CC BY
20
УДК 547.834.3
Вестник СПбГУ. Сер. 4, 2005, вып. 2
С. Г. Рязанов, С. И. Селиванов, Д. В. Дарьин, П. С. Лобанов, А. А. Потехин ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИЯ
2-МЕТИЛТИО-4,6-ДИХЛОРПИРИМИДИН-5-КАРВАЛЬДЕГИДА С а-АЦИЛАЦЕТАМИДИНАМИ
Реакции динуклеофилов с ароматическими карбонильными соединениями, содержащими в орто-положении активный атом галогена, являются удобным методом синтеза конденсированных гетероциклических систем [1-4] .
В рамках проводимых налги исследований реакционной способности и синтетического потенциала амидинов, имеющих подвижные водородные атомы в а-положении к амидиновому фрагменту [4, 5], были изучены региоселектйвность реакций таких амидинов с 2-метилтио-4,б-дихлорпиримидин-5-карбальдегидом (I), циклоконденсация альдегида (I) с этоксикарбо-нилацетамидином (IIa), (1-пирролидиго1л)карбонилацетамидином (IIb) и бегооилацетамиди-ном (Ис). Такие амидины могут выступать как N,N - , так и С^-динуклеофилы [4-7]. При этом возможно образование трех изомерных продуктов - пиримидопиримидина (V) и двух
a) R = OEt
b)R = N(CH2)4
c) R = Ph
Реакция проводилась в сухом ДМФА при комнатной температуре, в присутствии высушенных молекулярных сит 4А. В качестве основания использовался избыток амидина. Попытки проведения реакции в присутствии других оснований (поташ, триэтиламин) привели к крайне низким выходам продуктов.
Основными продуктами циклоконденсации амидинов (IIa) и (IIb) с альдегидом (I) оказались соответствующие пиридопиримидины (Illa) и (ШЪ), выделенные с выходами 86 и 51%.
В реакции альдегида (I) с амидином (Ile) была выделена смесь веществ. Основным продуктом оказался пиридопиримидин (Шс), выделенный в чистом виде с помощью колоночной хроматографии с выходом 57%. В спектре ЯМР JH реакционной смеси наблюдаются также сигналы, которые можно отнести к соединению (FVc). Содержание этого вещества около 10%. Выделить его в чистом виде не удалось.
Строение всех продуктов было установлено с помощью спектроскопии ЯМР. На основании спектров ЯМР 1Н можно однозначно утверждать, что основным продуктом реакции является именно пиридопиримидин (III) или (IV). В пользу структуры пиридопиримидина говорят наличие сигнала аминогруппы и отсутствие сигналов протонов при экзоциклическом углеродном атоме пиримидопиримидина (V).
Выбор между изомерными пиридопиримидинами (III) и (IV) был сделан с помощью спектров NOESY, в которых наблюдаются кросс-пики, обусловленные ядерным эффектом Оверха-узера. В спектре NOESY (tm = 0,7 с) продукта реакции альдегида (I) с бензоилацетамидином (Ile) имеется кросс-пик между сигналами протонов метилтиогруппы и сигналами мета- и па-pû-rrpoTOHOB бензоильного заместителя, что свидетельствует об их относительно близком расположении, которое реализуется только в структуре (Шс). Аналогично доказаны структуры
© С. Г. Рязанов, С. И. Селиванов, Д. В. Дарьин, П. С. Лобанов, А. А. Потехин, 2005
(Ша) и (nib), для которых кросс-пики наблюдаются между сигналами протонов метилтио-группы и сигналами протонов карбоэтоксигруплы и пирролидинового кольца соответственно.
Таким образом, альдегид (I) в циклоконденсациях с а-ацилацетамидинами ведет себя аналогично 5-нитро-2-фторбензалъдегиду [5].
Спектры ЯМР были получены на приборе BRUKER DPX-300 (300,13 МГц на ядрах 1Н), растворитель ДМСО-de.
Этиловый эфир 7-амино-2-метилтио-4-хлорпиридо[4,3-^]пиримидин-8-карбоно-вой кислоты (Ша). Раствор 0,3 г (1,3 ммоль) 2-метилтио-4,6-дихлорпиримидин-5-кар-бальдегида [8] в 3 мл сухого ДМФА прикапывали при комнатной температуре и перемешивании к смеси 0,37 г (2,8 ммоль) этоксикарбонилацетамидина [9] и 1 г молекулярных сит 4А в течение 80 мин. Оставили смесь на 20 мин при комнатной температуре, а затем выдержали
2 ч при —15°С. Выпавшие кристаллы и молекулярные сита отфильтровали, тщательно промыли водой, высушили. Затем смешали с 20 мл хлороформа, отфильтровали молекулярные сита и нерастворившиеся примеси, фильтрат упарили при пониженном давлении. Получили 0,36 г (86%) продукта, t„„ = 157-159° С. Чистый для анализа образец получен перекристаллизацией из ацетонитрила. Спектр ЯМР 1Н, 6, м. д.: 1,32 (ЗН, т, СНз); 2,56 (ЗН, с, SCH3); 4,34 (2Н, к, СН2); 7,93 (2Н, с, NH2); 9,05 (1Н, с, 5-Н). Найдено, %: С 44,07; H 3,80; N 18,72. CiiHnCINiCbS. Вычислено, %: С 44,22; H 3,71; N 18,75.
