CC BY
31
6. Uvarova E. V. Oligomenorrhea, symptom, or disease? / E. V. Uvarova // Reproductive health of children and teenagers. - 2012. - V. 5. - P. 8690.
7. Bulganina, O. V. Determination of the main causes of menstrual disorders of hypothalamic genesis during puberty / O. V. Bulganina,
E. E. Grigor'eva // Reproductive health of children and teenagers. - 2012. - V. 2. - P. 21-28.
8. Vasil'chenko, L. S. Epidemiology of menstrual function at adolescent girls / L. S. Vasil'chenko, V. S. Orlova, I. V. Kalashnikova // Materials of
the IV Congress of Russian Midwives and Gynecologists, Moscow. - 2008. - P. 441.
© Шилова О. Ю., 2014 УДК 616.344-002-031.84
ТРУДНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ДОСТИЖЕНИЯ РЕМИССИИ
ПРИ БОЛЕЗНИ КРОНА
О. В. Штыгашева1, Г. Р. Вершинина1, Е. А. Балганова2
'Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова, 2Республиканская клиническая больница им. Г. Я. Ремишевской
Представлено клиническое наблюдение больного в возрасте 29 лет с болезнью Крона. Период наблюдения составляет 3,5 года: от дебюта заболевания до настоящего времени. Продемонстрированы трудности дифференциальной диагностики болезни Крона с язвенным колитом, особенности течения, последовательность лечения, сложности достижения ремиссии заболевания.
Ключевые слова: болезнь Крона, дифференциальная диагностика, Ремикейд.
Болезнь Крона (БК) была описана группой американских врачей и получила своё название в 1932 году [8]. Заболевание может возникать в любой возрастной и этнической группе, однако его начало чаще всего приходится на второе и третье десятилетия жизни и встречается преимущественно у семитов [11]. В последние годы отмечается рост заболеваемости и распространённости БК. В США, Канаде и странах северной Европы эти показатели составляют приблизительно 5 на 100 000 и 50 на 100 000 населения в год соответственно [15]. По другим данным, заболеваемость БК в конце XX века регистрировалась в пределах от 0,7 до 14,6 на 100 000 населения в год, а в настоящее время этот показатель составляет 67,1-149 [9; 12]. Распространённость БК в России не известна.
БК - это хроническое гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) с вовлечением в процесс всех слоёв стенки кишечника, оно характеризуется сегментарным характером поражения различных отделов, с образованием свищей и абсцессов, стенозированием поражённых участков кишки, внекишечными проявлениями и иммунологическими нарушениями [2; 8; 11].
Этиология БК не установлена. Заболевание развивается под влиянием факторов окружающей среды у генетически предрасположенных лиц при взаимодействии иммунной системы хозяина и микрофлоры, обитающей в просвете кишки, проявляется в неспособности иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой кишечника, контролировать воспалительный процесс [9; 19]. Частота семейных случаев у пациентов с БК при дебюте в молодом и юношеском возрасте достигает 37 % [5]. БК является полигенным заболеванием, при многократном сканировании генома у больных не выявлено ни одного постоянно встречающегося локуса, обусловливающего возникновение данной патологии. Отмечается значительный полиморфизм антигенов главного комплекса гистосовместимости, но наиболее часто при БК встречается ассоциация с HLA-DRB1, HLA-DQ5.
В настоящее время активно изучается система toll-подобных рецепторов и белков NOD. Установлено, что домен CARD15, расположенный на 16 -й хромосоме и кодирующий белок NOD2, приводит к модификации иммунного ответа (дисбаланс цитокиновой регуляции с увеличением провоспалительных цитоки-нов - IL-1, IL-6, IL-8 TNFa), что изменяет проницаемость слизистого барьера кишечника, увеличивает антигенную нагрузку на организм; указанный домен и выявляется у пациентов с тяжёлым течением БК. Ген, ответственный за восприимчивость к БК, посредством внутриклеточного белка NOD2/ CARD15 реагирует на присутствие бактериальных антигенов. Бактериальные антигены вызывают иммунный ответ Т-лимфоцитов CD4+. Активируются цитокины (IFNy. TNFa, IL-3, IL-4, IL-13, IL-23, IL-27), инициирующие воспалительный процесс [18].
К негативным стимулам, воздействующим на предрасположенный к заболеванию организм, относят курение. У курильщиков заболевание развивается чаще, но риск возникновения БК на 50 % выше у лиц некурящих или бросивших курить, чем у заядлых курильщиков. Феномен может объясняться тем, что курение приводит к состоянию гиперкоагуляции. Это способствует ингибированию сосудистого простациклина, поражению интрамуральных сосудов с явлениями микротромбозов, гибелью эндотелиальных клеток и стимуляцией местного иммунного ответа с высвобождением IL-1. Модификация местного иммунного ответа в сочетании с тромбозами мелких сосудов может служить пусковым механизмом развития БК при стрессе, при этом психоэмоциональный стресс как способствует манифестации БК, так и вызывает обострения. Вызывать и усиливать синтез антител могут различные факторы окружающей среды: пищевые и промышленные аллергены, антигены транзиторных или факультативных бактерий, размножающихся в кишечнике, а также бес-
контрольное применение лекарственных средств [10]. БК является иммунопатологическим заболеванием. В подслизистом слое кишечной стенки формируются гранулемы, содержащие большое количество различных иммунокомпетентных клеток. При БК вырабатывается значительное количество антител, образующих циркулирующие или тканевые иммунные комплексы, в том числе противотолстокишечные. Они отражают аутоиммунную агрессию, но не являются специфичными. Более высока специфичность антител к Saccha romyces cerevisiae, которые обнаруживаются у 69-83 % пациентов с БК [2, 7, 11].
