю, и приводит к возникновению гингивита, периодонтита, кариеса и других форм пародонтоза. Зубной налет характеризуется когезивными свойствами и высокоустойчив к удалению с зубов и/или поверхностей полости рта. Зубной налет содержит глюканы, которые являются нерастворимыми полисахаридами и придают налету его когезивные свойства. Бактериальный фермент глюкозилтрансфера-за превращает поступающий с пищей сахар в глюканы. Если налет не удалять, он минерализуется с образованием твердых отложений, которые становятся местным раздражителем десен, вызывая гингивит [4].
Различные антибактериальные средства могут замедлять рост бактерий и таким образом уменьшать образование биопленки на поверхностях полости рта. Считается, что свободные ионы цинка обеспечивают антибактериальную эффективность посредством ингибирования метаболизма глюкозы и/или взаимодействия с клеточной стенкой бактерий, уменьшая образование колоний бактерий в полости рта. Нерастворимое соединение цинка, оксид цинка, также может обеспечивать сильную антибактериальную эффективность в ходе чистки зубов щеткой [2-4].
Другим фактором, влияющим на состояние эмали, является рН окружающей слюны. Слюна, как правило, имеет рН между 7,2 и 7,4. Когда рН понижается и концентрация ионов водорода становится относительно высокой, ионы водорода замещают ионы кальция на эмали, образуя гидрофосфат (фосфорную кислоту), который повреждает эмаль и образует пористую поверхность. Если слюна остается кислой в течение продолжительного периода, то реминера-лизация может не происходить и зуб будет продолжать терять минералы, что приводит к его размягчению и в итоге к потере структуры [4]. Ионы цинка устойчивы к воздействию кислот.
В композициях средств для ухода за зубами используют растворимые соли цинка, чаще всего цитрат цинка, но он имеет несколько недостатков. Ионы цинка в растворе дают неприятное вяжущее ощущение во рту, поэтому сложно получить составы, которые обеспечивают эффективные уровни цинка и в то же время имеют приемлемые органолептиче-ские свойства [4]. Кроме этого, ионы цинка реагируют с анионными поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия, что препятствует пенообразованию и очищению [4].
В настоящее время описано использование различных пероральных композиций для профилактики и лечения сверхчувствительности зубов, кариеса зубов, эрозии и деминерализации эмали, однако все еще существует необходимость в новых композициях и способах, которые обладают улучшенными свойствами при таком лечении [4, 6].
Компания «Колгейт-палмолив» (США) активно про-
водит исследования по созданию новых композиций с цинком [6]. Разработаны новые комплексы цинка с лизином, аргинином, серином, обладающие необычным свойством: при увеличении разбавления раствора вместо перехода в раствор или пребывания в растворе по мере разбавления раствора, что обычно происходит в случае ионных комплексов, комплексы подвергаются гидролизу с образованием относительно нерастворимого осадка оксида цинка. Многочисленные исследования, проведенные компанией, подтвердили эффективность составов, содержащих комплекс цинка с аминокислотами с добавлением фосфатов (пирофосфат натрия, трипо-лифосфат натрия, пирофосфат калия или их комбинации). В условиях низкого содержания воды фосфаты сохраняют комплекс, а не разрушают его путем связывания цинка. Это приводит к увеличению антибактериальной эффективности, поскольку неразрушенный комплекс может поглощать бактерии, что вызывает их гибель и нарушение роста биопленки, а аминокислота (которая в противном случае вызывает рост бактерий) не высвобождается. Составы также обладают лучшей эстетичностью, поскольку цинк не находится в свободной форме, чтобы придать вяжущий вкус составу, и не влияет на пе-нообразующие свойства анионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия. Разработанные композиции обладают улучшенным реологическим профилем, что обеспечивает эффективность дозирования в течение всего периода ее годности [6].
Ряд исследований по синтезу хелатных соединений на основе химически чистых компонентов (солей металлов, аминокислот) проводится и в России. Получены экспериментальные данные по изучению хелатных соединений цинка с метионином и лизином. Композиция «Содержащее цинк средство уменьшенной остроты для чистки зубов» содержит носитель, включающий в свой состав комплекс из соли цинка, анионного поликарбоксилатного полимера и пиро-фосфатной соли, в результате чего происходит образование комплекса «цинк — анионный поликар-боксилат — пирофосфат». Наличие данного комплекса позволяет получить стабильную композицию, обладающую улучшенными вкусовыми характеристиками и способствующую устранению неприятного запаха изо рта [6].
