Трудности диагностики и терапии болезни Паркинсона Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Трудности диагностики и терапии болезни Паркинсона

Н.В. Федорова

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее часто встречающихся неврологических заболеваний, которое поражает в среднем 1% населения в возрасте после 55 лет. При развитии типичной клинической картины заболевание обычно правильно диагностируется. В настоящее время используют три шага клинической диагностики болезни Паркинсона [1].

Первый шаг - диагностика синдрома паркинсонизма (выявление бра-дикинезии в сочетании с ригидностью, тремором покоя или постуральной нестабильностью).

Второй шаг - критерии исключения БП:

• семейный характер заболевания;

• строго односторонняя симптоматика спустя 3 года после развития заболевания;

• наличие длительных ремиссий;

• отсутствие эффекта препаратов ле-водопы;

• указания на инсульты в анамнезе со ступенчатым прогрессированием паркинсонизма;

• наличие повторных черепно-мозговых травм;

• прием нейролептиков;

• выявление надъядерного пареза взора или окулогирных кризов;

• раннее развитие выраженных вегетативных симптомов;

• пирамидная и мозжечковая симптоматика;

• ранняя деменция альцгеймеровско-го типа;

• опухоль мозга и внутренняя гидроцефалия.

Третий шаг - критерии, подтверждающие диагноз БП:

• одностороннее начало;

• прогрессирующее течение;

• длительное многолетнее течение заболевания;

• сохранение асимметрии симптомов паркинсонизма с преобладанием их на стороне начала болезни;

• высокий эффект леводопы (уменьшение симптомов после приема препарата на 70-100%);

• сохранение ответа на леводопу в течение 5 лет и более;

• индуцированные леводопой диски-незии;

• тремор покоя.

Эти шаги позволяют поставить вероятный прижизненный диагноз БП, достоверный диагноз возможно установить лишь при патоморфологическом исследовании мозга, которое выявляет депигментацию, гибель нейронов черной субстанции, глиоз и наличие внутриклеточных телец Леви.

Однако диагностика ранних стадий БП достаточно трудна. Первыми проявлениями БП могут быть неспецифические симптомы: усталость, слабость, легкие нарушения координации, затруднения письма [2]. Часто появлению двигательных расстройств предшествуют различные болевые ощущения, которые трактуются как неврологические проявления шейного и поясничного остеохондроза, остеоартроза, плечелопаточного периарт-роза. Болевые синдромы заставляют больных БП посещать вертебрологов, мануальных терапевтов, физиотерапевтов и ортопедов.

Клинические симптомы БП могут быть разнообразными.

Перечислим основные проявления болезни Паркинсона [3].

1. Кардинальные симптомы:

• гипокинезия;

• тремор покоя;

• ригидность;

• постуральная нестабильность.

2. Вторичные симптомы:

• нейропсихиатрические;

• тревога;

• брадифрения;

• деменция;

• депрессия;

• нарушения сна.

3. Краниальные симптомы:

• блефароспазм;

• дизартрия;

• дисфагия;

• маскообразное лицо;

• гипосмия;

• сиалорея.

4. Мышечно-скелетные симптомы:

• компрессионная нейропатия;

• дистония;

• деформация кистей и стоп;

• кифосколиоз;

• периферические отеки.

5. Вегетативные симптомы:

• запоры;

• ортостатическая гипотензия;

• гипергидроз;

• сексуальные нарушения;

• расстройства мочеиспускания.

6. Сенсорные симптомы:

• крампи;

• боль;

• парестезии;

• синдром беспокойных ног.

7. Кожные симптомы:

• себорея.

Ряд авторов выделяют так называемую премоторную фазу развития БП, продолжительность которой составляет 2-4 года [4]. Она проявляется запорами, гипосмией, нарушениями сна с эпизодами внезапного засыпания в дневное время, тревогой и депрессией. Патоморфологические и нейрови-зуализационные методы исследования головного мозга подтверждают, что нейродегенеративный процесс вовлекает значительное количество структур ЦНС и закономерно проходит несколько стадий развитий (рис. 1) [5].

