CC BY
18
УДК 616.72-002-031.13
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-4-151-155
DIFFICULTIES OF DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF FEVER WITH RASH SYNDROME IN INFANCY
Zhdanova L.V.
Buryat State University named after Dorzhi Banzarov, Ulan-Ude, Russian Federation
ТРУДНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЛИХОРАДОК С СИНДРОМОМ СЫПИ В ГРУДНОМ ВОЗРАСТЕ
Жданова Л.В.
ФГБОУ «Бурятский государственный университет им. Доржи Банзарова», г. Улан-Удэ, Российская Федерация
Abstract. Relevance: The presence of fever, in contrast to hypothermia in the neonatal period, is not a frequent symptom, which is not always taken into account by neonatolo-gists, and leads to long-term diagnosis of diseases such as Cryopyrin Assotiated Periodic Syndroms (CAPS). The underlying symptom of CAPS is fever, which is accompanied by an erythematous rash, damage to the eyes, hearing, central nervous system, as well as arthritis of large joints. Clinical case: This article describes a clinical case of a complex diagnostic search in an infant of Buryat nationality, with typical manifestations of CINCA /NOMID syndrome, born to a mother who suffers from seronegative rheumatoid arthritis. Clinical signs of CINCA / NOMID appeared in him at the age of 3 days of life, in the form of a fever, which was accompanied by erythematous rash, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, arthritis of the knee joints. The child is diagnosed with a systemic inflammatory reaction, without an identified focus of infection, with negative values of the procalcitonin test. Due to improper established sepsis, the newborn unreasonably received massive antibacterial therapy. A diagnosis of CINCA / NOMID was suspected only at the age of 2 months. A genetic examination was carried out, a defect in the NLRP3 gene was determined. In treatment, the child uses canakinumab at a dose of 4 mg /kg / 8 weeks. Against the background of the therapy, a positive effect was noted - normalization of body temperature, relief of rash, arthritis. But the child has a persistent neurological deficit, in the form of hydrocephalus, as a result of aseptic meningitis, against the background of the underlying disease, he suffers from hearing loss, there are signs of optic atrophy. Conclusion: The author argues that most practicing neona-tologists, pediatricians are not aware of periodic fevers, which, due to a long diagnosis, lead to persistent functional disorders in patients.
Аннотация. Актуальность: Наличие лихорадки, в отличие от гипотермии в неонатальном периоде не частый симптом, что не всегда учитывается неона-тологами, и приводит к длительной диагностике, таких заболеваний, как Cryopyrin Assotiated Periodic Syndroms (CAPS). Основополагающим симптомом CAPS является лихорадка, которая сопровождается эритематозной сыпью, поражением глаз, слуха, центральной нервной системы, а также артритом крупных суставов. Клинический случай: В данной статье описан клинический случай сложного диагностического поиска у ребенка грудного возраста бурята по национальности, с типичными проявлениями синдрома CINCA/NOMID, рожденного от матери, которая страдает серонегативным ревматоидным артритом. Клинические признаки CINCA/NOMID у него появились в возрасте 3 суток жизни, в виде лихорадки, которая сопровождалась эритема-тозной сыпью, лимфоаденопатией, гепатоспленоме-галией, артритом коленных суставов. Ребенку установлен диагноз системной воспалительной реакции, без выявленного очага инфекции, при отрицательных значениях прокальцитонинового теста. По поводу неправильного установленного сепсиса новорожденный необоснованно получил массивную антибактериальную терапию. Диагноз CINCA/NOMID был заподозрен лишь в возрасте 2 месяцев. Проведено генетическое обследование, был определен дефект в гене NLRP3. В лечение у ребенка используется канакину-маб в дозе 4мг/кг/8 недель. На фоне проводимой терапии отмечен положительный эффект - нормализация температуры тела, купирования сыпи, артрита. Но ребенок имеет стойкий неврологический дефицит, в виде гидроцефалии, как результат асептического менингита, на фоне основного заболевания, он страдает тугоухостью, имеются признаки атрофии зрительного нерва. Заключение: Автор
Keywords: cryopyrine-associated fever, autoinflammatory diseases, erythematous rash, children, canakinumab.
рассуждает, что большинство практикующих врачей неонатологов, педиатров не осведомлены о периодических лихорадках, которые из-за длительной диагностики приводят к стойким функциональным нарушениям у пациентов.
Ключевые слова: криопирин-ассоциированная лихорадка, аутовоспалительные заболевания, эритема-тозная сыпь, дети, канакинумаб.
REFERENCES
[1]. Simon A., van der Meer J.W.S. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary imflamma-tory syndrome.// Am.J.Physiol.Regul.In-tegr.Comp.Physiol. 2007. Vol. 292 . P.86-88.
