CC BY
425
—-----------------------—
Целиакия: болезнь и образ жизни
Д.С. Михалик1, Г.В. Жуков1, Л.И. Николаенкова1, И.С. Козлова2, Т.А. Богданова2
1Кафедра терапии педиатрического и стоматологического факультетов,
Смоленская государственная медицинская академия; 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28 2Отделенческая больница на станции Смоленск ОАО «РЖД»; 214025, Смоленск, 1-й Краснофлотский пер., д. 15
Представлен клинический случай наследственной энзимопатии. Приводится современный взгляд на этиологию, патогенез, клинические формы течения, диагностические критерии и рекомендации по изменению образа жизни и питания больных с такой патологией.
Ключевые слова: целиакия, наследственная энзимопатия, случай из практики.
Целиакия (от греч. койкоз - кишечный, страдающий от нарушения работы кишечника), или глютеновая энтеропатия, тропическая спру, - генетически детерминированное заболевание тонкой кишки, связанное с повышенной чувствительностью к глиадину - фракции растительного белка глютена, характеризующееся атрофией ворсинок эпителия тонкой кишки с клиническими проявлениями синдрома мальабсорбции различной степени выраженности. Глютен - это высокомолекулярный белок, содержащийся в пшенице, ржи и ячмене. Его растворимая в спирте фракция - глиадин - разделяется на подгруппы альфа, бета, гамма и дельта. При целиа-кии эти богатые глютамином белки оказывают повреждающее действие на слизистую тонкой кишки.
Приводим пример этой наследственной энзимо-патии, наблюдаемый нами в клинических условиях.
Павел Г., 19 лет (история болезни № 4357/82), поступил в терапевтическое отделение 25 мая 2011 г. с жалобами на зловонный непереваренный кашицеобразный стул до пяти раз в сутки, тошноту, вздутие живота, пониженный аппетит, слабость, утомляемость.
Из анамнеза болезни: с 11 лет отмечал непереносимость молока, кондитерских изделий, что проявлялось диареей, тошнотой, потерей веса. С подобными жалобами ребёнок неоднократно наблюдался по месту жительства с диагнозом «хронический энтерит, колит, дисбактериоз кишечника». Проводимое лечение адсорбентами, ферментами и биопрепаратами давало нестойкое кратковременное улучшение с возобновлением симптомов после отмены лекарств. В 2007 г. поступил в областную клиническую больницу для уточнения диагноза. Глютеновая энтеропатия была подтверждена фиброгастроскопическим исследованием с морфологическими признаками в виде атрофии ворсин слизистой тонкой кишки, углубления гипертрофированных крипт, сужения криптального слоя, лимфоцитарно-плазмоцитар-
ной инфильтрации собственной пластинки. Сероиммунологические тесты (апЫ-гТС-^А и ЕМА-^А) дали положительные результаты. Был выставлен диагноз «целиакия, типичная форма». С тех пор придерживается аглютеновой диеты, на фоне которой состояние улучшается, при её нарушении отмечает диарею. Поступление в стационар связано с погрешностью в диете.
При осмотре: астенической конституции, рост 179 см, вес 52 кг, ИМТ16 кг/м2 (дефицит массы), кожа бледная, сыпь отсутствует. По органам грудной клетки без особенностей. Живот умеренно вздут, урчание по ходу кишечника, зон болезненности не определяется.
Проведено обследование: общие анализы крови и мочи без изменений, в биохимическом анализе крови отмечена гипопротеинемия 63 г/л, снижение концентрации холестерина 2,9 ммоль/л. При копрологическом исследовании выявлено большое количество жирных кислот и мыл.
Проведено лечение: строгое соблюдение аглютеновой диеты, ферментные препараты Мезим форте, Креон во время еды. Состояние больного улучшилось: уредилсяразжиженный стул, исчезла тошнота, метеоризм, улучшился аппетит. Выписан домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение гастроэнтеролога.
Обсуждение
Массовые серологические исследования с последующим гистологическим изучением дуоденальных биоптатов у лиц с положительными серологическими тестами показали, что частота глютеновой це-лиакии достигает в Европе 1:152-1:300 человек, в США - 1:250 человек. Смертность среди больных с нелеченой целиакией составляет 10-30 %, в то время как при адекватном лечении - строгой аглюте-новой диете - она снижается до 0,4 % [1, 2].
