CC BY
333
Алгоритм лечения развернутых стадий болезни Паркинсона
Н.В. Фёдорова, И.П. Чигирь, Т.К. Кулуа
При длительном течении болезни Паркинсона (БП) и многолетней терапии ДОФА-содержащими средствами (ДСС) наступают изменения типичной клинической картины заболевания [1-3, 8]. Основными проявлениями этих изменений являются моторные флуктуации и лекарственные диски-незии.
Факторы, приводящие к моторным флуктуациям и дискинезиям, можно классифицировать следующим образом [9, 10, 12]:
1) фактор биологический, обусловленный прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и утратой способности синтезировать дофамин;
2) фактор фармакокинетический, обусловленный нарушением фармакокинетики леводопы (процессов всасывания, прохождения через ГЭБ, распределения в головном мозге, нарушения захвата леводопы до-фаминергическими нейронами, выделения синтезируемого дофамина в симпатическую щель);
3) фактор фармакодинамичес-кий, обусловленный нарушением адекватного кругооборота дофамина в синаптической щели, нарушением его взаимодействия с постсинаптиче-скими ДА-рецепторами в условиях изменения их чувствительности при прогрессирующей БП.
Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра неврологии.
Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрав-соцразвития России.
Наталия Владимировна Фёдорова - докт. мед. наук, профессор. Ирина Платоновна Чигирь - канд. мед. наук.
Тасо Карловна Кулуа - канд. мед. наук.
Клинические особенности поздних стадий БП можно классифицировать как моторные и немоторные (рис. 1). К моторным осложнениям относятся двигательные флуктуации и лекарственные дискинезии.
Двигательными флуктуациями называют колебания двигательной активности пациента в течение дня. Они возникают в случае гибели 90-95% нигростриарных нейронов.
Феномен истощения эффекта разовой дозы (wearing-off phenomenon) проявляется укорочением времени действия дозы леводопы. В начале лечения у большинства больных действие леводопы при трехкратном приеме проявляется равномерным эффектом в течение суток. Первым признаком истощения эффекта разовой дозы является ухудшение состояния по утрам после ночного перерыва в приеме лекарств или при пропуске очередного приема днем - эффект разовой дозы прекращается до времени следующего приема [11]. Частота этого феномена возрастает с увеличением продолжительности леводопатера-пии и увеличением величины суточной дозы ДСС [7].
Отсроченное, но своевременное начало терапии леводопы при нарушении повседневной активности и качества жизни больных, применение невысоких доз в начальном этапе терапии, а также назначение пролонгированных форм ДСС приводит к более позднему возникновению этого феномена.
Феномен “включения-выключения” (on-off) проявляется быстрым (в пределах 15 мин) наступлением и быстрым прекращением эффекта разовой дозы ДСС. При этом у больных отмечается разная выраженность феномена в течение суток - только по утрам (24%), днем (16%), вечером (14%). Патогенез его остается неясным, достоверной связи его с колебанием уровня леводопы в плазме не установлено.
Для коррекции уже возникших феноменов истощения однократной дозы ДСС и “включения-выключения” рекомендуется несколько подходов:
- увеличение кратности приема и величины суточной и однократной дозы леводопы, при этом важно чтобы не превышались пределы терапевтической дозы;
Особенности поздних стадий БП
Z
Моторные осложнения Немоторные осложнения
^ ч
Моторные флуктуации Лекарственные дискинезии
Н V
- феномен изнашивания дозы - включение-выключение - неравномерный эффект дозы в течение суток - застывания - падения - акинетические кризы - дискинезии пика дозы - дискинезии окончания дозы - двухфазные - вегетативные нарушения - нарушения сна - когнитивные расстройства - психотические расстройства
Рис. 1. Схема особенностей поздних стадий БП.
Рис. 2. Алгоритм лечения двигательных флуктуаций на поздних стадиях БП.