Диагностика БК - это сложный и нередко длительный процесс, в основе которого лежит последовательный дифференциальный поиск, направленный на исключение заболеваний, имеющих эрозивно-язвенные поражения тонкой и толстой кишки, а также заболеваний, течение которых имеет сходство с БК. Первая группа включает заболевания инфекционной природы (бактериальные, грибковые, вирусные, паразитарные, хламидийные, туберкулёз, сифилис, гонорея); опухоли (рак, лимфома, саркома, метастазы); энтериты и/или колиты различной этиологии (ишемической, радиационной, уремической); поражения, ассоциированные с приёмом ряда лекарственных средств, синдромы Золлингера-Эллисона и Бехчета. Для получения дополнительной информации о состоянии всех слоёв кишечной стенки, а не только слизистой оболочки, с целью верификации диагностической гипотезы, как правило, требуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии [8]. Вторая группа для проведения дифференциальной диагностики - это заболевания, имеющие поражение в илеоцекальной области воспалительного характера, что предопределяет некоторое сходство в клинике. В процессе диагностики в первую очередь и чаще всего исключают язвенный колит (ЯК). Кроме ЯК необходимо исключить иерсиниозный илеит, туберкулезный илеотифлит, острый аппендицит или аппендикулярный инфильтрат, воспалительные заболевания таза, внематочная беременность и другие.
БК и ЯК могут иметь сходную эндоскопическую картину, иногда только длительное хроническое течение болезни, обнаружение характерных внекишечных проявлений БК помогают в постановке окончательного диагноза. Толстокишечная форма БК наблюдается приблизительно в 15-25 % случаев. Несмотря на прерывистый характер поражения, наличие афтоидных и щелевидных язв, картины «булыжной мостовой» и стриктур, свидетельствующих в пользу толстокишечной формы БК, при диффузном воспалении дифференцировать его с ЯК удаётся не сразу. По данным Г. Адлера, у 53 % пациентов с окончательным диагнозом БК это заболевание было диагностировано с самого начала, а в 15, 5 % случаев первоначальным диагнозом был ЯК [2].
Клиническая картина БК неспецифична и разнообразна, она зависит от локализации, тяжести, продолжительности и наличия рецидивов болезни. Частота симптомов при БК такова: боль в животе - 87 %, диарея - 66 %, потеря веса - 55 %, потеря аппетита - 37 %, повышение температуры - 36 %, рвота - 35 %, усталость - 32 %, тошнота - 30 %, клиника острого живота - 25 % [4]. Определяются схожие изменения в клинических анализах при БК и ЯК: анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ. В то же время на фоне выраженного воспаления в кишечнике в биохимических анализах у пациентов с БК чаще, чем при ЯК, встречаются признаки мальабсорбции, электролитные нарушения с формированием скрытых или явных дефицитов микроэлементов (железа, магния, кальция, цинка); гипопротеинемия за счёт альбуминов и диспротеи-немия (повышение а2- и у -фракции глобулинов); дефициты жирорастворимых витаминов и группы В; незаменимых аминокислот крови; повышение уровня С -реактивного белка (СРБ), серомукоида, сиаловых кислот [7; 9]. Иммунологические изменения проявляются в увеличении синтеза антител, чаще это иммуноглобулины класса G1 и G2, что способствует повышению уровня циркулирующих иммунных комплексов. Выявляют нарушение соотношения Т- и В-лимфоцитов при дисбалансе субпопуляций Т-лимфоцитов и изменении цитокиновой регуляции с увеличением воспалительных цитокинов, прежде всего TNF а, а также IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, при снижении противовоспалительных IL-4, IL-10, IL-11, а также при выраженном дисбалансе регуляторных IL-2 и IL-5 [20].