Целиакия - генетически обусловленное заболевание, ассоциированное с HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Генетическая предрасположенность чётко прослежи-
журнал «Земский Врач» № 4(15)-2012
35
вается в семьях больных, среди родственников пациента частота возникновения целиакии составляет 10 %, конкордантность однояйцевых близнецов по данному заболеванию - 70 % [3]. Генетическая информация реализуется только при пероральном приёме глиадина. В связи с генетически детерминированным дефицитом специфических ферментов ами-нопептидаз в кишечнике не происходит полного расщепления глютена, в состав которого входит глиадин. Патогенное воздействие глиадина у лиц, предрасположенных к целиакии, заключается в повреждающем воздействии на слизистую оболочку тонкой кишки, которое приводит к атрофии и тяжёлому нарушению всасывания. Повреждающее действие глиа-дина реализуется через межэпителиальные Т-лим-фоциты и защитные клетки собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. Т-лимфо-циты слизистой оболочки узнают только те пептиды глиадина, которые обладают свойствами антигенов. Узнавание антигена ведёт к повышению продукции цитокинов и антител, которые через ряд промежуточных реакций и образование иммунных комплексов вызывают повреждение, а затем и атрофию слизистой оболочки тонкой кишки с укорочением ворсинок и значительным удлинением крипт. Эпителий, выстилающий ворсинки, уплощён, обильно инфильтрирован внутриэпителиальными лимфоцитами. Также определяется выраженная инфильтрация лимфоцитами собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. Повреждённые зрелые энтероциты замещаются на малодифференцированные, что приводит к уменьшению всасывающей поверхности тонкой кишки и к нарушению абсорбции питательных веществ с типичными клиническими последствиями [4].
Заболевание начинает проявляться в младенческом возрасте, когда в рацион включаются продукты, изготовленные из пшеницы, ржи, ячменя, овса (например, манная, овсяная каша и др.). Далее при отсутствии лечения симптомы глютеновой энтеропатии усиливаются в периоде детства, а в юности уменьшаются, но в возрасте 30-40 лет снова возобновляются. У многих пациентов симптомы заболевания могут быть выражены очень незначительно, поэтому заболевание в детском и юношеском возрасте не распознается, и диагноз впервые ставится только в среднем или пожилом возрасте. Наиболее характерными клиническими симптомами глюте-новой энтеропатии являются диарея и метеоризм. Диарея при значительном поражении кишечника (особенно при тяжёлом течении заболевания) проявляется частым, до 10 и более раз в сутки, и обильным водянистым или полуоформленным, светло-коричневым стулом. Довольно часто кал пенистый или мазевидный, содержит большое количество непереваренного жира со зловонным запахом. Метеоризм сопровождается ощущением распирания, вздутия
живота и сопровождается отхождением большого количества зловонных газов. У многих больных метеоризм не уменьшается даже после дефекации. Симптомы, обусловленные развитием синдрома мальабсорбции: похудание, задержка роста и физического развития детей, нарушение белкового обмена (вплоть до гипопротеинемических отёков), нарушение липидного и углеводного обмена, нарушение обмена кальция, анемия (железодефицитная и В^-де-фицитная), нарушение функции эндокринных желез, полигиповитаминоз, миокардиодистрофия. Для взрослых пациентов характерно скрытое атипичное течение заболевания. Каких-либо специфических физикальных симптомов обычно не выявляется. Отмечается низкорослость, снижение аппетита, атрофия мышц, сухость и бледность кожи, афтозный стоматит, проявления герпетиформного дерматита Дюринга - папуловезикулёзная сыпь с выраженным зудом, которая наблюдается преимущественно на разгибательной поверхности конечностей, туловище, шее, волосистой части головы. У 10 % больных целиакией наблюдаются неврологические симптомы, которые могут быть как начальными проявлениями, так и осложнениями глютеновой энтеропатии. Возможно развитие церебральной атаксии, нейропатии (наиболее часто у больных с целиакией развивается хроническая дистальная симметричная нейропатия с преобладанием сенсорных нарушений и моторная нейропатия с мононевритами), эпилепсия, головная боль. Также на фоне глютеновой энтеропатии высок риск развития депрессии (встречается приблизительно у каждого третьего больного целиакией). Часто целиакия сочетается с такими заболеваниями аутоиммунной природы, как сахарный диабет 2 типа (2-16 % случаев), тиреоидит (3-5 %), первичный билиарный цирроз (6-7 %), аддисонова болезнь (1 %), селективный дефицит ^А (8-19 %), синдром Шегрена (15 %). Наличие целиакии сопряжено с повышенным риском развития некоторых онкологических заболеваний (в 5-7 раз повышен риск неходжкинских лимфом, в 24-40 раз - лимфом желудочно-кишечного тракта), причём имеются данные, что своевременное назначение аглютеновой диеты позволяет не только снизить тяжесть проявлений самой целиакии, но и предотвратить развитие ассоциированных с ней заболеваний [5].
