CC BY
46
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 32009 (выпуск 2)
УДК 616.12-008.331.1:615.22
B.Ф. Мордовин, Н.Л. Афанасьева, Г.В. Семке,
C.Е. Пекарский, В.Ю. Усов, И.Ю. Ефимова
E-mail: [email protected]
ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, ВОЗМОЖНОСТЬ ОБРАТНОГО РАЗВИТИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
Учреждение РАМН НИИ кардиологии СО РАМН, г Томск
ВВЕДЕНИЕ
В спектре разнообразных клинических проявлений артериальных гипертоний неврологические симптомы являются наиболее частыми и во многих случаях наиболее выраженными. Соответственно этому характер их изменений под влиянием лечения всегда учитывается при проведении гипотензивной терапии, однако вопрос о том, в какой степени субъективные проявления заболевания соответствуют объективным признакам церебро-сосудистой недостаточности, является значительно более сложным. Основная существующая при этом проблема заключается в том, что во многих случаях весьма трудно определить, в какой степени имеющиеся неврологические симптомы представляют потенциальную опасность для здоровья пациента, насколько велика вероятность их прогрессирования, какой метод лечения будет наиболее эффективным для предупреждения возникновения осложнений.
В последние годы существенное значение придается использованию инструментальных методов исследования, позволяющим объективизировать особенности течения гипертензивной энцефалопатии [15], однако многие аспекты этой проблемы до настоящего времени остаются недостаточно изученными.
Основной причиной этого является недостаточная методологическая разработанность объективного определения степени выраженности цереброваскулярной недостаточности у больных с АГ. Высокоинформативные нейровизуализационные методы исследования до последнего времени весьма ограниченно использовались для определения закономерностей инициации и последующего прогрессирования ранних стадий церебрососудистой недостаточности. Недостаточно изученными остаются вопросы, касающиеся выявления связей между структурнофункциональными изменениями головного мозга, особенностями клинического течения АГ и характером изменений суточных профилей АД по данным его суточного мониторирования.
Целью данной работы явилось изучение связи структурных изменений головного мозга у больных с АГ с показателями суточного мониторирования АД, определение динамики их изменений по данным проспективного наблюдения и исследование возможности обратного развития церебральной патологии под влиянием контролируемой гипотензивной терапии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследования выполнены у 212 больных с гипертонической болезнью обоего пола в возрасте от 40 до 60 лет.
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) выполняли при помощи неинвазивных портативных систем SpaceLabs Medical 90207 (США) и ABPM-02 фирмы Meditech (Венгрия), в основе работы которой лежит осциллометрический метод измерения АД. Измерения производились в течение 24 ч с интервалом 15 мин во время бодрствования и сна, период ночного сна определялся индивидуально по дневникам мониторирования.
Определение перфузии головного мозга проводили с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии на гамма-камере «Омега 500» (Technicare, США-ФРГ) с использованием 99m-Tc-гексаметилпропиленаминоксима (ГМПАО), коммерческое название Церетек (Amersham Ltd., Великобритания).
Магнитно-резонансную томографию головы (МРТ) выполняли на низкопольном МР томографе Magnetom-Open (Siemens Medical) с напряженностью магнитного поля 0,22Т.
Для лечения у 32 больных использовали индапа-мид ретард (арифон ретард, Servier, Франция) в дозе 1,5 мг в сутки в течение 24 недель. У 32 больных применяли эналаприл (эднит, Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 5-20 мг в сутки в течение 24 недель. Ме-топролол (эгилок ретард, Эгис, Венгрия) в дозе 50100 мг в течение 6 недель получали 25 пациентов с АГ. Рандомизацию больных по характеру последующего лечения проводили методом случайных чисел. Всем пациентам, получавшим индапамид ретард и эналаприл, исходно и через 6 мес от начала терапии проводили СМАД, УЗИ сердца, определение перфузии головного мозга и МРТ головы. У больных, принимавших метопролол, повторные исследования проводили после 6 недель лечения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализируя результаты МРТ головного мозга, выполненной у обследованных пациентов, следует отметить, что у 89,5% больных с АГ, не имеющих неврологической симптоматики, были выявлены структурные изменения головного мозга. Наиболее частыми из них были нарушения ликвородинамики (67%), перивентрикулярный отек (57,3%), фокальные повреждения белого вещества (65,8%) и лакунарные
инфаркты головного мозга (19,1%), причем все они были клинически латентными.