Наталия Владимировна Фёдорова - докт. мед. наук, профессор, Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра неврологии, Центр экстра-пирамидных заболеваний нервной системы Минздравсоцразвития России.

В первую очередь поражаются дорсальные ядра блуждающего нерва, нейроны обонятельной луковицы; в последующем - голубое пятно, ретикулярная формация; и лишь через 2-4 года после начала первых морфологических нарушений погибают нейроны черной субстанции и других структур мозга. Первые моторные проявления БП возникают тогда, когда количество стриарного дофамина снижается на 60-80%, а число погибших нигростриарных нейронов достигает 60% от исходного уровня.

Диагностика БП на раннем этапе еще до развития двигательных нарушений улучшит перспективы терапии.

Клинический опыт свидетельствует о частой поздней и неправильной диагностике даже развернутых стадий БП. Длительное время сохраняющаяся асимметрия гипокинезии, ригидности ошибочно диагностируется терапевтами и неврологами как проявления перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, в дальнейшем паркинсонизм у этих больных рассматривается как сосудистый, что приводит к неоправданному длительному назначению вазоактивных и ноотропных средств.

Между тем в отличие от БП сосудистый паркинсонизм развивается остро или подостро в первые 6 мес после перенесенного инсульта, имеет флуктуирующее течение с периодами декомпенсаций, длительной стабилизацией и спонтанным регрессом симптомов. При нейровизуализации головного мозга выявляются множественные двусторонние ишемические или геморрагические очаги в скорлупе, бледном шаре, лобных долях, среднем мозге или таламусе. Очаги сочетаются с двусторонним субкортикальным или перивентрикулярным лейкоареозом. Синдром сосудистого паркинсонизма характеризуется преимущественным вовлечением нижних конечностей, симметричным началом, ранним развитием нарушений ходьбы и постуральной неустойчивости [6].

С целью проведения дифференциальной диагностики БП со вторичным паркинсонизмом и паркинсонизмом в структуре мультисистемных дегенераций ЦНС необходимо обращать вни-

Тельца Леви - модель патоанатомического каскада

I Дорсальные ядра п. уадив/обоня-тельная луковица

II Ствол мозга/ретикулярная формация/голубое пятно

III Черная субстанция/миндалина/базальные отделы переднего мозга/гипоталамус

IV Височный мезокортекс/гиппокамп

V Префронтальная, височная, теменная кора - ассоциативные зоны

VI Моторные и сенсорные зоны коры

мание на следующие нетипичные для БП симптомы:

• низкий эффект препаратов лево-допы;

• отсутствие тремора покоя;

• симметричность паркинсонизма;

• быстрый темп прогрессирования;

• раннее развитие постуральной нестабильности и нарушений ходьбы;

• раннее развитие деменции;

• выраженные вегетативные симптомы (особенно ортостатическая гипотензия и недержание мочи);

• наличие дополнительных (“плюс”) симптомов, не характерных для БП (пирамидных, мозжечковых, стволовых, спинальных).

Часто ошибочный диагноз дрожательной формы БП выставляется больным с доброкачественным наследственным дрожанием (эссенциальным тремором). Это заболевание начинается в любом возрасте, имеет семейный характер, более доброкачественное медленное или стационарное течение, как правило, без значительной инвали-дизации больных. При эссенциальном треморе дрожание носит постуральнокинетический характер, не сопровождается гипокинезией и ригидностью, локализуется преимущественно в области головы и рук, не вовлекая нижние конечности. Если больным с эссенциальным тремором при неправильной диагностике БП ошибочно назначаются противопаркинсонические препараты, они не оказывают эффекта.

Не меньшие трудности подстерегают практического невролога при выборе сроков начала терапии и конкретного противопаркинсонического препарата, его разовой и суточной дозы, кратности приема и т.д.

Шесть основных групп лекарственных средств, применяемых для лечения БП, обладают симптоматическим эффектом, который основан на нормализации биохимического дисбаланса в базальных ганглиях (снижение уровня дофамина, повышение активности глутаматергических и холи-нергических систем).