Глютеновая энтеропатия может иметь такие клинические варианты течения, как:
• типичная форма (развитие болезни в раннем детстве с диареей с полифекалией и стеатореей, анемией, нарушением обмена, присущим синдрому нарушенного всасывания 2 или 3 степени тяжести);
• торпидная (рефрактерная) форма (тяжёлое течение, отсутствие эффекта от обычного лечения, в связи с чем необходимо применение глюкокорти-коидных гормонов);
• латентная форма (субклиническое течение, кли-
е»с»с>^
ническая манифестация во взрослом или даже в пожилом возрасте);
• потенциальная целиакия (данная форма имеет отношение к родственникам больных, у которых слизистая оболочка тонкой кишки может быть нормальная, но повышено содержание интраэпи-телиальных лимфоцитов, обладающих цитоток-сическим действием, в крови определяются специфические для целиакии антитела);
• малосимптомная (стертая) форма (изменения в слизистой оболочке тонкой кишки могут ограничиваться поражением короткого участка, единственными проявлениями могут быть внекишеч-ные манифестации генетического и аутоиммунного генеза, в сыворотке крови выявляются анти-эндомизиальные антитела - предшественники возможной эволюции развития тяжёлой глютено-вой энтеропатии) [2, 5].
Точный диагноз целиакии можно установить только с помощью биопсии тонкой кишки. Характерные морфологические изменения наблюдаются не только в тощей кишке, но и в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки. Для активного выявления глютеновой целиакии в группах повышенного риска применяют иммунологические методы. В крови определяют антиглиадиновые антитела - классический серологический маркёр целиакии, однако в настоящее время использование этого теста не рекомендуется из-за низкой чувствительности и специфичности (70-80 %) [5, 6]. Современная серологическая диагностика целиакии основана на обнаружении антител к тканевой трансглютаминазе и (или) эндомизийных антител. Всем пациентам, у которых обнаруживают повышенные концентрации антител, проводят морфологическое изучение слизистой оболочки тонкой кишки. Обязательные лабораторные исследования:
• иммуноферментное определение серологических маркёров целиакии - антиглиадиновых антител (АГА ^А и IgG), эндомизиальных антител (ЭМА IgА), антител к тканевой трансглютаминазе (аnti-tTG-IgA);
• общие анализы крови и мочи;
• общий белок и белковые фракции;
• глюкоза и электролиты крови;
• иммунограмма;
• печёночные и почечные пробы;
• группа крови и резус-фактор;
• копрограмма;
• повторные посевы кала на патогенную микрофлору и исследование на наличие яиц глистов. Чувствительность аnti-tTG-IgA в диагностике целиакии составляет 91-97 %, специфичность близка к 100 % [6].
Обязательные инструментальные методы диагностики:
• ЭГДС с морфологическим исследованием биопта-
тов, взятых из нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки - «золотой» стандарт диагностики - должен проводиться во всех случаях для верификации диагноза;
• ирригоскопия;
• УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы.
Морфологическая диагностика целиакии основывается на обнаружении признаков двух параллельно происходящих в слизистой оболочке тонкой кишки процессов: атрофии и воспаления. Атрофия слизистой оболочки носит гиперрегенераторный характер и проявляется, наряду с укорочением и утолщением ворсинок, удлинением (гиперплазией) крипт. Для диагностики целиакии важное значение имеет изменение отношения высоты ворсинки к глубине крипты, которое в норме составляет не менее 2:1 [7]. Оценить это соотношение возможно лишь в случае правильной ориентации гистологического препарата [8], критерием репрезентативности которого является наличие как минимум трёх рядом расположенных продольно срезанных ворсинок и крипт. Воспалительная инфильтрация слизистой оболочки включает два компонента: инфильтрацию поверхностного эпителия лимфоцитами и лимфо-плазмо-цитарную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки. Нормальное содержание меж-эпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в эпителии ворсинок тонкой кишки не превышает 30 на 100 эпите-лиоцитов. Повышение содержания МЭЛ в ворсинках, или интраэпителиальный лимфоцитоз, - типичное гистологическое проявление целиакии [7, 8]. Инфильтрация эпителия ворсинок лимфоцитами -самое раннее гистологическое изменение при глю-теновой энтеропатии (Marsh I). Первое проявление гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки - удлинение крипт (гиперпластиче-ская стадия целиакии Ма^ II). На этой стадии отношение длины ворсинки к глубине крипты уменьшается до 1:1. Параллельно с удлинением крипт происходит расширение ворсинок. Инфильтрация эпителия лимфоцитами сохраняется. В последующих (атрофических) стадиях целиакии происходит постепенное укорочение и расширение ворсинок параллельно с углублением крипт (Marsh ША) вплоть до полного исчезновения ворсинок (Ма^ ШС). В таких случаях строение слизистой оболочки тонкой кишки напоминает толстую кишку.
