Тройственный синергизм этилметилгидроксипиридина сукцината, магния и витамина В6: молекулярные механизмы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Громова О.А.1, Калачева А.Г.1, Торшин И.Ю.2, Гришина Т.Р.1, Томилова И.К.1

'ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, Иваново, Россия; 2ФГБОУВО «Московский физико-технический институт», Долгопрудный, Россия '153000, Иваново, Шереметевский пр., 8; 2141700, Московская область, Долгопрудный, Институтский пер., 9

Тройственный синергизм этилметилгидроксипиридина сукцината, магния и витамина В6: молекулярные механизмы

Цель исследования — оценка тройственного эффекта этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС), органической соли магния (лактат магния) и витамина Вб (пиридоксин).

Материал и методы. Проведен систематический анализ молекулярных механизмов тройственного синергидного действия ЭМГПС, магния и витамина Вб. Для хемоинформационного анализа был разработан новый математический метод, основанный на комбинаторной теории разрешимости, позволяющий получить количественные оценки значений констант сродства к белкам про-теома.

Результаты. Фармакологические эффекты молекулы ЭМГПС, характеризующейся ноотропными и антиоксидантными свойствами, осуществляются в синергизме с магнием и витамином Вб. Систематический анализ синергидных взаимодействий указал на наличие 46 биологических ролей, в осуществлении которых может проявляться синергизм ЭМГПС, магния и пиридоксина. Основными аспектами такого синергизма являются: защита нейронов от повреждения за счет противодействия эксайтотоксичности клеток и обезвреживание избытка гомоцистеина (снижение риска развития ишемического и тромботического инсульта, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца); улучшение когнитивных функций, нейромышечной передачи, уменьшение тревоги за счет активации рецепторов ацетилхолина, ГАМК и дофамина; нормализация метаболизма липидов и глюкозы благодаря снижению гипергликемии и улучшению переработки жиров.

Ключевые слова: синергизм; магний; пиридоксин; этилметилгидроксипиридина сукцинат; системная фармакология. Контакты: Ольга Алексеевна Громова; unesco.gromova@gmail.com

Для ссылки: Громова ОА, Торшин ИЮ, Калачева АГ и др. Тройственный синергизм этилметилгидроксипиридина сукцината, магния и витамина Вб: молекулярные механизмы. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1):42—49.

The triple synergy of ethylmethylhydroxypyridine succinate, magnesium, and vitamin Be: Molecular mechanisms Gromova O.A.1, Kalacheva A.G.1, Torshin I.Yu.2, Grishina T.R.1, Tomilova I.K.1

1Ivanovo State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Ivanovo, Russia; 2Moscow Institute of Physics and Technology, Dolgoprudnyi, Moscow Region, Russia '8, Sheremetevsky Passage., Ivanovo 153000; 29, Institutsky Lane, Dolgoprudnyi, Moscow Region 141700

Objective: to evaluate the triple effect of ethylmethylhydroxypyridine succinate (EMHPS), organic magnesium salt (magnesium lactate), and vitamin Bs (pyridoxine).

Material and methods. A systematic analysis of the molecular mechanisms of the triple synergic action of EMHPS, magnesium, and vitamin Bs was carried out. For chemoinformational analysis, the investigators developed a new mathematical method based on the combinatorial theory of solvability, which allows one to obtain quantitative estimates of the affinity constants of proteome proteins.

Results. The pharmacological effects of the EMHPS molecule characterized by nootropic and antioxidant properties are shown to work in synergy with magnesium and vitamin Bs. A systematic analysis of synergy interactions indicated 46 biological roles, in which the synergy of EMHPS, magnesium, and pyridoxine could be manifested. The main goals of this synergy are to protect neurons from damage, by combating excitotoxicity in the cells and to neutralize excess homocysteine (to reduce the risk of ischemic and thrombotic stroke, myocardial infarction, and coronary heart disease); to improve cognitive functions and neuromuscular transmission, to reduce anxiety, by activating acetylcholine, GABA, and dopamine receptors; to normalize lipid and glucose metabolism, by lowering hyperglycemia and improving the processing of fats.