[2]. M. Gattorno. Auto-inflammatory diseases in children // Questions of modern pediatrics. 2014. Vol.13 (2). P.55 - 64.
[3]. S.O. Salugina, E.S. Fedorov, N.N. Kuzmina, E.Yu. Zakharova. The experience of using an inhibitor of in-terleukin 1 canakinumab in patients with auto-inflammatory diseases// Pediatric Pharmacology. 2015. Vol.12 (2). P.209 - 217.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Simon A., van der Meer J.W.S. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary im-flammatory syndromes.// Am.J.Physiol.Regul.In-tegr.Comp.Physiol. 2007. Vol.292. Р.86-88.
[2]. М.Гатторно. Аутовоспалительные заболевания у детей.// Вопросы современной педиатрии. 2014. №13 (2). С.55 - 64.
[3]. С.О.Салугина, Е.С.Федоров, Н.Н.Кузьмина, Е.Ю.Захарова. Опыт применения ингибитора интерлейкина 1 канакинумаба у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями.// Педиатрическая фармакология. 2015. №12 (2). С.209 - 217.
Author Contributions. Zhdanova L.V. - literature review, writing a text, collection and processing of materials, research concept and design
Conflict of Interest statement. The author declare no conflict of interest Zhdanova L.V. - SPIN-ID: 3282-5145; ORCID ID: 0000-0002-4938-731X
Вклад автора. Жданова Л. В. - обзор литературы, написание текста, сбор и обработка материалов, концепция и дизайн исследования.
Заявление о конфликте интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов. Жданова Л.В. - SPIN-код: 3282-5145; ORCID ID: 0000-0002-4938-731X
Введение: Наличие лихорадки, в отличие от гипотермии в неонатальном периоде не частый симптом. В большей степени это связано с ана-томо-физиологическими особенностями у новорожденных детей - низкая продукцией цитокинов (интерлейкина 1 (ИЛ-1)), фактора некроза опухоли а (ФНО-а), также имеется низкая чувствительность рецепторов к указанным цитокинам. Даже при тяжелых инфекционных заболеваниях у новорожденных детей, особенно недоношенных, в большей степени имеется склонность к гипотермии. Данный факт не всегда учитывается неона-тологами, что приводит к длительной диагностике, таких заболеваний, как криопиринассоции-рованные периодические синдромы (Cryopyrin Assotiated Periodic Syndroms CAPS).
Криопиринассоциированные периодические синдромы - это группа моногенно-наследуе-мых заболеваний, связанные с наследованием конкретного гена, которые сопровождаются
периодами лихорадки. Основным медиатором воспаления при CAPS является интерлейкин 1р (ИЛ 1Р) [1]. CAPS включает в себя ряд врожденных аутовоспалительных заболеваний: холодовой аутовоспалительный синдром, иначе семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria), синдром Макла-Уэльса (Mackle-Wells Syndrome), хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром или младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurogical Cutaneous Articular Neonatal/Onset Multisystem Inflammatory Disease - CINCA/NOMID). Указанные синдромы, представляют собой одно заболевания с аутосомно-доминатным типом наследования, обусловленное мутацией гена CIAS1/NRLP3, кодирующий белок-криопирин.
Основополагающим симптомом CAPS является лихорадка, которая может иметь разный тип течения - эпизодическая, персистирующая.
Лихорадка сопровождается кожным синдромом, который представляет собой эритематозную сыпь, чаще уртикарного характера. Сыпь может располагаться на различных частях тела, конечностях и мигрировать в течение суток, интенсивность ее увеличивается на высоте лихорадки и в вечернее время. Неврологический синдром характеризуется поражением центральной и периферической нервной системы, симптоматика его разнообразна. Нередко бывает нейросенсорная глухота, которая носит прогрессирующий характер. Офтальмологические симптомы CAPS также многообразны от воспалительных заболеваний оболочек глаз до поражения диска зрительного нерва. Непостоянным, но характерным признаком CAPS является поражение суставов. Преимущественно поражаются крупные суставы, чаще коленные, с формированием деформаций и двигательных нарушений. Основным признаком артро-патий является оссификация хряща с формированием кальцификатов. Среди висцеральных органов в большей степени поражаются почки с развитием амилоидоза, который может быть одной из причин летального исхода.
Несмотря на накопленный опыт и все большее число публикаций диагностика CAPS для врачей практического здравоохранения представляет трудности. Существуют клинические, диагностические критерии EUROFEVER, подсчет, которых в баллах позволяют заподозрить данное заболевание. Для CAPS это лихорадка с уртикарной сыпью, нейросенсорной тугоухостью и коньюктивитом. При подозрение на CAPS обязательным является генетическое исследование для выявления полиморфизмов в гене NLRP3, обуславливающие криопиринассоциированные лихорадки [2].