Метод эндоскопической диагностики с прицельной биопсией и морфологическим изучением биоптатов имеет ведущее значение при верификации диагноза. БК может поражать различные отделы ЖКТ; типичная локализация поражения - терминальный илеит, но изолированное поражение тонкого кишечника выявляется у 25-41 % пациентов. Наиболее частым является сочетанное поражение тонкой кишки (терминальный илеит) и толстого кишечника, которое выявляется у 43-52 % больных. Изолированное поражение толстой кишки диагностируют у 19-26 % пациентов с БК, а прямая кишка вовлекается в воспалительный процесс лишь у 914 % пациентов. Частота поражений верхних отделов ЖКТ (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка) варьирует в более широких пределах от 1,4 до 19,5 % [2]. При гистологическом исследовании биопсийного материала у пациентов с БК выявляется трансмуральная лимфоцитарная инфильтрация с очаговой лимфоид-ной гиперплазией и фиброзированием всех слоёв кишечной стенки. Характерным признаком являются ско п-ления лимфоцитов, по типу лимфоидных фолликулов, в сочетании с диффузной инфильтрацией нейтрофи-лами, плазмоцитами, макрофагами. Слизистая оболочка при БК практически не изменяется. При поражении толстого кишечника существенно не страдает количество бокаловидных клеток и процесс образования слизи, в то же время обнаруживаются глубокие, иногда трансмуральные язвы щелевидного характера. Наибольшие изменения локализуются в подслизистом слое кишечной стенки, к которым относятся эпителиоидные гранулемы, содержащие гигантские клетки Пирогова-Лангханса. Наличие гранулем является достоверным гисто-
логическим критерием БК, они выявляются в 30-60 % случаев [5]. В связи с тем, что гранулематозное воспаление начинается в подслизистом слое кишечной стенки и одновременно распространяется в сторону слизистой и серозной оболочек, вызывая сужение просвета или пенетрацию кишки, гранулемы обнаруживают, как правило, в операционном материале, так как биопсия во время фиброколоноскопии (ФКС) ограничивается слизистой оболочкой [8].
Цель терапии БК - достижение и сохранение ремиссии, а также улучшение качества жизни пациентов [17]. Клинические цели включают: индукцию быстрого ответа на лечение и сохранение клинической ремиссии после отмены кортикостероидов (КС); стойкое закрытие свищей; профилактику осложнений; снижение частоты госпитализаций; снижение необходимости в хирургическом лечении; улучшение качества жизни. Морфологические цели - это полное и стойкое заживление слизистой оболочки и полное закрытие свищей. Некоторые исследователи предлагают считать точкой достижения терапевтического лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) полное исцеление слизистой оболочки, другие полагают, что прогностическое значение этого признака должно рассматриваться как начальный этап подавления воспаления более глубоких слоёв стенки кишки, а не как критерий полной ремиссии ВЗК [16].
Базисными препаратами для лечения БК и ЯК являются одни и те же лекарственные средства. Рекомендации по лечению БК, разработанные European Crohn's and Colitis Organisation, предусматривают терапию БК в период обострения в зависимости от тяжести заболевания, локализации воспалительного очага, клинической формы БК и наличия внекишечных проявлений и осложнений заболевания. Для лечения применяют производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), системные и топические КС, иммуномодуляторы, а также принципиально новые биологические препараты: химерные IgG1 -моноклональные антитела, подавляющие молекулярные механизмы воспалительного процесса в кишечнике. Они связывают растворимый и фиксированный на клеточных мембранах TNFa - ключевой медиатор воспаления, лизируют макрофаги и вызывают апоптоз активированных Т-лимфоцитов, угнетают продукцию провоспалительных цитокинов. Для лечения БК также применяют моноклональные антитела против молекул миграции и адгезии лимфоцитов к очагу воспаления и мезенхимальные стромальные стволовые клетки [3; 8; 11].
До недавнего времени препараты 5-АСК считались базисными средствами терапии не только ЯК, но и БК, но многочисленные рандомизированные исследования не подтвердили их преимущества при сравнении с плацебо у пациентов с БК [13]. Системные КС относятся к высокоэффективным средствам для подавления острой фазы и достижения ремиссии БК; из-за осложнений, связанных с необходимостью длительного применения, предпочтение отдают топическим КС. Топические КС - препараты первого ряда для лечения больных с илео-цекальной локализацией БК средней и лёгкой степени тяжести. Однако они не эффективны при лечении больных с обширным поражением кишки, при свищевой и стенозирующей формах БК [21]. Азатиоприн и 6-меркаптопурин позволяют уменьшать дозу КС у пациентов с активной формой БК, но увеличивают риск побочных эффектов. Иммуномодуляторы используют для лечения больных с резистентными и гормонозависи-мыми формами БК, они способствуют поддержанию ремиссии меньшими дозами КС и предотвращают рецидивы после хирургических операции.
Для лечения воспалительной или люминальной формы БК средней и тяжёлой степени тяжести используют инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб и цертолизумаб. Антитела к TNFa показаны больным с тяжёлой люминаль-ной и свищевой формами БК, применение их даёт возможность отменить КС. Применение ИНФ в сочетании с азатиоприном позволяет достичь полного восстановления слизистой оболочки кишки у многих больных. При наличии осложнений или неэффективности консервативной терапии проводят хирургические вмешательства в объёме «экономной» резекции поражённого участка в пределах макроскопически не изменённых тканей [3].
В качестве демонстрации случая приводим собственное клиническое наблюдение пациента «Т» в возрасте 29 лет. Период наблюдения составляет 3,5 года, хронология изложения мотивирована ключевыми моментами в ходе диагностики заболевания или лечения пациента.