Keywords: synergy; magnesium; pyridoxine; ethylmethylhydroxypyridine succinate; systems pharmacology. Contact: Olga Alekseevna Gromova; unesco.gromova@gmail.com

For reference: Gromova OA, Torshin IYu, Kalacheva AG, et al. The triple synergy of ethylmethylhydroxypyridine succinate, magnesium, and vitamin Bs: Molecular mechanisms. Nevrologiya, Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychoso-matics. 2017;9(1):42-49.

DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1-42-49

ТАМК — гамма-аминомасляная кислота.

Системная фармакология изучает любое лекарственное средство в контексте всего протеома человека (т. е. множества всех белков организма), что открывает возможность для более глубокого понимания эффектов лекарственных средств. Получаемая посредством протеомного анализа информация обосновывает политаргетность препарата.

Из системной фармакологии следует, что ни одно лекарственное средство не может быть вполне эффективным, если применяется на фоне нарушения биологической активности других белков. Поскольку дефицит микронутриентов — наиболее типичная причина нарушения активности белков проте-ома, использование определенных микронутриентов в сочетании с лекарственными молекулами является перспективным направлением для оптимизации эффектов препаратов.

Цель исследования — оценка тройственного синергизма этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС, 125 мг) с органической солью магния в виде лактата дигидрата (327,6 мг), имеющего высокую биодоступность, и витамина Вб в виде пиридоксина гидрохлорида (10 мг)2. Проведенное ранее хемореактомное моделирование эффектов молекулы ЭМГПС указало на молекулярные механизмы антигипок-сического, ноотропного, анксиолитического, антитромбо-тического действия ЭМГПС, установленные в экспериментальных и клинических исследованиях [1]. В частности, хе-мореактомный анализ раскрыл такие свойства ЭМГПС, как активация ацетилхолиновых рецепторов, ГАМКА-рецепто-ров, каннабиноидного рецептора СВ2, а-рецептора проли-фераторов пероксисом (PPARа), участвующего в регуляции углеводного обмена, ингибирование транспортера дофамина, биосинтеза простагландина (ПГ) Е2 и других провоспа-лительных молекул, а также коагуляционных факторов. Были полученные числовые значения соответствующих констант, описывающих эти разновидности биологических активностей [1].

Системно-биологический анализ 720 магний-зависимых белков протеома человека и 78 Вб-зависимых белков позволил установить конкретные молекулярные механизмы, в которых участвуют магний и пиридоксин: поддержание метаболизма аминокислот, углеводов, липидов и стероидов, синтез АТФ и реализация эффектов нейротрансмиттеров [2].

Таким образом, полученные в работах [1, 2] результаты позволяют провести полноценный систематический анализ молекулярных механизмов тройственного синергид-ного действия ЭМГПС, магния и витамина В6, результаты которого представлены в настоящей работе.

Материал и методы. Хемореактомный анализ направлен на оценку биологических активностей исследуемой молекулы (в частности, моделирование профиля сродства исследуемой молекулярной структуры к различным белкам протеома). Для проведения хемоинформационного анализа был разработан новый математический метод, основанный на комбинаторной теории разрешимости [1, 3—5], позволяющий получить количественные оценки значений констант сродства к белкам протеома.

Протеомный анализ эффектов магния и пиридоксина проводился на основании списка из 720 магний-зависимых белков протеома человека и списка из 78 Вб-зависимых белков протеома. Данные списки, составленные на основе имеющихся аннотаций генома человека в базах данных

МСВ1РЯОТЕШ, ЕМВЬ, иШРЯОТ и НРМ, анализировались посредством метода функционального связывания [6], одной из информационных технологий современной биоинформатики.

Результаты. Хемореактомное моделирование молекулы ЭМГПС позволило получить прогноз различных биологических активностей ЭМГПС (активация ацетилхолино-вых рецепторов, ГАМКА-рецепторов, каннабиноидного рецептора СВ2, ингибирование транспортера дофамина, биосинтеза ПГЕ2 и др.). Каждой из этих активностей соответствуют определенные гены из генома человека (табл. 1).