- назначение пролонгированной формы препаратов леводопы, лучше в комбинации со стандартными формами;
- добавление агониста дофаминовых рецепторов, что обеспечивает более длительную стимуляцию рецепторов стриатума;
- добавление ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме дофамина и леводопы, - МАО типа В и КОМТ (рис. 2). Кроме того, необходимо уменьшить количество белковой пищи, так как аминокислоты конкурируют с леводопой за всасывание в кишечнике; также следует нормализовать моторику желудочнокишечного тракта.
Неравномерность эффекта однократных одинаковых доз леводопы в течение суток проявляется тем, что первая утренняя доза леводопы в большинстве случаев оказывается более эффективной, чем последующие, особенно вечерние дозы. Это объясняется тем, что после ночного перерыва в приеме препаратов повышается чувствительность ДА-ре-цепторов.
Неравномерность эффекта одинаковых доз может определяться и другими причинами, в том числе приемом богатой белком пищи (конкуренция аминокислот пищи и леводопы на рубеже всасывания и прохождения гематоэнцефали-ческого барьера).
Подходами к коррекции этого типа моторных флуктуаций могут быть:
1) диета с малым содержанием белка;
2) прием лекарства натощак; 3) увеличение кратности приема леводопы с сохранением прежней суточной дозы;
4) прием пролонгированных форм ДОФА-содержащих препаратов; 5) прием вечерних доз натощак; 6) добавле-
ние агонистов ДА-рецепторов (см. рис. 2).
На поздних стадиях часто отмечается акинезия застывания (freezing) - непредсказуемые, не связанные со временем приема леводопы эпизоды внезапной утраты двигательной активности. Иногда спустя несколько минут двигательная активность спонтанно восстанавливается, в других случаях акинезия может длиться часами. Застывание чаще наступает во время действия очередной дозы ДСС, его связывают с внезапной де-сенситизацией ДА-рецепторов и бло-
кадой дофаминергической активности. Иногда изменение дозы (как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения) ДОФА-содержащих препаратов уменьшает частоту и выраженность застываний. Рекомендуется ходьба с использованием опорных приспособлений, более длинный шаг, пассивное поднимание колена, применение словесных команд, ходьба под музыку, применение визуальных “рубежей”, ходьба совместно с другими людьми (см. рис. 2). Если пароксизмальные гипокинетические эпизоды сочетаются с постуральной нестабиль-
Коррекция лекарственных дискинезий
_____________|_______________________
- прием препаратов леводопы во время еды
- снижение дозы леводопы
- увеличение числа приемов леводопы
- переход на пролонгированные формы
- добавление амантадина
- отмена селегилина и ингибитора КОМТ
- назначение “корректоров” дискинезий
- нейрохирургическое лечение
ностью, то возможны неожиданные падения.
Большинство форм двигательных флуктуаций обусловлены, главным образом, недостаточным по времени эффектом действия леводопы и являются предсказуемыми, приуроченными ко времени приема разовой дозы.
Лекарственные дискинезии и дистонии, вызванные длительным приемом леводопы, крайне разнообразны и при длительной леводопате-рапии наблюдаются в 70% случаев. Дискинезии и дистонии могут проявляться в виде хореоатетоза мышц конечностей, шеи, мимической мускулатуры (оромандибулярная дискинезия), спастической кривошеи, торсионной дистонии, нарушений позы (кампто-кармия), дистонии стоп и кистей.
Выделяют следующие виды диски-незий в зависимости от их появления в связи с приемом очередной дозы ле-водопы:
1) “дискинезия пика дозы”, совпадающая со временем максимального эффекта лекарства, что проявляется улучшением двигательной активности;
_____________________і____________
- замена пролонгированных форм леводопы на стандартные
- увеличение дозы и числа приемов леводопы
- добавление агониста ДА-рецепторов
- назначение амантадина
- добавление селегилина
- нейрохирургическое лечение
- прием препаратов леводопы натощак
2) дистония периода выключения, проявляющаяся обычно дистонией позы, мышц лица и шеи, но может быть и в виде генерализованного хо-реоатетоза;
3) “двухфазная дискинезия”, появляющаяся в самом начале и в конце периода “включения”. Такая форма дискинезии чаще проявляется медленными дистоническими гиперкине-зами, обычно в мышцах ног, она обычно носит стойкий характер и хуже всего поддается коррекции.