В основу «Композиции для гигиены, профилактики и лечения полости рта» входят цинка пероксид, цинка хлорид, тилоксапол, этанол, отдушки, вкусовые добавки, винная кислота, стабилизатор и вода. Пероксид и хлорид цинка придают составу антисептические свойства. Композиция обладает хорошим противовоспалительным, а также ранозаживляю-щим действием [6].
Цинк, как правило, входит в состав зубных паст в концентрациях около 0,5% для ингибирования от-
ложений зубного камня. Кроме того, ионы цинка во фторидсодержащих пастах обладают противовоспалительным действием. Зубные пасты с цинком рекомендованы людям, у которых имеются проблемы с налетом не только на зубах, но и под деснами, поскольку соединения цинка останавливают процесс перехода налета из мягкого состояния в твердое, предотвращают рост и размножение бактерий, затвердевание некоторых минеральных веществ. Большинство цинксодержащих препаратов для гигиены полости рта (см. таблицу) содержат неорганический цинк в виде цинка оксида и цинка сульфата, а также цинка цитрата. Данные препараты обладают рядом недостатков, основным из которых является низкая биодоступность.
В Иркутском институте химии имени А.Е. Фаворского, в лаборатории академика Б.А. Трофимова в результате многолетних исследований на основе бис^-винилимидазол)цинкдиацетата разработан препарат ацизол, обладающий высокой биологической доступностью, низкой токсичностью и хорошей переносимостью. По структуре и действию он представляет собой антидотное средство на основе металлокомплекса соли цинка с 1-винилимида-золом [7, 8].
На российском фармацевтическом рынке ацизол позиционируется как мощный антидот при острых отравлениях смертельными дозами монооксида углерода и другими продуктами горения, ускоряющий их элиминацию из организма и снижающий выраженность интоксикации. Ацизол способствует нормализации баланса окислительно-восстановительных процессов в клетках, нормализуя каскады метаболических процессов, связанных с работой цинк-зависимых ферментных систем, обеспечивает противовоспалительный, репаративный, детоксицирующий, им-муномодулирующий, бактериостатический эффекты [7, 8].
Исследования последних лет показали, что при аппликационном способе применения ацизол проявляет новые свойства, не описанные для этого препарата прежде. Ацизол оказывает противовоспалительное действие, укрепляет десны, уменьшает кровоточивость, нормализует микроциркуляцию в тканях десны, ускоряет репаративные процессы в слизистой оболочке полости рта и костной ткани, повышает проникновение кальция из слюнной жидкости в эмаль, входящий в состав цинк способен выступать в качестве замены ионов кальция, влияет на усиление пролиферации одонтобластов, про-
Ассортимент цинксодержащих препаратов для гигиены полости рта
Название препарата Производитель Активные компоненты Действие
Кависил Целит, Воронеж Цинка сульфат, цинка оксид Обладает невысокой теплопроводностью, не позволяет повышенной температуре влиять на пульпу, вызывая болезненные ощущения и способствуя развитию заболевания
Окись цинка Латус, Харьков Цинка оксид Используется для приготовления антисептических защитных паст, при гингивопластике. Применяется как подсушивающее и дубящее средство в виде порошка на раневую поверхность слизистой оболочки
Периодент «Цинк-эффект» ЗАО «Зеленая дубрава» Органическое соединение цинка Используется в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта
Blend-a-med Pro-Expert The Procter & Gamble Company, Германия Гидратированный кремния диоксид,натрия лаурил-сульфат, цинка цитрат, натрия фторид Предотвращает развитие зубного налета и эффективно устраняет загрязнения, снижает скорость образования зубного камня в зоне десен. Применяется для профилактики кариеса и инфекционных заболеваний десен, для компенсации дефицита всех минералов в структуре зубной эмали, сохранения длительной свежести дыхания
GingiLacer Германия МФФ (монофосфат натрия), цинка цитрат, эноксолон
Periodentyl Испания МФФ, цинка цитрат
Borsalinoantitartar Испания МФФ, цинка цитрат Предотвращают развитие зубного налета, препятствуют
Mentadentmicrogranuli США Цинка цитрат, триклозан образованию зубного камня
Sensodyne F ГлаксоСмитКляйн Хелскер Цинка цитрат, натрия фторид, калия хлорид
Рила ZC Германия Цинка цитрат
являет умеренные антибактериальные и противовоспалительные свойства, оказывая ингибирующее влияние на микробную биопленку [7, 8]. При его применении отсутствуют изменение вкусовой чувствительности и раздражающее действие в отношении мягких тканей ротовой полости, не происходит окрашивания тканей полости рта и повышения чувствительности зубов. Перечисленные качества обуславливают возможность применения ацизола как средства для профилактики и лечения начального кариеса.