14 декабря 2010 года - дата клинической манифестации заболевания. Пациент госпитализирован в III терапевтическое отделение Республиканской клинической больницы им. Г. Я. Ремишевской (РКБ) с жалобами на схваткообразные интенсивные боли по всему животу, жидкий стул до 20 раз в сутки с примесью слизи и алой крови. Дебют заболевания произошёл за три недели до госпитализации в виде жидкого стула с нарастанием частоты от 4 до 30 раз в сутки, сначала с примесью слизи, а позже и крови. Самостоятельно не лечился. Анамнез жизни: пациент из благополучной полной семьи, родился третьим ребёнком, рос и развивался соответственно возрасту. Окончил 11 классов школы. Служил в армии в Чеченской Республике (2005-2008 гг.), в последующем выполнял различную неквалифицированную работу. В настоящее время является инвалидом 2 группы, не работает. Курит с 8 лет, выкуривает по пачке сигарет ежедневно - не менее 10 лет; алкоголь употребляет умеренно. Наследственного предрасположения к БК и другим болезням нет. Объективный статус: возраст -26 лет, состояние больного удовлетворительное. Телосложение правильное, рост - 170 см, вес - 77 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 26,4 кг/м2. При пальпации живота умеренная болезненность во всех отделах, нижний край печени пальпируется на высоте вдоха под правой рёберной дугой. Периферические лимфатические узлы и щитовидная железа не увеличены. Деятельность сердца ритмичная, ЧСС - до 90 в минуту. Дыхание везикулярное, проводится по всем лёгочным полям. При ФКС зафиксированы следующие изменения: гиперемия и отёчность
слизистой оболочки, множественные поверхностные язвы и геморрагии во всех отделах толстой кишки. Биопсия проводилась, но была неинформативной. При фиброгастродуоденоскопии (ФГС) обнаружены выраженный дуоденит, дуодено-гастральный рефлюкс. В лабораторных показателях существенных отклонений не отмечалось (табл. 1). Все перечисленное явилось основанием для клинического диагноза: язвенный колит с тотальным поражением толстой кишки в фазе выраженной активности, впервые выявленный. Было назначено лечение сульфасалазином - 3 г, преднизолоном - 40 мг (суточные дозы, в таблетках), с которым ассоциирован регресс клинических симптомов: уменьшение частоты стула до 2-3 раз в сутки, отсутствие в испражнениях патологических примесей. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.
Таблица 1
Динамика клинических и лабораторных показателей
Клинические и лабораторные критерии 2010 г., декабрь - дебют 2013 г., июль - рецидив 2013 г., сентябрь -декабрь 2014 г., март - апрель
Средняя частота стула/сутки > 10 > 20 > 10 3-5
Боль в животе сильная сильная умеренная незначительная
Лихорадка, 0С отсутствует < 380 отсутствует отсутствует
Тахикардия, ЧСС в минуту > 90 > 90 > 90 > 90
Гемоглобин, г/л 154 138-124 68 85
СОЭ, мм/час 18 30-26 50-44 40
Лейкоцитоз, 10 • 9/л 10,2 12,9 22, 9 - 12,2 7,5
СРБ, N > 5мкг/л - - 269-198-29,6 29,52
Гипопротеинемия при норме общ. белка 66-88 г/л; альбумина 35-52 г/л общий белок - 67, 6 г/л общий белок - 59-62 г/л; альбумин - 35,8 %, ^ 53-66 %) общий белок 49,7 - 61,4 г/л; альбумин 39,4-25 г/л общий белок - 56 г/л, альбумин - 40 г/л
Тромбоцитоз, *109/л 423 422 450-835 585
Внекишечные проявления нет нет нет нет
Кишечные осложнения нет нет стриктура стриктура
Снижение массы тела ИМТ 26,4 кг/м2 ИМТ - 20,7 кг/м2, снижение на 22 %* ИМТ - 18,9 кг/м2, снижение на 28 %* ИМТ - 19,9 кг/м2, снижение на 25 %*
Калий N 3,3-5,5ммоль/л 3,28 4,3 4,73
Натрий N 135-155 ммоль/л 145,77 142,84 148,84
Хлориды N 95-105ммоль/л 91,13 96,65 97
Кальций N 2,15-2,57ммоль/л 2,1 2,03 2,2
* В сравнении с данными от декабря 2010 г.
Июль 2013 года - первый рецидив заболевания. В соответствии с «Рекомендациями по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона» под рецидивом БК понимают появление типичных симптомов заболевания у больных БК в стадии клинической ремиссии, спонтанной или медикаментозно поддерживаемой. Ремиссия БК - исчезновение типичных проявлений заболевания. Выделяют клиническую ремиссию (отсутствие симптомов БК) и эндоскопическую ремиссию (отсутствие видимых макроскопических признаков воспаления при эндоскопическом исследовании) [3].