Подходы к коррекции лекарственных дискинезий и дистоний индивидуальны в зависимости от времени их возникновения в связи с приемом ле-водопы. Конструктивные подходы изложены на рис. 3, при этом часто несколько подходов комбинируют между собой, используя метод “проб и ошибок”.
При недостаточной фармакологической коррекции двигательных флуктуаций и дискинезий прибегают к нейрохирургическим вмешательствам: стереотаксическим деструктивным (паллидотомия, таламотомия) или сте-реотаксическим стимуляционным ме-
тодам (имплантация электродов в бледный шар, таламус, субталамичес-кое ядро с последующей длительной их стимуляцией электрическим током).
Акинетический криз характеризуется быстро возникающей и длящейся более 24 ч выраженной акинезией в сочетании с дизартрией, дис-фагией, дисфонией, спутанностью сознания и вегетативными нарушениями (тахикардией, гипертермией, артериальной гипотензией, недержанием мочи, обильным потоотделением) [4].
Неконтролируемая гипертермия центрального генеза в сочетании с дисфагией вызывает водно-электролитный дисбаланс, нарушение реологических свойств крови, расстройство церебральной и периферической микроциркуляции. Неврологические нарушения могут сопровождаться психическими расстройствами: спутанностью, дезориентацией, бредом. Сочетание этих неврологических и психических расстройств нарушает привычную программу приема противопаркинсо-нических средств.
Если больному не оказать специализированную помощь в блоке интенсивной терапии, значительно увеличивается вероятность летального исхода - смертность при акинетическом кризе достигает 60-70%. При отсутствии лечения пациенты погибают от пневмонии, тромбоэмболии, водноэлектролитных нарушений.
Предрасполагающими факторами для развития акинетических кризов являются: большая продолжительность и высокая степень тяжести заболевания, старческий возраст, аки-нетико-ригидная форма БП. Часто развитие акинетических кризов провоцируют стрессы, нарушение привычной схемы приема лекарственных средств, особенно отмена препаратов леводопы (“лекарственные каникулы”). У некоторых больных БП акинетические кризы развиваются после обострения сопутствующих соматических заболеваний, травм головы и конечностей, а также после оперативных вмешательств с применением общей анестезии и назначения типичных нейролептиков.
- назначение агониста ДА-рецепторов
- увеличение дозы леводопы
- увеличение кратности приема леводопы
- применение пролонгированных форм леводопы
- добавление амантадина
- добавление селегилина
- добавление ингибитора КОМТ
- нейрохирургическое лечение
Рис. 3. Алгоритм коррекции лекарственных дискинезий.
Лечение
Рис. 4. Алгоритм лечения акинетических кризов.
Клинические проявления акинетического криза имеют сходные черты с синдромом злокачественной гипертермии и злокачественным нейролептическим синдромом. Предполагают, что развитие этих синдромов связано с блокадой дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе.