Лечение CAPS основывается на блокирование основного медиатора воспаления ИЛ-ф. В Российской Федерации сформирован достаточно большой опыт использования канакинумаба (Иларис), который зарегистрирован в 2011году для лечения CAPS. Наибольший опыт накоплен в НИМЦ ревматологии им.В.А. Насоновой [3].
Основная часть: Примером сложной диагностики и использования канакинумаба при синдроме CINCA/NOMID у ребенка грудного возраста является ниже представленное клиническое наблюдение.
Пациент Ж., 2 месяца. Ребенок от 2 беременности, протекающей на фоне бактериального вагинита, маловодия, гестационного сахарного
диабета, перенесенных эпизодов ОРИ в 17 и 27 недель. У матери до беременности установлен диагноз серонегативный ревматоидный артрит, но иммуносупрессивную терапию она не получала. Родился от 2 физиологических родов на сроке беременности 36 недель. Вес при рождении 2360гр, рост 47см, оценка по шк.Апгар 7/7баллов, по Бол-ларду 30 баллов. В родильном зале реанимационные мероприятия не проводились. В раннем неонатальном периоде состояние средней степени тяжести, за счет признаков дыхательной недостаточности 1степени, гипертензионно-гидро-цефального синдрома. Проводилась кислородоте-рапия, антибактериальная, инфузионная терапия. С 3-х суток жизни стали отмечаться подъемы температуры тела до фебрильных и гиперфебриль-ных цифр, эритематозная сыпь по всему телу, плач при осмотре ног, гепатоспленомегалия. По данным дополнительного обследования всегда фиксировался лейкоцитоз от 10 до 20тыс/мкл, ускорение СОЭ от 20 - 50мм/ч, высокий СРБ более 36мг/л. Исключены внутриутробные инфекции из группы TORCH, по результатам высоко-авидных антител IgG, проводились посевы биологических сред - кровь, моча с отрицательными результатами. Предположен синдром системной воспалительной реакции, проводилась антибактериальная терапия различными препаратами (ами-нопеницилиины, ванкомицин, цефалоспорины 23-4 поколений, аминогликозиды, карбапенемы, линезолиды), антимикотики, инфузии внутривенного иммуноглобулина (пентаглобин), данное лечение не дало должного терапевтического эффекта, сохранялась лихорадка, сыпь, беспокойство при осмотре ребенка, не выявлены пиемиче-ские очаги. Осмотрен аллергологом-иммунологом, дано заключение о течение дерматита инфек-ционно-аллергического генеза. Назначена терапия антигистаминами 2 поколения в возрастной дозе без эффекта. Консультирован с онкологом, гематологом, неврологом для исключения неопластических, гематологических и неврологических заболеваний, как причину данного состояния. Также проводилась дифференциальная диагностика с первичными иммунодефицитными заболеваниями, которые исключены по результатам нормативных значений иммуноглобулинов и лимфоцитов.
Впервые осмотрен ревматологом в возрасте 1,5месяца. Объективно обращало на себя внимание сгибательное положение коленных суставов до 140°, которые имели шаровидную
форму. При попытке осмотра, выполнения пассивных движений в суставах ребенок реагировал болезненным криком. По всему телу, на конечностях, лице была сыпь эритематозно-пятнистого характера, элементы уртикарий. Со слов медицинского персонала сыпь бледнеет при снижении температуры тела, и не имеет стойкий характер. Пальпировались печень до 3см, селезенка до 1см от края реберных дуг, мелкие, но множественные шейные, подчелюстные, паховые лимфатические узлы. Патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыдели-тельной систем и желудочно-кишечного тракта по данным объективного, лабораторного и инструментального обследования не выявлено.
По данным исследования крови выявлены анемия 107г/л, лейкоцитоз 26тыс/мкл, сдвиг лейкоцитарной формулы влево до 4% миелоцитов, нейтрофилез 65%, ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) 28мм/ч, а также высокий С реактивный белок (СРБ) 36мг/л (норма до 6мг/л). В общем анализе мочи патологических изменений не обнаружено. Неоднократные исследования прокальцитонинового теста были менее 0,5. При проведении ультразвукового исследования размеры печени и селезенки больше нормативных значений. Осмотр офтальмологом показал наличие бледных дисков зрительного нерва, сужение артерий и вен сетчатки, осмотр отоларингологом - признаки нейросенсорной тугоухости 2 степени.