7-Аминсн2-мети лтио-8-(1-пирролиди нил )карбони л-4-хлорпиридо[4,3-d] пиримидин (Illb). Раствор 0,3 г (1,3 ммоль) 2-метилтио-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида в
3 мл сухого ДМФА прикапывали при комнатной температуре и перемешивании к смеси 0,42 г (2,8 ммоль) (1-пирролидинил)карбонилацетамидин (получен ал алогично (Ile) из цианоацетил-пирролидина) и 1 г молекулярных сит 4А в течение 30 мин. Оставили смесь на 90 мин при комнатной температуре. Отфильтровали молекулярные сита, фильтрат вылили в 20 мл воды. Экстрагировали водный раствор 20 мл хлороформа. Органическую фазу дважды промыли 20 мл воды, отделили, сушили безводным сульфатом натрия, растворитель упарили при пониженном давлении. Полученную смесь очищали хроматографически на колонке с 40 г си-ликагеля 40/100//. В качестве элюента использовали смесь гексан-хлороформ, с постепенным увеличением доли хлороформа от 10 до 60%. Затем элюировали смесью гексан-хлороформ-ацетон (3:6:1). Выход 0,22 г (51%), tnn = 225-230°С. Чистый для анализа образец получен перекристаллизацией из ацетонитрила. Спектр ЯМР S, м. д.: 1Î80 (4Н, м, 2СН2); 2,50 (ЗН, с, SCH3); 2,95-3,70 (4Н, м, 2СН2); 7,19 (2Н, с, NH2); 9,00 (1Н, с, 5-Н). Найдено, %: С 48,30; H 4,42; N 21,32. C13H14CIN5OS. Вычислено, %: С 48,22; H 4,36; N 21,63.
7-Амино-8-бензоил-2-метилтио-4-хлорпиридо[4,3-d]пиримидин (Шс). Соединение (Шс) получено аналогично продукту (Ша). Кристаллы, оставшиеся после упаривания фильтрата, делили на хроматографической колонке с 40 г силикагеля 40/100/г. Элюентом служила смесь гексан-эфир, с постепенным увеличением доли эфира от 10 до 50%. Выход 0,38 г (57%), - 213-215 °С. Спектр ЯМР JH, S, м. д.: 1,67 (ЗН, с, SCH3); 7,41-7,66 (5Н, м, Ph); 7,84 (2Н, с, NH2); 9,13 (1Н, с, 5-Н). Найдено, %: С 54,20; H 3,48; N 16,97. CisHnCl^OS. Вычислено, %: С 54,46; H 3,35; N 16,94. Сигналы 7-амино-6-бензоил-2-метилтио-4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина (IVc), которые можно различить в спектре ЯМР *Н реакционной смеси, <$, м. д.: 2,58 (ЗН, с, SCH3); 8,22 (1Н, с, 5-Н).
Summary
Ryazanov S. G., Selivanov S. I., Dar'in D. V., Lobanov P. S., Potekhin A.A. Cyclocondensation of 4,6-dichloro-2-methylthiopyrimidine-5-carbaldehyde with a-acylacetamidines.
It was found that cyclo condensation of 4,6-dichloro-2-methylthiepyrimidine-5-carbaldehyde with a-acylacetamidines gave the corresponding pyrido[4,3-d]pyrimidines as main products of moderate yields.
Литература
1. Seela F., Steher H. // Heterocycles. 1985. Vol. 23. P. 2521-2524. 2. Hauser M., Peters E.,
Tieekelmcmn H. // J. Org. Chern. 1960. Vol. 25. P. 1570-1573. 3. Meth-Cohn 0. // Heterocycles. 1993. Vol. 35. P. 539-557. 4. Дарьин Д. В., Селиванов С. И., Лобанов П. С., Потехин А. А. // Химия гетероциклических соединений. 2004. № 7. С. 1036-1042. 5. Дарьин Д. В., Селиванов С. И., Лобанов П. С., Потехин А. А. // Химия гетероциклических соединений. 2002. № 8. С. 1155-1156. 6. Sollhuber-Kretzer М., Troschutz R. // Arch. Pharm. 1982. Bd 315. S. 783-790. 7. Batt D. G., Houghton G. C. // J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. P. 963-969. 8. Santilli A. A., Dong Han Kim, Wanser S. V. // J. Heterocycl. Chem. 1971. Vol. 8. P. 445-453. 9. McElvain S. M., Tate В. E. 11 J. Amer. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 2760-2764. 10. Roth В., Smith J. M., Jr. //J. Amer. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. P. 616-619.
Статья поступила в редакцию 2 ноября 2004 г.