В связи с возникшими жалобами на схваткообразные боли в животе, жидкий стул до 30 раз в сутки, с примесью слизи и алой крови при каждой дефекации, пациент повторно госпитализирован в РКБ. Жаловался на рецидив симптомов с первых чисел мая 2013 года. Отмечалась низкая степень соответствия между поведением пациента и рекомендациями, полученными от врача: поддерживающую терапию игнорировал, так как чувствовал себя хорошо, вёл активный образ жизни и сохранял трудоспособность. Из-за выраженной спонтанной кровоточивости слизистой оболочки с множественными изъязвлениями не удалось провести полноценный осмотр толстой кишки методом ФКС и биопсию. Повторно назначена терапия с увеличением суточной дозы препаратов: сульфасалазин - 4 г, преднизолон - 60 мг, что позволило снизить интенсивность болевого синдрома, частоту жидкого стула до 10-15 раз в сутки, но патологические примеси в нём сохранялись. В анализах крови эпизоды лейкоцитоза, СОЭ 30 мм час, мягкий тромбоцитоз, умеренная гипопротеинемия (табл. 1).
Август - сентябрь 2013 года - начало антицитокиновой терапии. Продолжал приём сульфасалазина и пред-низолона, но сохранялся жидкий стул более 20 раз в сутки с патологическими примесями, наблюдались боли в левой подвздошной области, слабость, повышение температуры тела до 37,8 оС. Изменения в объективном статусе: состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, сухие, на коже спины, плеч множественные высыпания угревой сыпи с участками гиперпигментации, пастозность нижних конечностей. Усиление тахикардии до 100 ударов в минуту. Язык обложен белым налетом у корня. При пальпации живота выраженная болезненность с локализацией в подвздошной области справа и слева. В этот период в анализах крови фиксировались эпизоды лейкоцитоза до 22,9 • 109/л (нейтрофилов 24-34 %), СОЭ 50 мм час, тромбоцитоз до 835 • 109/л, нарастание ане-
мии, белковых и электролитных нарушений, снижение ИМТ до18,9 кг/м2 (табл. 1). На основании объективного осмотра пациента, данных клинических, анамнестических и лабораторно-инструментальных исследований, в соответствии с общепринятыми критериями Truevolle и Witts (частота стула > 6 раз в сутки; пульс > 90, температура тела > 37,8 оС, уровень гемоглобина < 10,5 г/л, СОЭ > 30 мм. час, СРБ > 30 мг/л), был установлен клинический диагноз: язвенный колит, стадия обострения, хроническое рецидивирующее течение, высокой степени активности с преимущественным поражением поперечно-ободочной, нисходящего и сигмовидного отдела толстой кишки. Осложнения: железодефицитная анемия средней степени тяжести. Принято коллегиальное решение о начале антицитокиновой терапии препаратом ИНФ (Ремикейд). Предварительно проведено обследование на латентный туберкулёз (диаскин-тест), патологию щитовидной железы, получено письменное информированное согласие пациента. Стартовая доза терапии 5 мг/кг, включая индукционный курс из трёх инфузий по схеме «0 - 2 - 6», со вторым введением через 2 недели и третьим введением через 6 недель после первой инфу-зии Ремикейда [3]. Терапию перенёс удовлетворительно, отмечался регресс клинических симптомов: частота стула до 10 раз в сутки, отсутствие примеси крови в стуле, уменьшение болевого синдрома.
Октябрь - ноябрь 2013 г. - подозрение на опухоль в слепой кишке и феномен гормональной резистентности. ФКС (11 ноября 2013 г.): слизистая тонкой кишки розовая, эластичная, сосудистый рисунок сохранён, бауги-ниевая заслонка в виде щели. Слизистая слепой кишки и восходящего отдела розовая, в куполе слепой кишки -участок бугристой, плотной ткани контактно кровоточит. Слизистая поперечно-ободочной кишки гиперемиро-вана, отёчна, складки сглажены, контактно кровоточит, участками - разрастание псевдополипов. Нисходящий и сигмовидный отдел толстой кишки в виде ригидной трубки, на всех стенках псевдополипы, афты, контактно кровоточит. В прямой кишке слизистая гиперемирована, складки сглажены, сосудистый рисунок не прослеживается. Заключение: язвенный колит с преимущественным поражением поперечно-ободочной, нисходящего и сигмовидного отдела толстой кишки. Стадия выраженной активности. Подозрение на опухоль купола слепой кишки. Результаты гистологического исследования нескольких фрагментов слизистой толстого кишечника: резко выраженное хроническое воспаление в активной фазе, с умеренной степенью активности; микрогеморрагии; деформация, укорочение и очаговая гиперплазия железистых крипт, репаративно-пролиферативные изменения эпителия желез.