Сравнение данных о генах, представленных в табл. 1, с данными о синергидных реактомных ролях магний-зависимых и Вб-зависимых белков показало, что синергидному действию ЭМГПС, магния и пиридоксина соответствует активация PPARa. Рецепторы РPAR способствуют увеличению в клетке числа пероксисом — обязательных клеточных орга-нелл, содержащих окислительно-восстановительные ферменты (например, уратоксидазу, каталазу, ферменты расщепления жирных кислот). Наряду с митохондриями пероксисо-мы являются главными потребителями кислорода в клетке. Белки-рецепторы типа PPAR необходимы для переработки избыточного холестерина и снижения уровня глюкозы в крови. Пероксисомы участвуют в детоксикации, синтезе желчных кислот, построении миелиновой оболочки нервов.

Активация рецептора PPARa стимулирует экспрессию генов метаболизма Сахаров (малеинового фермента), гема (5-аминолевулинатсинтаза), липидов (лигаза длинноцепочеч-ных жирных кислот, сквален-синтаза, белок СЯЕБ1), биосинтеза стероидов (цитохром 1А1, сквален-синтаза, фарнезил-пирофосфат синтаза, геранил-геранил пирофосфат синтаза, изопентенилдифосфат дельта-изомераза 1, 8-ацетилтранс-фераза). Активация этих генов стимулирует, в частности, переработку жиров и воспроизводство митохондрий (рис. 1).

Совместный анализ генов, вовлеченных в ответ генома на ЭМГПС (см. табл. 1), и синергидных ролей магния и пиридоксина с использованием биологических ролей белков по международной номенклатуре GeneOntology ^О) указал на наличие 46 биологических ролей, в осуществлении которых может проявляться синергизм ЭМГПС, магния и пиридоксина (табл. 2).

Таким образом, в соответствии с результатами анализа были выделены следующие направления метаболического действия синергизма ЭМГПС, магния и пиридоксина (в терминах номенклатуры GO): 1) клеточное дыхание, энергетический метаболизм; 2) иммунитет, регуляция воспаления; 3) синаптическая передача сигнала; 4) формирование структур нейронов; 5) антиоксидантное действие; 6) ва-зоактивное действие; 7) регенерация тканей. Рассмотрим более подробно отдельные примеры синергизма, имеющие отношение к функционированию и выживанию нейронов.

Синергизм ЭМГПС, магния и пиридоксина в осуществлении эффектов нейротрансмиттеров

Анализ показал участие синергизма ЭМГПС, магния и пиридоксина в осуществлении такой биологической роли, как синаптическая передача сигнала (функциональная категория G0:0007268), и позволил выделить соответствую-

2МексиВ 6 (ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1):42—49.

Таблица 1. Гены, участвующие в осуществлении биологических активностей ЭМГПС, установленных в результате хемореактомного моделирования

Биологическая активность

Гены

Физиологические эффекты

Активация Мз- мускариновых рецепторов ацетилхолина

Активация никотиновых а-, ß-рецепторов ацетилхолина

Активация а-, ß-, y-, ГАМКл-рецепторов

CHRM3

CHRNA2, CHRNA3, NACHRA3, CHRNA4, NACRA4, CHRNA5, NACHRA5, CHRNA6, CHRNA7, NACHRA7, CHRNA9, NACHRA9, CHRNB2, CHRNB3, CHRNB4

GABRB3, GABRG2, GABRA5, GABRB2, GABRA1, GABRA2, GABRB1, GABRA4, GABRA6, GABRA3, GABRG3, GABRG1

Улучшение памяти, нейропротекция

Нейропротекторный эффект, улучшение внимания

Уменьшение боли, тревоги, релаксация, купирование лекарственной зависимости

Активация каннабиноидного CNR2, CB2A, CB2B Регуляция избыточного аппетита,

рецептора СВ2 профилактика метаболического

синдрома, СД 2-го типа

Ингибирование транспортера дофамина

Ингибирование ЦОГ2

DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, DRD1B, DRD1L2

PTGS2, COX2

Улучшение внимания, тонкой моторики, купирование болезней зависимости

Регуляция воспаления

Ингибирование ALOX5, LOG5 Регуляция воспаления

5-липоксигеназы

Продукция ПГЕ2

Ингибирование ФНОа активированного фактора транскрипции NF-kB (50 мкМ)