Зубная паста с ацизолом на основе №-КМЦ также содержит противовоспалительные и антимикробные средства растительного происхождения, ароматизаторы, кремния диоксид и воду в определенном количественном соотношении [7]. Исследования зубной пасты с ацизолом, проведенные в Московском государственном медико-стоматологическом университете, показали, что в результате лечения у пациентов происходит укрепление десневого края, десна приобретает бледно-розовую окраску, наблюдается снижение или полное исчезновение кровоточивости десен. Отмечаются снижение воспалительных явлений и улучшение тканей пародонта за небольшой период времени, снижается кровоточивость, обусловленная ингибирующим действием цинка в отношении зубного налета как одного из ключевых факторов возникновения воспалительных заболеваний тканей пародонта [7, 8].
Как показал анализ литературы, в настоящее время ассортимент лекарственных препаратов для профилактики и лечения кариеса, содержащих цинк с высокой биодоступностью, достаточно ограничен. В связи с этим особое место отводится разработке новых цинксодержащих ЛП для профилактики и лечения кариеса, основной характеристикой которых является обеспечение длительного и полифакторного действия, способность высвобождать свободные ионы цинка, оказывать антибактериальный эффект и уменьшать образование биопленки на поверхностях полости рта [6].
На кафедре фармацевтической технологии Пермской государственной фармацевтической академии активно ведутся работы по созданию и исследованию стоматологических пленок, содержащих в качестве активных ингредиентов субстанции биологически активные вещества различных фармакологических групп. Отдельное направление исследований — пленки для профилактики и лечения кариеса, в том числе с ацизолом. Разработаны составы, технология, определены показатели качества, предложены методы анализа, проведена стандартизация пленок [9, 10].
В области создания стоматологических пленок ведутся достаточно активные исследования во многих вузах России. Разработаны пленки с различной фар-макотерапевтической направленностью и, соответственно, действующими и вспомогательными веще-
ствами. Механизм действия пленок проявляется в результате раздражения рецепторов полости рта и расширения кровеносных сосудов, что способствует усилению кровообращения, в участках аппликации пленок повышается температура, что усиливает диффузию БАВ, которые улучшают регенераторные свойства слизистой оболочки полости рта. Специально подобранные компоненты пленок не обжигают слизистую, имеют хорошие сорбционные свойства и пролонгируют терапевтический эффект [11].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ литературных данных убеждает, что особое внимание должно уделяться разработке новых лекарственных препаратов в виде аппликационных лекарственных форм для профилактики и лечения кариеса, основной характеристикой которых является обеспечение длительного эффекта. Перспективным направлением является разработка безопасных и удобных в применении аппликационных лекарственных форм на основе полимеров — пленок, обеспечивающих полифункциональное действие на сложный кариозный процесс.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Легонькова Т. И., Штыкова О.Н., Войтенкова О.В., Степи-на Т. Г. Клиническое значение цинка: результаты проспективного наблюдения за детьми в течение 14 лет. Медицинский совет 2018; 11: 147-153. Legonkova T.I., Shtykova O.N., Voitenkova O.V., Stepina T. G. Clinical significance of zinc: results of the 14-year prospective study of children. Meditsinskiy sovet 2018; 11: 147-153.
2. Кунин А.А., Моисеева Н.С., Кунин Д.А. Микро- и ультраструктура эмали зуба и её значение для профилактики кариеса. Стоматология детского возраста и профилактика 2017; 16(2): 4-8. Kunin A.A., Moiseeva N.S., Kunin D.A. Micro- and metastructure of tooth enamel and its value for prophylaxis of caries. Stomatologiya detskogo vozrasta iprofilaktika 2017; 16(2): 4-8.