В классификации БК в зависимости от ответа на терапию КС выделяют: а) гормональную резистентность (в случае тяжёлой атаки - сохранение активности заболевания, несмотря на в/в введение КС в дозе, эквивалентной 2 мг/кг/сутки, в течение более чем 7 дней; в случае среднетяжёлого обострения - сохранение активности заболевания при пероральном приёме КС в дозе, эквивалентной преднизолону 0, 75 мг/кг/сутки в течение 4 недель) и гормональную зависимость (увеличение активности болезни при уменьшении дозы КС ниже дозы, эквивалентной 10-15 мг преднизолона в сутки в течение 3 месяцев от начала лечения, или возникновение рецидива болезни в течение 3 месяцев после окончания лечения КС) [3]. У пациента, получающего КС внутривенно и перорально в дозе 40-60 мг/сутки, непрерывно более 4 месяцев, зафиксированы феномен гармональной резистентности на основании указанных критериев и побочные эффекты в виде множественных acne vulgaris на коже, что продиктовало необходимость отмены КС после снижения их дозы. Кроме того, при условии исключения опухолевого процесса в слепой кишке (ФКС, повторные биопсии) запланировано назначение иммуносу-прессора Азатиоприна в дозе 1,5-2,0 мг/кг веса в сочетании с Ремикейдом.
Декабрь 2013 - январь 2014 гг. - изменение клинического диагноза. Проведено очередное обследование методом ФКС (27 декабря 2013 г.): слизистая тонкой кишки розовая, эластичная, сосудистый рисунок сохранён, баугиниевая заслонка в виде щели. В куполе слепой кишки, в области устья червеобразного отростка, участок бугристой, плотной ткани до 5 см в диаметре, выступает на 2 см в просвет, контактно кровоточит. Слизистая слепой кишки и восходящего отдела розовая, эластичная. Начиная с поперечно-ободочной кишки, имеется чёткая граница до ампулы прямой кишки, где слизистая гиперемирована, отёчна, контактно кровоточит, складки сглажены, просвет сужен, сплошь псевдополипы. В сигмовидной кишке рубцовые изменения, язвы в виде глубоких трещин, на расстоянии 50 см от ануса циркулярная стриктура 1,5 см в диаметре. Заключение: болезнь Крона. Подозрение на опухоль купола слепой кишки.
Результаты гистологического исследования множественной биопсии слизистой оболочки толстого кишечника (фрагменты из слепого, ободочного, нисходящего и сигмовидного отделов: гнойно-некротические массы, кусочки слизистой с инфильтрацией лимфо-плазмоцитами, лейкоцитами. Гиперплазия лимфоидных фолликулов без реактивных центров. Отдельные крипты обильно инфильтрированы лейкоцитами, деформированы и разрушены, отмечается очаговый фиброз стромы. Нарушена архитектоника, при этом наблюдается очаговая атрофия желёз. Опухолевого роста нет. Морфологическая картина соответствует болезни Крона. УЗИ органов брюшной полости проводилось регулярно; за всё время наблюдения патологических изменений со стороны печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, почек, надпочечников не выявлено.
Таким образом, при гистологическом исследовании впервые была описана морфологическая картина в пользу БК, исключены признаки опухолевого роста и выявлена циркулярная стриктура ректосигмоидного кишки, что явилось основанием для изменения клинического диагноза, со следующей формулировкой: болезнь Крона, стенозирующая форма, изолированное поражение толстой кишки (поперечно-ободочный, нисходящий и сигмовидный отделы); непрерывное течение, с постоянным персистированием симптомов без периодов ремис-
сии, средней степени тяжести (индекс Беста - 320), возраст клинической манифестации - 26 лет. Железодефи-цитная анемия средней степени тяжести [3].
Апрель - май 2014 - изменение терапии, достижение ремиссии и формирование осложнений. После отмены преднизолона продолжалась поддерживающая терапия Ремикейдом (9 инфузий) в сочетании с Азатиоприном (100 мг). С марта отмечалось улучшение самочувствия пациента, частота стула снизилась до 4-6 раз/день, без ночных симптомов и патологических примесей, уменьшилась слабость. Сохранялся низкий уровень гемоглобина, высокие показатели СОЭ и СРБ. Состояние оценивалось как удовлетворительное. В объективном статусе существенных изменений не отмечалось. На бледной коже лица и спины - тенденция к регрессу множественных высыпаний по типу acne vulgaris. Сохранялась тахикардия 96 ударов в минуту. Живот при пальпации умерено болезненный в правой подвздошной области. На ФКС (6 мая 2014 г.) в ректосигмоидном отделе на расстоянии 20-25 см от ануса видна плотная циркулярная стриктура до 1 см в диаметре, аппарат через неё проходит; дистальнее - в прямой кишке, слизистая плотная, бугристая с псевдополипами.