Не менее важно отметить, что с врачебно регистрируемыми показателями АД была связана только частота обнаружения нарушений ликвородинамики и лакунарных инфарктов головного мозга. Частота выявления и степень выраженности других структурных проявлений гипертензивной энцефалопатии у пациентов с I, II и III степенями АГ существенно не различались. В значительно большей степени изменения головного мозга были связаны с показателями суточного мониторирования АД. Использование метода множественной линейной регрессии позволило определить наиболее значимые показатели АД, оказывающие не зависимое от возраста влияние на формирование гипертензивной энцефалопатии (табл. 1).
Таблица 1
Влияние индапамида ретард и эналаприла на результаты перфузионной сцинтиграфии головного мозга
Индапамид ретард Эналаприл
Области Количество гипоперфузируемых секторов
мозга До После До После
лечения лечения лечения лечения
Лобная 24 23 28 17
Теменная 16 25 20 13
Височная 33 40 33 28
Затылочная 20 14 11 11* Z=2,27
Всего 93 102 92 69
Примечание: * - р<0,05.
При анализе этих данных обращает на себя внимание тот факт, что показатели систолического АД по данным его мониторирования оказывали наиболее выраженное влияние на формирование структурных признаков церебрососудистой патологии. Следует также отметить, что уровень систолического АД в ночные часы коррелировал с МРТ изменениями головного мозга более тесно, чем его среднедневные значения, что, вероятно, и является одной из причин недостаточно четкой связи между врачебно регистрируемыми показателями АД и структурными проявлениями гипертензивной энцефалопатии.
По данным проспективного раздела исследования, спустя 5-летний срок наблюдения по результатам МРТ головного мозга была отмечена отчетливая отрицательная динамика в виде увеличения степени выраженности и повышения частоты встречаемости структурных признаков гипертензивной энцефалопатии, обнаруживаемых уже у 99% обследованных пациентов.
Прогрессирование гипертензивной энцефалопатии статистически значимо чаще происходило в группе пациентов с исходно имеющимися сочетаниями признаков гипертензивной энцефалопатии по сравнению с больными с их изолированным выявлением (х2=9,73; р=0,0018). Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане было исходное сочетание перивентрикулярного отека и ишемических повреждений белого вещества головного мозга, при котором прогрессирование цереброишемических изменений происходило в 100% случаев.
При сопоставлении динамики МРТ изменений с уровнями АД было обнаружено, что у пациентов с прогрессированием гипертензивной энцефалопатии отмечались более высокие исходные показатели офисного САД, среднедневного и средненочного САД, индексов времени САД и ДАД и в дневное, и в ночное время. Отмечено также, что у пациентов с недостаточной степенью ночного снижения АД в большей степени происходило прогрессирование пери-вентрикулярного отека.
Признаки на исходных томограммах обнаруживались статистически значимо чаще у пациентов с прогрессированием цереброишемических изменений головного мозга (%2=6,54; р=0,036). Выявлена также высокая корреляционная связь между увеличением количества цереброишемических очагов и исходной степенью выраженности ПВО (R=0,26; p=0,038).
Важно отметить, что у 11 (13,7%) включенных в исследование пациентов за пятилетний период наблюдения течение артериальной гипертонии осложнилось развитием мозгового инсульта, из них двое скончались (причина смерти по медицинской документации - геморрагический инсульт). Все случаи осложнений были верифицированы в неврологических отделениях стационаров города. Среди пациентов с осложнениями было 9 мужчин и 2 женщины.
По результатам исходно проведенного суточного мониторирования АД у пациентов с осложнениями также были зарегистрированы статистически значимо более высокие показатели среднедневного и средненочного САД и ДАД, индексов времени повышенного САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время. В этой группе пациентов отмечались повышенные показатели вариабельности АД, преимущественно в дневное время (13,4 и 18,4 мм рт. ст. соответственно; p=0,026). Отмечено также, что у 9 (80%) пациентов с развившимися осложнениями наблюдалось исходное нарушение суточного профиля АД в виде недостаточного ночного снижения АД.
Анализ исходно выполненных томограмм показал, что статистически значимыми МР признаками, предшествующими развитию мозговых осложнений, являлись признаки внутричерепной гипертензии (у 44% пациентов без осложнений и у 75% пациентов с осложнениями; %2=5,04; p=0,024), нарушения дифференциации белого и серого вещества (у 15% пациентов без осложнений и у 55% пациентов с ослож-
В.Ф. Мордовин, Н.Л. Афанасьева и др.
ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ У БОЛЬНЫХ АГ.
нениями; х2=10,89; р=0,0009), фокальные церебро-ишемические очаги белого вещества головного мозга (у 42% пациентов без осложнений и у 75% пациентов с осложнениями; %2=4,49; р=0,046), лакунарные инфаркты (у 6% пациентов без осложнений и у 50% пациентов с осложнениями; %2=17,04; р=0,00004). Следует отметить, что все ишемические очаги, в том числе и лакунарные инфаркты, являлись латентными и были выявлены у пациентов без клинических признаков неврологического дефицита.
При изучении церебропротективной активности используемых в работе препаратов было обнаружено, что под влиянием терапии индапамидом ретард и эналаприлом степень снижения уровней АД, по данным врачебных измерений и по результатам его суточного мониторирования, была статистически значимой и одинаково выраженной. При повторном проведении перфузионной томосцинтиграфии головного мозга было обнаружено, что при использовании обоих препаратов, несмотря на выраженное снижение системного АД, показатели перфузии головного мозга не только не снижались, но даже возрастали, что выражалось в уменьшении количества гипоперфузируемых секторов (табл. 1).
Обращает также внимание, что более выраженное уменьшение количества гипоперфузируемых секторов происходило под влиянием индапамида ре-тард, причем их снижение в затылочной доле мозга различие было статистически значимым. На фоне терапии эналаприлом отмечалась только тенденция к некоторому снижению их количества.
Таблица 2
Регионарный мозговой кровоток у пациентов до лечения и после 6 недель терапии эгилоком ретард (мл/100 г/мин)
Таблица 3
Регионарный мозговой кровоток у пациентов с нормальной и повышенной вариабельностью АД (мл/100 г/мин)
Область головного мозга Нормальная вариабельность АД Повышенная вариабельность АД Р
Правое полушарие
Теменная передняя 50,6±1,7 46,7±4,2 0,126
Теменная задняя 50,9±2,9 47,4±3,8 0,154
Лобная верхняя 52,1±2,8 46,6±3,6 0,171
Лобная нижняя 55,5±3,0 50,3±4,5 0,085
Височная 54,0±1,3 49,5±2,8 0,116
Затылочная 58,1±1,9 46,6±3,5 0,300
Левое полушарие
Теменная передняя 51,0±1,1 47,3±3,5 0,079
Теменная задняя 52,1±2,7 48,3±3,2 0,092
Лобная верхняя 52,2±3,8 47,6±4,6 0,202
Лобная нижняя 55,15±3,6 50,8±3,2 0,086
Височная 54,0±1,5 48,8±2,6 0,029
Затылочная 59,2±3,1 57,0±4,2 0,537
Особого внимания заслуживают результаты, полученные при изучении влияния метопролола на изменения мозгового кровенаполнения, поскольку вопросы, касающиеся влияния бета-блокаторов на изменения регионарной гемодинамики, остаются наименее изученными аспектами проблемы, касающейся этих препаратов, с целью органопротекции. У включенных в исследование пациентов терапия метопро-лолом приводила к улучшению мозгового кровотока в теменной (на 11%), лобной (на 8,4%) и височной (на 5%) областях правого полушария, в теменной (на 10,4%), лобной (на 8,6%) долях левого полушария (табл. 2).
У пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД отмечались пониженные показатели перфузии головного мозга по данным перфузион-ной сцинтиграфии, значимо - в височной области (табл. 3). Статистически значимых различий по динамике показателей перфузии головного мозга между этими группами не отмечалось.
ОБСУЖДЕНИЕ
В заключение следует, прежде всего, отметить высокую частоту встречаемости структурных изменений головного мозга, выявляемых с помощью
Область головного мозга Исход Через 6 недель Р
Правое полушарие
Теменная передняя 43,7±3,7 48,3±3,7 0,003
Теменная задняя 4,3±4,3 49,2±3,7 0,341
Лобная верхняя 45,5±5,7 48,8±5,7 0,061
Лобная нижняя 48,6±5,0 52,1±4,5 0,014
Височная 49,2±4,8 51,3±4,0 0,035
Затылочная 55,4±5,6 52,5±5,5 0,473
Левое полушарие
Теменная передняя 44,4±6,0 48,5±3,3 0,029
Теменная задняя 47,3±5,2 49,9±3,3 0,060
Лобная верхняя 46,2±4,3 49,4±5,1 0,063
Лобная нижняя 48,3±4,9 52,2±3,8 0,013
Височная 48,5±4,6 50,8±3,7 0,075
Затылочная 55,0±5,4 57,7±4,8 0,082
магнитно-резонансной томографии головы, у больных с артериальной гипертонией. У значительного числа пациентов выявлялись клинически латентные лакунарные инфаркты, а признаки перивентрику-лярного отека головного мозга входили в число наиболее часто встречающихся структурных проявлений гипертензивной энцефалопатии. МРТ изменения головного мозга не имели достаточно четкой связи с врачебно регистрируемыми уровнями АД, однако по данным СМАД были выявлены особенности изменений показателей систолического АД в различные периоды суток, статистически значимо коррелирующие с церебральными нарушениями.