Ингибирование коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов (50 мкг/мл)

PTGER1, PTGER2, PTGER3, PTGER4, PTGES, MGST1L1, MPGES1, PIG12, PTGES2, PGES2, PTGES3, P23, TEBP

TNF, TNFA, TNFSF2, TNFRSF1A, TNFAR, TNFR1, CHUK, IKKA, TCF16, IKBKB, IKKB, NFKBIA, IKBA, MAD3, NFKBI, NFKBIB, IKBB, TRIP9, NKRF, ITBA4, NFKB1, NFKB2

GP6, PRKCDDDR1, CAKEDDR1, NEPNTRK4, PTK3A

Регуляция воспаления

Регуляция воспаления

Коагуляция крови

Ингибирование F10 Коагуляция крови

коагуляционного фактора 10

Ингибирование тромбина F2

Активация рецептора PPARa PPARA

Коагуляция крови Регуляция углеводного обмена

Примечание. Приведены международные обозначения генов и их синонимы. СД — сахарный диабет; ЦОГ2 — циклооксигеназа 2.

щие гены и белки. Например, активация ЭМГПС никотиновых рецепторов ацетилхолина типа CHRNA4, CHRNA5 и CHRNA6 оптимизирует процессы пре- и постсинаптиче-ского возбуждения холинергических синапсов, что улучшает когнитивные функции. Активирующее влияние ЭМГПС на рецепторы ГАМК (GABRA5, GABRB2, GABRA3, GABRG1) оказывает защитный эффект в отношении клеток ЦНС на фоне повышенного артериального давления, а также при поражении бета-амилоидом: установлено, что эффект развивается по линии каскада выживания нейронов Akt (РКА) и ERK1/2.

Таким образом, синергизм ЭМГПС, магния и пиридо-ксина в осуществлении синаптической передачи сигнала (рис. 2) может быть описан следующим образом. Молекула ЭМГПС способствует активации рецепторов ацетилхолина, ГАМК и дофамина. Активация этих рецепторов на поверхности постсинаптической мембраны является важнейшим шагом в передаче сигнала через синапс.

Ионы магния необходимы для активности ионных каналов и других белков, которые способствуют формирова-

нию потенциала действия (амплитуда, длительность) после активации постсинаптических рецепторов. Например, магний-зависимый калиевый канал KCNA1 необходим для поддержания ГАМКергической трансмиссии [7]. Магний-зависимые Са-каналы L-типа играют важную роль в модуляции активности G-белков, участвующих во внутриклеточной передаче сигнала от дофаминовых рецепторов [8]. Активность магний-зависимого фермента фосфодиэстера-зы 7В (PDE7B) необходима для устранения гиперактивации нейронов при активации тех или иных постсинаптических метаботропных рецепторов [9]. Ион магния имеет принципиальное значение для ограничения избыточной активности NMDA-рецепторов [10, 11].

Витамин Вб важен для метаболизма нейротрансмиттеров, так как является кофактором ферментов глутаматде-карбоксилаз (гены GAD1, GAD2, биосинтез ГАМК, инактивация глутамата), аминобутират аминотрансферазы (ген ABAT, метаболизм ГАМК) и ДОФА декарбоксилазы (ген DDC, биосинтез дофамина). Дефицит пиридоксина ведет к снижению активности дигидроксифенилаланин декарбок-

Рис. 1. Гены и белки, участвующие в осуществлении синер-гидных реактомных ролей комбинации ЭМГПС, магния и пиридоксина в переработке жиров. АЕАБ1 — ген 5-аминоле-вулинатсинтаза; СЯЕВ1 — фактор транскрипции, связывающий сАМР-респонсивный элемент СЯЕ и белок-активатор 1, СУР1А1 — ген фермента цитохрома Р450;