Больные со стенозирующей формой БК в отсутствии ответа на лечение антибиотиками и ИНФ в сочетании с азатиоприном или без них нуждаются в хирургическом вмешательстве (бужирование, резекция кишки), а в последующем должны продолжать поддерживающую антицитокиновую терапию. У пациента длительно сохранялись симптомы воспаления, включая значительные отклонения от лимита нормы показателей СОЭ, СРБ, лейкоцитов, тромбоцитов. Уже в дебюте заболевания фиксировался стойкий тромбоцитоз, в соответствии с градацией от мягкого (более 450 • 109/л и менее 700 • 109/л) до умеренной степени (более 700 • 109/л и менее 900 • 109/л). Феномен может иметь реактивный процесс, если связан с острым и транзиторным увеличением количества тромбоцитов (кровотечение), более устойчивый тромбоцитоз может быть обусловлен дефицитом железа, хронической инфекцией, хроническим воспалительным заболеванием или неоплазией; кроме того, устойчивый тромбоцитоз сопровождает аутоиммунную патологию, включая БК [2; 7; 23]. Тромбоциты, кроме гемостаза, участвуют в индукции воспаления и восстановлении тканей, интегрируя межклеточные взаимодействия с эндотелиальными клетками и лейкоцитами. При системном воспалении тромбоцитоз детерминирован рядом факторов, активизирующих продукцию тромбоцитов: продукция провоспалительных и иммуномодуля-торных цитокинов, СРБ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [7; 14; 22]. По мере распространения воспаления на слизистую, мышечную и серозную оболочки появилась хроническая диарея, кишечные кровотечения, приступообразные боли, свидетельствующие об изъязвлении и сужении поражённого сегмента кишки. Присоединились симптомы мальабсорбции (анемия, гипопротеинемия, снижение массы тела). Анемия - самое распространённое внекишечное проявление болезни БК, она сопровождается различными симптомами (одышкой, утомляемостью, головной болью, тахикардией, головокружением), которые ухудшают качество жизни пациентов [1; 2; 4].
Заключение. БК характеризуется прогрессирующим поражением кишечника. К неблагоприятным факторам прогноза заболевания относятся курение, дебют в детском возрасте, перианальные поражения, пенетрирующий фенотип заболевания и распространённое поражение тонкой кишки. При болезни с неизвестной этиологией не существует профилактики и возможности полного выздоровления. Вместе с тем, благодаря успехам в исследовании молекулярных механизмов аутоиммунного воспаления, созданы генно-инженерные биологические препараты - химерные моноклональные антитела и рекомбинантные антицитокиновые агенты, способствующие управлению этим процессом, которые позволяют врачу добиваться клинической ремиссии и даже полного восстановления поражённого сегмента кишечника [8]. Поскольку достижение ремиссии является интегральной величиной и её вероятность зависит от многих факторов, актуальной остаётся проблема ранней и точной диагностики заболевания. В описанном случае имели место типичные трудности верификации диагноза БК. Для их преодоления необходима настойчивость в проведении дополнительных методов диагностики, без которых невозможна верификация диагноза, последовательность и системность в оценке результатов лечения и оперативное реагирование на изменения в ходе болезни.
Библиографический список
1. Авдеев, В. Г. Анемия при болезни Крона / В. Г. Авдеев, С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - 22 (1). - С. 16.
2. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер. - М.: Гоэтар-мед., 2001. - С.60-61.
3. Белоусова, Е. А. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона / Е. А. Белоусова // Фарматека. - 2013. -№ 14. - С. 34-43.
4. Болезнь Крона. - URL: http://epidemiologi.ru/article.php?ID=110445 (дата обращения: 08.05.14).
5. Григорьева, Г. А. Болезнь Крона / Г. А. Григорьева, Н. Ю. Мешалкина. - М.: Медицина, 2007. - C. 36-37.
6. Капуллер, Л. Л. Морфологические особенности раковых опухолей, возникающих на фоне хронического неспецифического язвенного колита / Л. Л. Капуллер, Т. Л. Маринушкин, Н. В. Костенко // РЖГГК. - 2003. - № 4. - С. 58-64.
7. Маршалл, В. Дж. Клиническая биохимия: пер. с англ. / В. Дж Маршалл. - М., СПб.: Бином - Невский диалект. - 2002. - С. 237.
8. Парфенов, А. И. Болезнь Крона / А. И. Парфенов // Журнал терапевтический архив. - 2013. - N° 8. - С. 35-42.
9. Терещенко, С. Ю. Болезнь Крона у детей и подростков: диагностика и современные подходы к терапии / С. Ю. Терещенко // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6. - № 2. - С. 58-67.
10. Харченко, Н. В. Гастроэнтеролог. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / Н. В. Харченко, О. Я. Бабака. - Киев: Доктор-Медиа, 2007. - С. 45-46.
11. Циммерман, Я. С. Язвенный колит и болезнь Крона / Я. С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2013. - № 12. - С. 9-16.
12. Baumgart, D. C. Crohn's Disease and Ulcerative Colitis - From Epidemiology and Immunobiology to a Rational Diagnostic and Therapeutic Approach / D.C. Baumgart. -New York: Springer, 2012.
13. Gordon, M. Oral aminosalicylic acid for maintenance of surgically-induced remission in Crohn's disease / M. Gordon [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2011.- Р. 12.
14. Krishnan, V. Reactive and clonal thrombocytosis: proinflammatory and hematopoietic cytokines and acute phase proteins / V. Krishnan, M. Araneda, K. Hall // South. Med. J. - 2007. - Vol. 144. - P. 417-420.