Результаты, полученные при проведении проспективного наблюдения, свидетельствуют, что у большинства пациентов степень выраженности структурных признаков гипертензивной энцефалопатии неуклонно прогрессировала. Важно отметить, что при анализе МРТ изображений головного мозга, выполненных исходно и после 5 лет наблюдения, были выявлены особенности изменений исходных томограмм, при которых вероятность прогрессирования церебральных нарушений значительно возрастает. Более того, впервые определены сочетания исходно имеющихся патологических признаков, при которых увеличение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии происходит в 100% случаев. При сопоставлении этих изменений с показателями СМАД было отмечено, что у пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы и особенно при его повышении в этот период времени в большей степени нарастают признаки перивентрикулярного отека, являющегося, согласно полученным данным, предиктором возникновения цереброишемических изменений в динамике проспективного наблюдения.
Под влиянием контролируемого лечения с использованием индапамида ретард, эналаприла значительное снижение уровней АД сопровождалось уменьшением степени выраженности церебральных нарушений. Положительное влияние метопролола на показатели церебральной перфузии, обнаруженное после 6 недель лечения этим препаратом, может быть объяснено нивелированием симпатических ва-зоконстрикторных влияний на показатели тонуса церебральных артерий. При сравнительном анализе результатов длительной, 6-месячной, терапии было обнаружено, что у пациентов, получавших индапамид ретард, наблюдалось более выраженное улучшение
перфузии мозга и более отчетливое уменьшение выраженности структурных признаков гипертензивной энцефалопатии по сравнению с пациентами, использовавшими эналаприл. Причины этих различий пока недостаточно ясны. По степени снижения АД препараты не различались, что было подтверждено при проведении суточного мониторирования АД. Известно также, что ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента, в том числе эналаприл, обладают наиболее выраженными вазопротективными и сосудорасширяющими свойствами. Это позволяло предположить, что они будут в большей степени оказывать положительное влияние на показатели мозгового кровотока и структурные изменения головного мозга. Тем не менее при выполнении данной работы было обнаружено, что индапамид ретард обладал более выраженной церебропротективной активностью. В значительной степени это может объясняться особенностями фармакологического действия индапа-мида, которому присущи сосудорасширяющие свойства, и способностью улучшать показатели эндотелий-зависимой вазодилатации. Кроме того, диуретическое действие препарата может быть одним из важных компонентов его церебропротективной активности у пациентов с гидроцефалическими изменениями и признаками перивентрикулярного отека, обнаруженными при проведении МРТ у большинства обследованных пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Карлов В.А., Куликов Ю.А., Ильина Н.Л., Грабов-ская Н.В. ДЭ у больных артериальной гипертензией // Журн. невропат. и психиатр. - 1997. - №5. - С. 15-17.
2. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2. Когнитивные нарушения // Неврологический журнал. - 2001. - №3. -С. 10-19.
3. Шмырев В.И., Мартынов А.И., Гулевская Т.С. и др. Поражение белого вещества головного мозга (лейко-ареоз): частота, факторы риска, патогенез, клиническая значимость // Неврологический журнал. - 2000. -№3. - С. 47-54.
4. Fukuda H., Kitani M. Differences between treated and untreated hypertensive subjects in extent of periventricular hyperintensities observed on brain MRI // Stroke. -1995. - Vol. 9 (26). - Р 1593-1597.
5. Chamorro A., Saiz A., Vila N., Ascaso C., Blanc R., Alday M., Pujol J. Contribution of arterial blood pressure to the clinical expression of lacunar infarction // Stroke. - 1996. -Vol. 9, 27. - P 388-392.