3. Абатуров А.Е., Крючко Т.А. Влияние на доступность ионов марганца и цинка для патогенных бактерий. Теоретическая медицина 2018; 13(6): 609-615. Abaturov A.E., Kryuchko T.A. The effect on the availability of manganese and zinc ions for pathogenic bacteria. Teoreticheskaya meditsina 2018; 13(6): 609-615.
4. Хоменко Л.А., Биденко Н.В., Остапко Е.И. Современные средства экзогенной профилактики заболеваний полости рта. Киев: Книга Плюс; 2001. Khomenko L.A., Bidenko N.V., Ostap-ko E. I. Sovremennye sredstva ekzogennoy profilaktiki zabolevaniy polosti rta [Modern means of exogenous prevention of diseases of the oral cavity]. Kyiv: Kniga Plyus; 2001.
5. Голованенко А.Л. Обзор реминерализующих лекарственных средств, применяющихся для профилактики и лечения начального кариеса эмали. Тихоокеанский медицинский журнал
2018; 2: 37-43. Golovanenko A.L. Review of remineralizing drugs applied for prevention and treatment of the initial caries of ename. Tihookeanskij medicinskij zurnal 2018; 2: 37-43.
6. Единый депозитарий результатов интеллектуальной деятельности. URL: https://edrid.ru/authors/101.0244.html. Ed-inyy depozitariy rezul'tatov intellektual'noy deyatel'nosti [Single depository of the results of intellectual activity]. URL: https://edrid. ru/authors/101.0244.html.
7. Бабаниязова З.Х., Бабабниязов Х.Х., Радионов И.А., Скальный А.В., Бобр И.С. Ацизол в решении проблем цинкдефицит-ных состояний. Микроэлементы в медицине 2010; 11(1): 25-30. Babaniyazova Z.Kh., Babaniyazov Kh.Kh., Radionov I.A., Skalny A.V., Bobr I. S. Acizol as a remedy against zinc deficiency. Mikroelementy v meditsine 2010; 11(1): 25-30.
8. Бобр И.С., Дмитриева Л.А., Бабаниязов Х.Х. Зубная паста на основе металлокомплекса цинка с производными 1-алке-нилимидазола. Патент РФ 2453300. 2010. Bobr I.S., Dmitrieva L.A., Babaniyazov Kh. Kh. Toothpaste based on zinc metal complex with 1-alkenylimidazole derivatives. Patent RU 2453300. 2010.
9. Голованенко А.Л., Третьякова Е.В., Березина E.C., Алексеева И.В. Современный подход к разработке лекарственных форм для проведения реминерализующей терапии. Медицинский альманах 2017; 2: 141-145. Golovanenko A.L., Tretyakova E.V., Berezina E.C., Alekseeva I.V. A modern approach to the development of dosage forms for remineralizing therapy. Medicinskij almanah 2017; 2: 141-145.
10. Голованенко А.Л., Третьякова Е.В., Патлусова Е.С., Алексеева И.В., Березина Е.С., Першина Р. Г. Исследование ремине-
рализующей активности лекарственных форм для лечения начального кариеса эмали. Фармация и фармакология 2018; 6(4): 380-388. Golovanenko A.L., Tretyakova E.V., Patlusova E.S., Alekseeva I.V., Berezina E.S., Pershina R.G. Study of the remineralizing activity of dosage forms for the treatment of initial enamel caries. Farmatsiya ifarmakologiya 2018; 6(4): 380-388.
11. Сампиев А.М., Никифорова Е. Б., Соповская А. В. Современное состояние исследований в области создания стоматологических пленок. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2016; 3-2: 293-297. Sampiev A. M., Ni-kiforova E. B., Sopovskaya A. V. Current status of the study of dental films. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy 2016; 3-2: 293-297.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
А.Л. Голованенко, д.ф.н., профессор кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, Пермь; Е.С. Березина, к.ф.н., доцент кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, Пермь; И.В. Алексеева, д.ф.н., профессор кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, Пермь.
Для контактов: Голованенко Анна Леонидовна, e-mail: annagolovanenko@yandex.ru