ЕБЕТ1 — фарнезил-дифосфат фарнезилтрансфераза 1

Рис. 3. Синергизм комбинации ЭМГПС, магния и пиридоксина в осуществлении антиоксидантного действия. GSS — глютатионсинтетаза; PINK1 — митохондриальная се-рин/треонин киназа 1; STK-25 — серин-треонин киназа 25; TAT — тирозин аминотрансфераза; SRXN1 — сульфиредок-син 1; CHRNA4 — никотиновый ацетилхолиновый рецептор А4; ERCC2 — белок ремонта ДНК 2; ABL1 — тирозин киназа ABL 1; NUDT1 — 7,8-дигидро-8-оксогуанин трифосфатаза; WRN — ген синдрома Вернера (ускоренное старение)

силазы (ДОФА-декарбоксилазы) — фермента, который синтезирует дофамин, а также конвертирует 5-гидрокситрипто-фан в серотонин. Снижение активности DDC на фоне дефицита витамина Вб сопровождается дефицитом дофамина и серотонина и повышает риск формирования депрессив-

Рис. 2. Синергизм комбинации ЭМГПС, магния и пиридоксина в осуществлении синаптической передачи сигнала и противодействия эксайтотоксичности на фоне ишемии мозга. GAD1 — глутаматдекарбоксилаза 1; GAD2 — глутаматде-карбоксилаза 2; ABAT — ген фермента аминобутират ами-нотрансферазы, которая преобразует ГАМК в сукциниловый полуальдегид; AXP — ацетилхолиновый рецептор; ГАМКр —

рецепторы, эндогенным агонистом которых является ГАМК; PDE7 — фосфодиэстераза 7; PDE 8 — фосфодиэсте-раза 8; KCNA1 — калиевый мембранный канал 1; DDC — ДОФА-декарбоксилаза; ДОФАр — дофаминовый рецептор; CACNB1 — вольтаж зависимый кальциевый канал L-типа 1

ных состояний [12], ускоряет развитие когнитивных нарушений при нейродегенерации [13].

Рассмотрим более подробно тройственный синергизм ЭМГПС, магния и пиридоксина на примере ГАМК, которая воздействует на тормозные синапсы мозга и снижение уровня которой приводит к повышению возбудимости нервных центров. ГАМКергическая активность противодействует эксайтотоксичности, вызываемой избыточной активацией NMDA-рецепторов глутаматом в условиях ишемии. ЭМГПС способствует повышению ГАМКергической активности (по данным хемореактомного моделирования, за счет активации ГАМК-рецепторов) [1].

Фунционирование ГАМК-рецепторов и магний-зависимых NMDA-глутаматных рецепторов тесно взаимосвязано. С одной стороны, NMDA-рецепторы участвуют в процессах секреции ГАМК [14], а с другой — активация NMDA-рецепторов увеличивает возбуждение нейронов (вплоть до эксайтотоксичности), что является прямо противоположным действию ГАМК эффектом. Ион магния, блокируя устье NMDA-рецепторов, удерживает на оптимальном уровне их активность (позволяя осуществляться тормозящим эффектам ГАМК) и амплитуду потенциала действия. При дефиците магния токи ионов натрия и калия через NMDA-рецептор будут резко возрастать, что не только нарушит нормальные физиологические процессы секреции ГАМК, но и приведет к существенному снижению ГАМ-Кергической активности нейронов вследствие их гипервозбуждения.

Два витамин-Вб-зависимых фермента влияют на метаболизм ГАМК: глутамат декарбоксилазы (гены GAD1, GAD2), участвующий в биосинтезе ГАМК из L-глутамата, и амино-

Таблица 2. Биологические роли белков, участвующих в осуществлении синергидных ролей

ЭМГПС, магния и пиридоксина

Номенклатура GO Биологическая роль ЭМГПС Магний В6

Клеточное дыхание, энергетический метаболизм

G0:0001666 Ответ на гипоксию 5 13 4

G0:0005739 Активация работы митохондрий и воспроизводство новых митохондрий 4 86 32