При выборе лекарственного средства следует учитывать степень тяжести заболевания, профессиональную деятельность больного, его возраст, социальные и экономические факторы, наличие сопутствующих соматических заболеваний, когнитивных расстройств.

Больным молодого возраста с большой ожидаемой продолжительностью жизни терапию начинают с агонистов ДА-рецепторов или амантадинов, ингибиторов МАО типа В или с их комбинации. Препараты леводопы назначают при появлении двигательных нарушений, ограничивающих повседневную активность и снижающих качество жизни больных (обычно со второй или третей стадии болезни). У 95-98% больных БП даже незначительные дозы леводопы (200 мг/сут) оказывают существенный эффект, при этом уменьшается выраженность трех основных симптомов паркинсонизма.

Пожилым больным с незначительной ожидаемой продолжительностью жизни терапию, как правило, начинают с препаратов леводопы, комбинируя их с другими противопаркинсони-ческими средствами.

Исследования, проведенные сотрудниками Центра экстрапирамидных заболеваний в 1997 г., показали, что у половины больных БП, проконсультированных в Центре, назначенная не-

Рис. 1. Модель патоанатомического каскада при БП [5].

врологом предшествующая терапия была расценена как неадекватная [7]. Основными причинами неадекватной терапии являлись неоправданно поздние сроки начала лечения, назначение неадекватно низких субтерапевтичес-ких доз препаратов, отсутствие периода постепенного наращивания, “титрования” дозы лекарственных средств для профилактики возникновения побочных эффектов фармакотерапии. С другой стороны, в 50% случаев отмечалось неоправданное завышение дозы леводопы на ранней стадии заболевания, не соответствующее степени тяжести БП и нарушениям повседневной активности больного.

Наибольшее количество ошибок встречается в практике невролога при назначении препаратов леводо-пы. С одной стороны, на практике часто наблюдается своеобразный страх врача перед назначением препаратов леводопы, назначение этих препаратов откладывается до появления выраженных двигательных нарушений, которые значительно инвалидизируют больных. Несвоевременное назначение препаратов леводопы - наиболее эффективных противопаркинсониче-ских средств - значительно ухудшает качество жизни больных.

К распространенным заблуждениям врача относятся представления о том, что леводопа обладает нейротоксичностью и ускоряет прогрессирование БП, а также то, что она эффективна лишь на протяжении нескольких лет течения заболевания. Из-за этих заблуждений неврологи часто назначают ле-водопу лишь при серьезных нарушениях повседневной активности больного.

Данные о возможном нейротокси-ческом эффекте леводопы, по мнению группы международных экспертов, крайне противоречивы. В настоящее время отсутствуют клинические данные о том, что леводопа может вызывать или ускорять гибель нигростри-арных нейронов. Исследования in vitro выявляли как защитное, так и токсическое действие леводопы на дофами-нергические нейроны в зависимости от условий эксперимента. В то же время исследования in vivo не подтвердили потенциальную токсичность лево-допы [8].

Сейчас проводятся клинические исследования, результаты которых,

вероятно, подтвердят целесообразность более ранних сроков начала терапии БП препаратами леводопы [9].

До настоящего времени не решен вопрос о том, сколько раз в течение суток следует принимать препарат лево-допы. Раньше предполагалось, что у больных БП на умеренных стадиях заболевания со стабильным эффектом леводопы достаточным является двукратный прием; в настоящее время в соответствии с концепцией более длительной постоянной стимуляции дофаминовых постсинаптических рецепторов стриатума более целесообразным является назначение леводопы с большей кратностью приема для стабилизации уровня препарата в плазме. Однако следует предостеречь и от практики назначения частых (более 7-8 раза в сутки) субтерапевтических доз препаратов леводопы, что не обеспечивает достаточного контроля двигательных нарушений и приводит к превышению суточной дозы леводопы.