Коррекция акинетических кризов включает комплексные лечебные мероприятия (рис. 4):
• в/в капельное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) - 500 мл (со скоростью 60 капель в минуту) в течение 10 дней; в тяжелых случаях инфузии ПК-Мерц проводятся дважды в сутки;
• ИВЛ при нарушении дыхания;
• введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств;
• назначение миорелаксантов периферического действия (дантролен по 5-10 мг/кг/сут - в/в или в/м), бензодиазепинов (реланиум - по 2 мл в/в или в/м);
• коррекция водно-электролитных и микроциркуляторных нарушений (реополиглюкин - 400 мл в/в ка-пельно, инфузионные электролитные растворы);
• в случаях, когда акинетический криз является следствием отмены лево-допы, необходимо возобновить прием ДСС, лучше жидкой лекарственной формы (Мадопар быстрорастворимый);
• антибактериальная терапия для профилактики гипостатической пневмонии;
• малые дозы гепарина для профилактики тромбоза глубоких вен голени и возможных тромбоэмболических осложнений;
• антипиретические средства для снижения температуры;
• профилактика трофических расстройств.
На поздних стадиях БП появляется и нарастает вегетативная недостаточность, которая проявляется ортостатической гипотензией, нарушениями мочеиспускания, запорами, сексуальными расстройствами, болевым синдромом (рис. 5).
Наиболее значимым вегетативным синдромом является ортостатическая гипотензия. Она возникает в результате нейродегенерации и дис-
функции центральных и периферических структур вегетативной системы (гипоталамус, вегетативные ядра ствола мозга, симпатические ганглии, мезентериальное и кардиальное сплетения). Ортостатическую гипотензию принято диагностировать, если в вертикальном положении больного систолическое давление уменьшается на 20-30 мм рт. ст., а диастолическое - на 10-15 мм рт. ст. При появлении ортостатической гипотензии, сопровождающейся синкопальными состояниями, пересматривают противопаркинсони-ческую терапию (агонисты ДА-рецеп-торов могут провоцировать гипотензию). Кроме того, рекомендуют носить эластичные чулки для уменьшения депонирования крови в венах нижних конечностей, модифицировать диету (увеличить количество жидкости до 1,5-2 л и соли до 2 г в сутки). Лишь при неэффективности этих простых мер назначают флудрокортизон, задерживающий натрий, в дозе 0,1-0,5 мг/сут. Доза подбирается постепенно. Наличие сердечной, почечной недостаточности, а также появление отеков и прибавки веса является противопоказанием для применения флудрокортизона. Иногда назначают селективный а-адреномиметик мидо-
дрин, увеличивающий периферичес-
Рис. 5. Алгоритм коррекции вегетативных нарушений.
Коррекция ночных симптомов БП
Моторные
Немоторные
Рис. 6. Алгоритм коррекции ночных симптомов БП.
кое сопротивление, в дозе 2,5-30 мг в сутки в первую половину дня.
Нарушения мочеиспускания при
БП связаны, как правило, с повышением функции детрузора мочевого пузыря. Клинически синдром “гиперактивного мочевого пузыря” проявляется никтурией, учащением мочеиспускания и эпизодами недержания мочи. Как правило, адекватная противопаркин-соническая терапия приводит к умень-
Коррекция когнитивных нарушений
Отмена холинолитиков
Ингибиторы холинэстеразы (ривастигмин, донепезил, галантамин)
Модуляторы глутаматергической передачи (акатинол мемантин)
Ноотропы
шению нарушений мочеиспускания. В некоторых случаях назначают М-хо-линоблокаторы (оксибутинин, толтеро-дин, троспиум) или миорелаксанты (баклофен, диазепам) (см. рис. 5).
При запорах рекомендуют модифицировать диету с увеличением количества жидкости и клетчатки; отменить препараты с антихолинерги-ческой активностью (холинолитики, амантадины, трициклические депрес-
Коррекция галлюцинаций
Снижение дозы или отмена препаратов, провоцирующих галлюцинации, в следующем порядке
Холинолитик
Селегилин Амантадины
У
Агонисты Ингибиторы
дофаминовых КОМТ
рецепторов
Антипсихотические препараты (атипичные нейролептики)
Рис. 7. Алгоритм коррекции когнитивных нарушений.
Рис. 8. Алгоритм коррекции галлюцинаций
санты). При упорных запорах периодически назначают слабительные средства (см. рис. 5).