В 1990 г. Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) разработало критерии установления определенного диагноза целиакии, которые стали выглядеть следующим образом [8]:
1) анамнез и клинические проявления, соответствующие целиакии;
2) результаты серологических скрининговых тестов,
журнал ««Земский Врач» № 4(15)-2012
37
соответствующие целиакии;
3) гистологические находки, соответствующие целиакии (атрофия слизистой оболочки);
4) явный клинический и серологический ответ на аглютеновую диету;
5) возраст пациента более двух лет;
6) исключение других клинических состояний, которые могут симулировать целиакию.
При типичных для целиакии серологических и гистологических данных, при наличии явного клинического ответа на аглютеновую диету от проведения повторной биопсии можно воздержаться. Однако Британское гастроэнтерологическое общество продолжает рекомендовать выполнение повторного гистологического исследования спустя 4-6 месяцев от начала соблюдения аглютеновой диеты, поскольку такое подтверждение диагноза более надёжно [8]. Гистологическое исследование в динамике остаётся обязательным для бессимптомных или ма-лосимптомных пациентов, когда нельзя оценить клинический ответ, а также в случаях серонегативного заболевания.
Дифференциальный диагноз проводят с тропической спру, непереносимостью белков молока и сои, с гипогаммаглобулинемической и коллагеновой спру, а также с неклассифицируемой целиакией, с лим-фомой тонкой кишки и средиземноморской лимфо-мой (болезнью тяжёлых цепей).
Основным методом лечения глютеновой целиа-кии является строгое пожизненное соблюдение аг-лютеновой диеты. Следует обратить внимание, что при глютеновой целиакии отсутствует непосредственная зависимость между употреблением хлеба и злаков и характером стула, поэтому больные никогда не связывают развитие заболевания с непереносимостью хлеба. Повреждающее действие глютена может быть выявлено только по степени атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки и их восстановления при тщательном соблюдении диеты, лишенной глютена. Больному запрещается употреблять в пищу пшеницу, рожь, ячмень и все продукты, которые могут содержать эти злаки даже в ничтожно малых дозах. Основу пищевого рациона составляют рис, гречиха, картофель, соевые бобы, кукуруза. Овёс и продукты из него допускаются, ограничение их употребления во многих рекомендациях обусловлено тем, что при приготовлении стандартным промышленным способом муки и продуктов из неё происходит загрязнение пшеничным глютеном. Пациент должен быть хорошо информирован о том, что даже незначительная и единичная погрешность в диете приводит к прогрессированию заболевания, которое не имеет ярких клинических проявлений. Особенное внимание должно уделяться так называемому скрытому глютену, который может входить в состав различных биологических до-
бавок, медикаментов. Если у больного с целиакией наблюдается лактозная недостаточность, то он должен ограничить приём молочных продуктов [9]. При симптоматической медикаментозной терапии применяют антидиарейные средства. Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы её возникновения и основную этиологическую причину заболевания. Антибактериальная терапия назначается в целях восстановления эубиоза кишечника. Предпочтение отдаётся препаратам, не нарушающим равновесия микробной флоры в кишечнике. По показаниям применяются препараты железа, фолиевой кислоты, при ферментной недостаточности показана заместительная терапия (ферментные препараты). Для профилактики остеопороза назначают препараты кальция и витамин D, по показаниям - би-фосфонаты и кальцитонин. При тяжёлом течении заболевания или при отсутствии клинико-морфологических изменений на фоне строгой аглютеновой диеты на протяжении более 6 месяцев показано применение глюкокортикостероидов (средняя терапевтическая доза составляет 7,5-20 мг преднизолона в день). По показаниям также используют парентеральное питание, коррекцию водно-электролитного баланса, внутривенное введение альбумина [10].
Таким образом, диагноз целиакии основан на результатах специальных методов исследования (дистальной дуоденальной биопсии, сероиммунологических тестов), проведение которых требует от врача знания различных вариантов клинической картины, а также заболеваний и состояний, ассоциированных с высоким риском развития целиакии. Эффективное выявление лиц, страдающих целиакией, реально лишь при условии высокой настороженности как клиницистов, так и эндоскопистов в отношении возможного наличия данного заболевания.
Список использованной литературы см. на сайте http://logospress.ru/zvrach
Coeliakia: disease and life style
D.S. Mikhalik', G.V. Zhukov1, L.I. Nikolaenkova1,I.S. Kozlova2, T.A. Bogdanova2
'Department of Therapy of Pediatric and Stomatologic Faculties, Smolensk State Medical Academy
Krupskoy st., 28, Smolensk, 214019
2Smolensk Railway Station Hospital,
1st Krasnoflotsky lane, 15, Smolensk, 214025
A case report of inherited enzymopathy coeliakia is presented. The article focuses a modern view of etiology, pathogenesis, clinical types, diagnostic criteria and recommendations on life style change and nutrition of patients suffered from this pathology.
Key words: case report, coeliakia, inherited enzymopathy.