G0:0006006 Метаболизм глюкозы 1 9 1

G0:0006629 Метаболизм липидов 1 7 1

G0:0006631 Метаболизм жирных кислот 1 7 2

G0:0009055 Перенос электрона, клеточное дыхание 1 3 4

G0:0020037 Связывание гема 2 7 2

G0:0032869 Клеточный ответ на инсулин 1 6 2

Иммунитет, регуляция воспаления

G0:0002230 Активация противовирусной защиты 1 3 1

G0:0006954 Воспалительная реакция 11 20 1

G0:0009615 Реакция на вирус 3 6 2

G0:0032496 Ответ на липополисахариды 10 13 2

G0:0043123 Активация сигналов IкВ/NF-кВ 4 14 1

G0:0051092 Активация фактора транскрипции NF-кВ 7 14 1

G0:0051384 Ответ на глюкокортикоиды 2 7 3

Неврологические роли

G0:0007268 Синаптическая передача сигнала 8 10 4

G0:0007601 Визуальное восприятие 1 14 1

G0:0007623 Циркадный ритм 1 5 1

G0:0007626 Двигательное поведение 6 8 1

G0:0051968 Глутаматергическая передача сигнала 2 2 1

Формирование структур нейронов

G0:0043025 Формирование нейронов 7 25 3

G0:0030424 Формирование аксонов 3 15 3

G0:0043679 Рост и ветвление аксона 3 4 2

G0:0030672 Увеличение объема синаптических мембранных везикул 1 1 1

G0:0030425 Рост дендритов 9 31 2

G0:0043005 Рост нейритов 4 16 1

Антиоксидантное действие

G0:0006979 Ответ на окислительный стресс 3 12 1

G0:0070301 Клеточный ответ на перекись водорода 1 7 1

G0:0055093 Ответ на гипероксию 1 2 1

Вазоактивное действие

G0:0045429 Активация биосинтеза оксида азота 2 2 1

G0:0048661 Активация роста клеток гладких мышц 2 6 1

Регенерация тканей

G0:0008284 Активация деления клеток 5 23 3

G0:0009611 Заживление ран 1 4 1

G0:0030307 Рост клеток 1 7 1

G0:0043066 Торможение апоптоза 3 21 1

Эмбриональное и постэмбриональное развитие

G0:0009791 Постэмбриональное развитие 1 8 1

G0:0040014 Рост многоклеточного организма 1 1 1

G0:0007605 Восприятие звука 4 4 1

G0:0007420 Развитие мозга 1 10 1

G0:0060021 Развитие нёба 1 4 1

Синергизм с другими микронутриентами

G0:0005506 Связывание иона железа 1 1 2

G0:0005509 Связывание иона кальция 2 33 1

G0:0006874 Гомеостаз клеточного кальция 5 21 1

G0:0008270 Связывание иона цинка 1 26 2

G0:0010039 Реакция на ион железа 1 3 1

G0:0007568 Блокирующее воздействие на факторы транскрипции, инициирующие процессы старения клеток (аутофагия, нестабильность протеосома, накопление гликированных белков и т. д.) 1 21 3

Примечание. В графе «Магний» представлено число магний-зависимых белков, в графе «Вб» — число витамин-Вб-зависимых белков, в графе «ЭМГПС» — число генов, участвующих в осуществлении хемореактомных ролей ЭМГПС.

Таблица 3. Синергидные эффекты ЭМГПС, пиридоксина и магния

Эффект ЭМГПС Пиридоксин Магний Примечание (потенцирование эффектов за счет

включения пиридоксина и магния, в том числе при

коморбидных состояниях)

Антиоксидантный ++++ + + Синергидный эффект

Антигипоксический ++ +++ ++ Профилактика анемии, хронических заболеваний легких и др.

Мембранопротекторный ++ ++ ++ Потенцирование регенерации

Нейропротекторный ++ ++ ++ Потенцирование нейропротекции

(противодействие

эксайтотоксичности)

Синаптическая передача сигнала +++ +++ +++ Создание благоприятного фона для синаптической

нейтрансмиссии

Стресс-протекторный ++ +++ +++ Усиление эффектов при остром и хроническом

стрессе, депрессии, тревожных состояниях,

алкогольном делирии, алкогольной

абстиненции и др.

Ноотропный +++ ++ ++ Создание фона для максимального отклика

на ноотропную терапию

Антитромботический + ++ ++++ Профилактика тромбозов и др.

Противосудорожный + +++ ++++ Профилактика магний-зависимых мышечных

судорог и др.