У большинства больных БП на развернутых стадиях болезни нарушается сон. Диссомния может как вызываться приемом некоторых медикаментов (агонисты ДА-рецепторов, ингибиторы МАО типа В, амантадины), так и быть самостоятельным, не связанным с лечением синдромом. Нарушения сна могут вызываться акати-зией (постоянное чувство дискомфорта и беспокойства, заставляющее больного всё время менять позу), акинезией, появлением болезненных судорог в икроножных мышцах, синдромом беспокойных ног, а также вегетативными, аффективными и психотическими ночными симптомами (рис. 6). Основным подходом к терапии расстройств сна при БП является коррекция схемы
24
1*2006
Рис. 9. Алгоритм лечения развернутых стадий БП.
противопаркинсоническои терапии, в некоторых случаях назначают антидепрессанты с седативным эффектом (амитриптилин), эпизодически - снотворные препараты.
При появлении и нарастании когнитивных нарушений у больных БП рекомендуется пересмотреть проти-вопаркинсоническую терапию, прежде всего отменить холинолитики, три-циклические антидепрессанты, аман-тадин, селегилин. Больным назначают ноотропы, ингибиторы холинэстера-зы, модуляторы глутаматергической передачи (рис. 7).
На поздних стадиях БП иногда развиваются психотические расстройства, которые могут быть самостоятельными при выраженных когни-
тивных нарушениях или могут быть спровоцированы приемом некоторых противопаркинсонических средств. К таким расстройствам относятся галлюцинации (чаще зрительные), бред и делирий. Подходами к коррекции галлюцинаторного синдрома при БП являются прежде всего пересмотр противопаркинсонической терапии и снижение или постепенная отмена недавно назначенного препарата. Как правило, отменяют медикаменты в следующей последовательности: холинолитик, селегилин, амантадин, ингибитор КОМТ, агонист ДА-рецепто-ров (рис. 8). При сохранении галлюцинаций назначают атипичные нейролептики в небольших дозах (кветиапин, клозапин).
Таким образом, на развернутых стадиях БП появляется ряд особенностей клинической картины, которые связаны с прогрессированием заболевания и длительной противопаркин-сонической терапией. Своевременная их коррекция позволяет улучшить эффективность фармакотерапии и повысить повседневную активность и качество жизни больных БП. В целом алгоритм лечения развернутых стадий БП представлен на рис. 9.
Список литературы
1. Шток В.Н., Фёдорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997. 196 с.
2. Федорова Н.В., Чигирь Д.А. Клинический патоморфоз прогрессирующей болезни Паркинсона и подходы к его коррекции // Диагностика и лечение экс-трапирамидных расстройств, М., 2000. С. 59-62.
3. Федорова Н.В. и др. // Экстрапирамид-ные заболевания: Сб. тез. II украинского симпозиума с международным участием. Киев, 2004. С. 68-69.
4. Bachli E., Albani C. // Schweiz Med. Wochenschr. 1994. Bd. 124. S. 1017.
5. Koller W.C. et al. // Neurology. 1994. V. 44. P S1.
6. Koller W.C., Tse W. // Neurology. 2004. V. 62. P. 17.
7. Lieberman A. // Cur. Opin. Neurol. Neurosurg. 1993. № 6. P. 339.
8. Marsden C.D. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1994. V. 57. P 672.
9. McColl K.D. et al. // Mov. Dis. 2002. V. 17. P 1227.
10. Papa S.M. et al. // Brain Res. 1994. V. 662. P 69.
11. Obeso J.A. et al. // Neurology. 1989. V. 39. Suppl. 2. P 11.
12. Quinn N.P // Neurology. 1998. V 51. P. 25.
Є
АТМОСФЕРА
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Нервы”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Лечебное дело”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ), Стандарты (ATS/ERS) по диагностике и лечению больных ХОБЛ.
> 1*2006 www.atmosphere-ph.ru