В последние годы обсуждаются клинические проявления дизрегуля-ционного дофаминового синдрома у больных БП, принимающих высокие суточные дозы леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов [10]. Этот синдром проявляется широким спектром нарушений поведения с навязчивым бесконтрольным необоснованным приемом высоких суточных доз дофаминергических препаратов, что сопровождается эйфорией, гипома-ниакальным состоянием, нарушением аппетита, немотивированной агрессией, иногда социальной изоляцией. Факторами риска развития этого синдрома являются: дебют заболевания в молодом возрасте, мужской пол пациента, семейный анамнез, отягощенный психическими заболеваниями, предшествующее злоупотребление алкоголем; другими факторами риска являются наркомания, депрессия, иг-романия, шопингомания, гиперсексуальность и пандинг (сложные стереотипные движения, напоминающие целенаправленные действия, в виде бессмысленного перекладывания, собирания, перестановки различных предметов). Как правило, дизрегуля-ционный синдром сопровождается резким усилением лекарственных дискинезий в связи с превышением терапевтических суточных доз [11].

Часто на практике приходится сталкиваться с неоправданной заменой одного препарата леводопы на другой, что связано с трудностями лекарственного обеспечения в конкретный период времени или с фармакоэкономически-ми аспектами терапии. При этом неврологом и пациентом неправильно высчитывается доза вновь назначенного препарата леводопы, меняется кратность приема и величина однократной дозы. Кроме того, часто врач переводит больного со стандартной формы препарата на быстродействующую, вызывая появление феномена истощения эффекта разовой дозы (синонимы: истощение дозы, изнашивание дозы); либо врач назначает пролонгированную форму леводопы, не учитывая, что ее биодоступность на 15-30% ниже, чем у стандартных препаратов. Таким образом, снижается эффективность фармакотерапии и комплайнс больного БП. В связи с этим крайне важна информированность пациента о различных лекарственных препаратах для лечения БП, их побочных эффектах, так как часто больные являются хорошими помощниками в оценке эффективности назначенного лечения.

Наиболее грубой ошибкой при терапии больных БП на развернутых стадиях заболевания являются “лекарственные каникулы” - внезапная отмена противопаркинсонических средств, особенно препаратов леводопы, что приводит к декомпенсации заболевания или акинетическому кризу.

Декомпенсация БП - это внезапное или быстрое нарастание симптомов паркинсонизма, сопровождающееся значительным ухудшением повседневной активности и качества жизни больного. Это нарастание симптомов длится более 24 ч, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента терапии. Декомпенсацию следует дифференцировать с краткосрочным ухудшением состояния при пропуске очередной дозы про-тивопаркинсонических средств, которое корригируется приемом очередной дозы леводопы (состояние “выключения” - “оА-период”) [12].

Выделяется несколько клинических вариантов декомпенсаций: акинетическая, акинетико-гипертермичес-кая, дискинетическая, психотическая и смешанная формы [13].

Рис. 2. Особенности поздних стадий БП.

Акинетический криз характеризуется выраженной акинезией, дизартрией, дисфагией, дисфонией, спутанностью сознания. Кроме того, отмечаются выраженные вегетативные нарушения - тахикардия, гипертермия, артериальная гипотензия, недержание мочи, гипергидроз. Не контролируемая антипиретиками гипертермия центрального генеза в сочетании с дисфагией вызывает водно-электролитный дисбаланс, нарушение реологических свойств крови, расстройства церебральной и периферической микроциркуляции. Неврологические нарушения могут сопровождаться психическими расстройствами: спутанностью, дезориентацией, бредом. При неадекватной терапии больные погибают от пневмонии, тромбоэмболических осложнений, водно-электролитных расстройств [14].

Коррекция акинетических кризов состоит из следующих комплексных лечебных мероприятий:

• ИВЛ при нарушениях дыхания;

• введение назогастрального зонда для питания и введения лекарственных препаратов;

• внутривенное капельное введение амантадина сульфата 500 мл в течение 10 дней;

• возобновление приема препаратов леводопы (дисперсионного быстрорастворимого Мадопара в виде раствора);

• коррекция водно-электролитных нарушений;

• антибактериальная терапия для профилактики гипостатической пневмонии;

• гепарин для профилактики тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболических осложнений;

• профилактика трофических расстройств.