Анксиолитический ++ ++ ++ Повышение анксиолитического

потенциала

Снижение гипергликемии + ++ ++ Благоприятный эффект при СД

Обезвреживание гомоцистеина ++ ++++ + Синергидный эффект для профилактики

атеросклероза, тромбоза, хронического

эндотелиального воспаления и др.

Противовоспалительный ++ ++ ++ Благоприятный эффект при заболеваниях,

сопровождающихся хроническим воспалением

Антибактериальный + ++ +++ Усиление антибактериальной активности

аминогликозидов, фторхинолонов

Регуляция липидного обмена ++ + ++ Снижение эндотоксикации

(улучшение переработки жиров,

активация пероксисом)

Слабое ингибирование + 0 0 Влияние пиридоксина и магния неизвестно

серотониновых и опиоидных

рецепторов

Удлинение интервала QT 0 0 Нормализация Снижение риска внезапной смерти,

интервала QT фибриляции предсердий, аритмии типа «пируэт»; 4*

Комбинированная терапия с антибиотиками 0 ++ ++++ Снижение риска дефицита магния на фоне приема магний-выводящих антибиотиков (фторхинолоны и аминогликозиды); 4*

Комбинированная терапия с диуретиками 0 ++ ++++ Снижение риска дефицита магния на фоне приема магний-выводящих диуретиков (фуросемид, гидрохлортиазид); 4*

Примечание. (+) слабый, (++) — умеренный, (+++) — выраженный, (++++) — очень сильный эффект; 0 — влияние неизвестно; * — дополнительные преимущества (сумма в баллах по пиридоксину и магнию).

бутират аминотрансфераза (ген ABAT), участвующий в инактивации ГАМК. Низкий уровень пиридоксина приведет к низкой активности обоих ферментов, что чрезвычайно снизит интенсивность метаболизма ГАМК и, следователь-

но, ГАМКергическую активность нейронов. Таким образом, установлен выраженный фармакодинамический синергизм ЭМГПС, магния и пиридоксина в реализации эффектов ГАМК.

Синергизм ЭМГПС, магния и витамина В< в реализации антиоксидантного действия

Считается, что ЭМГПС оказывает антиоксидант-ное и мембранопротекторное действие, что выражается в повышении активности супероксиддисмутаз и ингиби-ровании перекисного окисления липидов. Более детального исследования молекулярных механизмов антиоксидантного эффекта ЭМГПС не проводилось. Необходимость такого рода исследований обусловлена тем, что даже в случае приема максимальной дозы МексиВ 6 суммарная доза ЭМГПС не превысит 1 г. Это весьма малое количество для того, чтобы проявилось хоть сколько-нибудь значимое действие антиоксиданта на организм — ведь 1 г для пациента с массой 70 кг составляет всего 14 мг/кг. Следовательно, эффективность ЭМГПС как антиоксиданта вряд ли обусловлена прямым взаимодействием молекулы ЭМГПС с активными формами кислорода и, вероятнее всего, связана со специфическим взаимодействием с определенными белками-рецепторами протеома.

Проведенный анализ показал принципиальную важность синергизма ЭМГПС, магния и пиридоксина в осуществлении антиоксидантного эффекта. По данным хемореа-ктомного моделирования, ЭМГПС может активировать ио-нотропные (никотиновые) рецепторы ацетилхолина, снижать активность биосинтеза ПГ за счет ингибирования ЦОГ2, а также активность провоспалительного и проокси-дантного фактора транскрипции NF-кB [1]. Эти эффекты повышают антиоксидантный ресурс организма, стимулируя холинергическую нейротрансмиссию [15—17], снижая экспрессию ЦОГ2 посредством NF-кB [18].

Антиоксидантные эффекты магния осуществляются, во-первых, за счет поддержания синтеза глутатиона посредством ферментов глутатион синтетазы, глутамат-цистеин лигазы. Трипептид глутатион является одним из основных антиоксидантов организма. Во-вторых, магний поддерживает активность белка сульфиредоксина, который противодействует стрессу [19]. В-третьих, магний необходим для поддержания активности протеинкиназ, участвующих в ан-тиоксидантном ответе организма на окислительный стресс: митохондриальная серин/треонин киназа [20], серин/трео-нин протеинкиназа [21, 22], серин/треонин киназа 25 [23]. Витамин В6 существенно дополняет антиоксидантный эффект посредством поддержания активности фермента тирозин аминотрансферазы (ген ТАТ) [24, 25]. Полный спектр эффектов МексиВ 6 представлен в табл. 3.