На основании длительных лихорадочных пиков, клиники артрита коленных суставов, урти-карной и эритематозной сыпи, высоких острофазовых показателей крови, отсутствия эффекта от антибактериальной терапии предположено наличие у ребенка аутовоспалительного заболевания -синдром СЕЧСЛ/ШМГО.
Произведена отмена антибактериальной терапии. Начато лечение глюкокортикоидами в дозе 1мг/кг/сут. С данного момента у ребенка нормализовалась температура тела, уменьшилась выраженность сыпи. В общем анализе крови снизился лейкоцитоз до 19тыс/мкл, сохранялся нейтрофилез 76% и сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов 3%, СОЭ 28мм/ч.
По данным генетического обследования в гене NLRP3 в экзоне 3 обнаружена замена одного нуклеотида в гетерозиготном состоянии c.1060G>T, приводящая к замене аминокислоты p.(Ala354Ser). Данная замена не имеет популяци-онных частот. Вариант не описан в литературе как патогенный, однако в этом же кодоне описаны две
другие замены, классифицированные как патогенные (cЛ060G>A/p.Ala354Thr, РМГО26931528 и c.1061C>T/p.Ala354Val, PMID11687797) у пациентов с различными проявлениями криопирин-ас-социированного периодического синдрома.
У пациента установлен диагноз аутовос-палительного заболевания, синдром СШСА/КО-МГО, что позволило инициировать терапию канакинумабом (Иларис) в дозе 4мг/кг/введение каждые 8 недель.
На фоне терапии канакинумабом состояние пациента с хорошей положительной динамикой. На протяжении последующих месяцев наблюдения не было эпизодов лихорадки, эрите-матозной сыпи.
Осмотрен через 7 месяцев после начала терапии канакинумабом, в возрасте 11 месяцев. Резко отстает в физическом и психо-моторном развитии. Вес в 11месяцев 8кг, рост 73см. Голову держит, самостоятельно сидит не уверенно, не стоит, не ходит, лепечет. Мраморность кожного рисунка, сыпи нет. Форма черепа гидроцефаль-ная, окружность головы 47см, большой родничок 3х3см. Периферические лимфоузлы не увеличены. Коленные суставы дефигурированы за счет пролиферативных изменений, разгибание в них не полное. Печень пальпируется+1см от края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.
По результатам общего анализа крови анемия 106г/л, тромбоцитоз 643тыс/мкл, нейтрофилез 67%, ускорение СОЭ 32мм/ч, в биохимическом анализе крови сохраняется СРБ 36мг/л. При нейросонографии выявлено расширение ликвор-ных пространств - боковых и 3 желудочков, на основании чего дано заключение невролога о наличии у пациента субатрофия вещества головного мозга, и заместительной гидроцефалии. Осмотрен отоларингологом, выявлены аудиометрические признаки нейросенсорной тугоухости 1 степени. Проведена консультация офтальмологом, имеются признаки частичной атрофии зрительного нерва.
Заключение: данный клинический случай показывает трудности диагностического поиска причин лихорадки у новорожденного ребенка, при наличии типичной клинической картины аутовоспалительного заболевания, СШСА/КОМГО: основополагающим симптомом была длительная лихорадка, которая началась в неонатальном периоде и не снижалась на фоне использования антибактериальной терапии. Лихорадка сопровождалась характерными для данного
заболевания симптомами - эритематозной сыпью, артритом коленных суставов, гепатоспленомега-лией, увеличением лимфатических узлов. Отмечена гипердиагностика синдрома системной воспалительной реакции, которая была диагностирована лишь на основании наличия лихорадки на фоне лейкоцитоза, высоких показателей СОЭ, СРБ, при отрицательных значениях прокальцито-нинового теста и отсутствия высева микроорганизмов из биологических сред, пиемических очагов. Длительный период установления диагноза
привел к стойкой инвалидизации ребенка - тугоухости, потери зрения, формированию контрактур в суставах, гидроцефалии.
В то же время отмечен положительный эффект на фоне терапии канакинумабом, который позволил купировать основные клинические проявления: лихорадка, сыпь, артрит.
Таким образом, данный клинический случай демонстрирует отсутствие настороженности у неонатологов, педиатров в отношение аутовос-палительных заболеваний у детей.
Ответственный за переписку: Жданова Лариса Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры Акушерства и гинекологии с курсом педиатрии ФГБОУ ВО Бурятский государственный университет им.Доржи Банзарова,г.Улан-Удэ, Российская Федерация. E-mail: l.zhdanova@mail.ru
Corresponding Author: Zhdanova Larisa Vladimirovna - PhD in Medicine, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course ofPediatrics Buryat State University named Dorzhi Banzarov, Ulan-Ude, Russian Federation.
E-mail: l.zhdanova@mail.ru