С большими трудностями сталкивается невролог при лечении развернутых стадий БП. При многолетнем течении заболевания и длительной терапии леводопой возникают моторные флуктуации и лекарственные дискинезии. Их появление связано с прогрессирующей дегенерацией ни-гростриарных нейронов и утратой их способности к синтезу дофамина. Кроме того, снижается способность сохранившихся стриарных окончаний нейронов черной субстанции накапли-

вать и плавно высвобождать дофамин, образующийся из поступающей экзогенной леводопы. В среднем распространенность моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий при БП увеличивается с каждым годом приема препарата леводопы на 10%.

Основные механизмы возникновения феномена изнашивания дозы, неравномерного действия одинаковых разовых доз леводопы в течение дня, феномена “включения-выключения”, а также разнообразных лекарственных дискинезий: пульсирующая нефизиологическая стимуляция дофаминовых рецепторов, связанная с колебаниями леводопы в плазме и головном мозге; изменение функционального состояния постсинаптических рецепторов; изменение фармакокинетики и фармакодинамики леводопы при прогрессировании БП являются.

Развернутые стадии БП имеют клинические особенности, которые требуют определенного терапевтического подхода (рис. 2) [15].

Основным проявлением моторных флуктуаций (колебаний двигательной активности) является феномен истощения эффекта разовой дозы лево-допы, который проявляется укорочением времени действия препарата. Первым признаком истощения эффекта разовой дозы является ухудшение состояния по утрам после ночного перерыва в приеме лекарственных средств и ко времени приема последующей дозы. Моторные симптомы (скованность, ригидность, тремор, постуральная нестабильность) и немоторные проявления (вегетативные, психические, сенсорные расстройст-

ва) уменьшаются с началом действия очередной дозы леводопы.

Для коррекции феномена изнашивания эффекта дозы применяются разные подходы: увеличение кратности приема и дозы леводопы; применение пролонгированных форм леводопы (Мадопар ГСС); добавление агониста ДА-рецепторов; добавление ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме дофамина и леводопы (КОМТ, МАО типа В); также рекомендуются низкобелковая диета, нормализация моторики желудочно-кишечного тракта.

Второй важной проблемой развернутых стадий БП являются лекарственные дискинезии, которые в зависимости от времени их появления в связи с приемом очередной дозы ле-водопы классифицируют следующим образом:

• дискинезии пика дозы, которые совпадают со временем максимального эффекта леводопы;

• дискинезии периода “выключения”, появляющиеся в период окончания действия очередной дозы;

• двухфазные дискинезии, возникающие в самом начале и конце периода “включения”.

Подходы к коррекции лекарственных дискинезий индивидуальны в зависимости от времени их возникновения в связи с приемом леводопы (рис. 3) Часто используют несколько подходов коррекции для обеспечения большего эффекта фармакотерапии (атмосфера Федорова).

На развернутых стадиях БП большие трудности возникают в связи с появлением вегетативных симптомов

______________I________________________

- снижение дозы леводопы

- увеличение числа приемов леводопы

- переход на пролонгированные формы (Мадопар ГСС)

- добавление амантадина

- отмена селегилина и ингибитора КОМТ

- назначение “корректоров” дискинезий

- прием препаратов леводопы во время еды

- нейрохирургическое лечение

(ортостатическая гипотензия, расстройства мочеиспускания, запоры). Ортостатическая гипотензия возникает в результате нейродегенерации и дисфункции центральных и периферических вегетативных структур гипоталамуса, вегетативных ядер ствола мозга, симпатических ганглиев, мезентериального и кардиального сплетения. При появлении ортостатической гипотензии, которая часто сопровождается синкопами и транзиторными ишемическими атаками, пересматривают про-тивопаркинсоническую терапию (как правило, снижают дозу агонистов дофаминовых рецепторов). Рекомендуется ношение эластических чулок для уменьшения депонирования крови в венах нижних конечностей, увеличение количества выпиваемой в течение дня жидкости до 1,5-2 л и употребления соленой пищи. При неэффективности этих доступных мер назначают флуд-рокортизон, задерживающий натрий, в индивидуальной дозе 0,1-0,5 мг/сут. Иногда назначается селективный а-ад-реномиметик мидодрин, увеличивающий периферическое сопротивление, в дозе 2,5-30 мг/сут.