15. Loftus, E. V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences / E. V. Loftus // Gastroenterology. - 2004. - № 17. - Р. 126-1504.
16. Neurath, M. F. Mucosal healing in inflammatory bowel diseases: a systematic review / M. F. Neurath, S. P. L. Travis // Gut. - 2012. - N° 61 (11). - Р. 1619-1635.
17. Remission in patients with Crohn's disease is associated with improvement in employment and quality of life and a decrease in hospitalizations and surgeries / G. R. Lichtenstein [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2004. - № 6. - Р. 91-96.
18. Rogler, G. The effects of NOD2/CARD15 mutation on the function the intestinal barrier / G. Rogler // J. of Crohn's & Colitis. - 2007. - Vol. 1 (2). - P. 53- 60.
19. Sandborn, W. J. The keys to IBD 2010: Treatment, diagnosis and pathophysiology / W. J. Sandborn, G. Rogler // Peprint of Dogestive Disease. -2010. - № 28 (3). - Р. 536-543.
20. Satsangi J. Inflammatory Bowel Disease / J. Satsangi, L. R. Sutherland. - Elsevier. - 2003. - 792 p.
21. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management / А. Dignass [et al.] // J. Crohns Colitis. - 2010. - № 4. - Р. 28-62.
22. Unsal, E. Potential role of interleukin 6 in reactive thrombocytosis and acute phase response in pulmonary tuberculosis / E. Unsal [et al.] // Postgrad. Med. J. - 2005. - Vol. 81. - P. 604-607.
23. Wiwanitkit, V. Extreme thrombocytosis: what are the etiologies? / V. Wiwanitkit // Clin. Appl. Thromb.Hemost . - 2006. - Vol. 12. - P. 85-87.
© Штыгашева О. В., Вершинина Г. Р., Балганова Е. А., 2014
УДК 616.8-009.832-053.5 (571.1/.5)
РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ У ШКОЛЬНИКОВ С СИНКОПАЛЬНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ, ПРОЖИВАЮЩИХ В ЮЖНЫХ РЕГИОНАХ СИБИРИ
Л. С. Эверт1'2, Е. С. Паничева3, Ю. Р. Ахмельдинова3, Н. С. Муравьёва4, И. М. Мочалкина5, О. И. Зайцева1'2, Т. С. Кулакова2, Ю. Г. Сагалаков6
'Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН 2Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова 3Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого
4 Лицей № '4 г. Абакана 5Средняя общеобразовательная школа № '50 г. Красноярска 6Хакасская национальная гимназия-интернат им. Н. Ф. Катанова
В статье представлены результаты обследования детей школьного возраста, проживающих в южных регионах Сибири (южные районы Красноярского края, Республика Хакасия). Выявлена частота встречаемости и структура ряда психосоматических болевых синдромов у школьников основной группы (с синкопальными состояниями) и группы сравнения (без эпизодов синкопе). Показана большая распространённость и раскрыты особенности структуры рецидивирующей головной и абдоминальной боли, болей в спине у детей с эпизодами синкопе в анамнезе.
Ключевые слова: дети, психосоматические синдромы, головная боль, абдоминальная боль, боли в спине.
Введение. Психическое здоровье, по определению ВОЗ (1979), - это определённый резерв сил человека, благодаря которому он может преодолевать неожиданные стрессы или затруднения, возникающие в исключительных обстоятельствах [1]. В экстремальных условиях, превышающих индивидуальные физиологические возможности адаптации человека, могут возникать обморочные (синкопальные) состояния. Синкопальное состояние - это кратковременная потеря сознания и постурального тонуса с последующим полным их восстановлением, наступающая в результате транзиторной и диффузной мозговой гипоперфу-зии (ESC, 2009). Обмороки широко распространены в человеческой популяции, около 30-40 % страдают синкопе на протяжении жизни [2]. Наличие эпизодов синкопе, особенно возникающих неоднократно, существенно осложняет жизнь больного, влияя на её качество и вызывая оправданную тревогу как у самого пациента, так и у его близких. При этом многими исследователями отмечается высокая распространённость обмороков среди детей и подростков [3 ; 4; 5].
Высокая чувствительность детского организма к влиянию внешнесредовых факторов, резкое увеличение стрессовых воздействий на детей школьного возраста с одновременным снижением их адаптационных возможностей приводят к широкому распространению и постоянному росту психосоматических расстройств, а также к нарушению поведения в детском возрасте [6-11], что в дальнейшем может привести к серьёзным последствиям во взрослой жизни: трудностям социальной адаптации, асоциальному поведению и преступности, склонности к алкоголизации [12 ; 13]. В связи с этим изучение особенностей нарушений психосоматического статуса у школьников, в т. ч. с синкопальными состояниями, является чрезвычайно важной и актуальной проблемой в настоящее время, так как поможет выявить не только сами расстройства у данной категории детей, но и своевременно скорректировать эти нарушения и отклонения в поведении для предупреждения у них трудностей социальной адаптации и дезориентации личности во взрослом состоянии.