Нарушения мочеиспускания при БП связаны с повышением тонуса детру-зора, что проявляется клинически син-

______________________у___________

- замена пролонгированных форм леводопы на стандартные

- увеличение дозы и числа приемов леводопы

- добавление агониста ДА-рецепторов

- назначение амантадина

- добавление селегилина

- прием препаратов леводопы натощак

- нейрохирургическое лечение

дромом гиперактивного мочевого пузыря (никтурия, императивные позывы на мочеиспускание, эпизоды недержания мочи). Для коррекции дизуричес-ких нарушений назначают М-холино-блокаторы (оксибутинин, толтеродин) и миорелаксанты (баклофен).

При запорах увеличивают количество клетчатки, жидкости, отменяют холинолитики и амантадины, назначают слабительные средства.

При появлении когнитивных нарушений отменяют холинолитики, три-циклические антидепрессанты; назначают ингибиторы холинэстеразы, модуляторы глутаматергической передачи.

Таким образом, основной целью терапии БП является увеличение повседневной активности и улучшение качества жизни больных. Лечение больных БП должно быть комплексным, включать в себя психосоциальную реабилитацию, ЛФК, физиотерапию, трудотерапию, психотерапевтическую и информационную поддержку членов семьи и ухаживающего за больным персонала.

Проблемами терапии БП остаются лекарственные дискинезии и моторные флуктуации; симптомы, которые не корригируются противопаркин-

соническими средствами (нарушения ходьбы, постуральная нестабильность, застывания, речевые расстройства, когнитивные нарушения). Кроме того, в настоящее время отсутствуют средства, которые бы существенно замедляли прогрессирование заболевания.

Продолжается изучение препаратов с предполагаемым нейропротек-торным эффектом. Перспективным является изучение антидискинетичес-ких препаратов, агонистов аденозино-вых рецепторов, а также совершенствование методов нейрохирургического лечения БП.

Наиболее важными являются исследования генетических основ БП; уточнение причин и молекулярных механизмов, участвующих в дегенерации нейронов при БП; предотвращение нейродегенеративных процессов в ЦНС, совершенствование ранней диагностики и дифференциальной диагностики БП с помощью разработки новых клинических критериев и методов функциональной диагностики.

Список литературы

1. Hughes A.J. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992. V. 55. P 181.

2. Koller W.C. // Neurology. 1992. V. 42. Suppl. 4. P 27.

3. Movement Disorders. Neurologic Principles and Practice / Ed. by Watts R.L., Koller W.C. 2nd ed. N.Y., 2004. P 235.

4. Tolosa E. et al. // Parkinsonism & Related Disorders. 2007. V. 13. P 2.

5. Braak H. et al. // Neurobiol. Aging. 2003. V. 24. P 197.

6. Левин О.С. // Неврол. журн. 1997. № 5. С. 42.

7. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997.

8. Agid Y et al. // Lancet. 2002. V. 360. P 575.

9. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2004. № 61. P 561.

10. Burn D.J., Cardoso F. // Parkinsonism & Related Disorders. 2007. V. 13. P 29.

11. Kummer A. et al. // Arq. Neuropsiquatr. 2006. V. 64. № 4. P. 1019.

12. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. Штока В.Н. и др. М., 2002. С. 87-124.

13. Левин О.С. // Неврол. журн. 2007. № 1. С. 8.

14. Федорова Н.В. и др. Акинетические кризы при болезни Паркинсона // Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств / Под ред. Штока В.Н. М., 2000. С. 63-66.

15. Федорова Н.В. и др. // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. № 1. С. 20. >

_______________________________|_____________________________

- назначение агониста ДА-рецепторов

- увеличение дозы леводопы

- увеличение кратности приема леводопы

- применение пролонгированных форм леводопы (Мадопар ГСС)

- добавление амантадина

- добавление селегилина

- добавление ингибитора КОМТ

- нейрохирургическое лечение

Рис. 3. Подходы к коррекции различных лекарственных дискинезий.