Синергизм между ЭМГПС, пиридоксином и магнием весьма важен не только для обезвреживания гомоцистеина, снижения риска инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца (ИБС), ишемического и тромботического инсульта, но и для улучшения переработки жиров, нормализации интервала QT, развития противосудорожного действия, снижения потерь магния при терапии антибиотиками и диуретиками (см. табл. 3).

Заключение. ЭМГПС способствует прерыванию ишемического каскада за счет поддержания синтеза АТФ, противодействия глутаматной эксайтотоксичности и оксида-тивному стрессу [26]. Результаты исследований, проводимых нами уже более 20 лет, показывают, что реабилитация пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и другой сосудистой патологией существенно затруднена при гипомагниемии и недостаточности пиридоксина, повышающего биодоступность магния [25]. Поэтому у пациентов с деформированным гомеостазом магния эффективность применения нейропротекторов снижена. И наоборот, восполнение недостаточности магния обеспечивает оптимальный фон для действия нейропротекторов, в том числе ЭМГПС. Ранее были сформулированы детальные молекулярные механизмы действия ЭМГПС, которые потенцируются магнием и пиридоксином [1, 2].

Особый интерес представляют следующие синергид-ные роли ЭМГПС, магния и пиридоксина:

• защита нейронов от повреждения за счет противодействия эксайтотоксичности клеток и обезвреживание избытка гомоцистеина (снижение риска развития ишемиче-ского и тромботического инсульта, инфаркта миокарда, ИБС);

• улучшение когнитивных функций, нейромышечной передачи, снижение уровня тревоги за счет активации рецепторов ацетилхолина, ГАМК и дофамина;

• нормализация метаболизма липидов и глюкозы благодаря уменьшению гипергликемии и улучшению переработки жиров.

Таким образом, усиление ЭМГПС пиридоксином (В6) и магнием в оригинальной комбинации МексиВ 6 может существенно усиливать основные эффекты ЭМГПС (антиок-сидантный, мембранопротекторный, антигипоксический, ноотропный, анксиолитический и стресс-протекторный). Данный препарат может быть применен у широкого круга пациентов с цереброваскулярной патологией. Мультитар-гетность действия МексиВ 6 обеспечивается именно тройственным синергизмом ЭМГПС, магния и пиридоксина.

1. Громова ОА, Торшин ИЮ, Федотова ЛЭ, Громов АН. Хемореактомный анализ сукци-ната этилметилгидроксипиридина. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(3):53-60. [Gromova OA, Torshin IYu, Fedotova LE, Gromov AN. Chemoreactome analysis of ethylmethylhydroxypyridine succinate. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhoso-matika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(3):53-60. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2016-3-53-60

2. Громова ОА, Торшин ИЮ, Калачева АГ и др. МексиВ 6 как результат фортификации

ЛИТЕРАТУРА

этилметилгидроксипиридина сукцината магнием и пиридоксином: протеомные эффекты. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(4):38-44. [Gromova OA, Torshin IYu, Kalacheva AG, et al. MexiB 6 as a result of fortification of ethylmethylhydrox-ypyridine succinate with magnesium and pyri-doxine: proteome effects. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(4):38-44. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 2074-2711-2016-4-38-44 3. Громова ОА, Калачева АГ, Торшин ИЮ

и др. Недостаточность магния - достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России. Фар-матека. 2013;(6):115-29. [Gromova OA, Kalacheva AG, Torshin IYu, et al. Deficiency of magnesium - a significant risk factor of comor-bid conditions: results of a large-scale screening of magnesium status in the regions of Russia. Farmateka. 2013;(6):115-29. (In Russ.)]. 4. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лиманова ОА, Гоголева ИВ. Анализ взаимосвязи между обеспеченностью магнием и риском сома-

тических заболеваний у россиянок 18—45 лет методами интеллектуального анализа данных. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и Гинекология. 2014;(2):10-23. [Gromova OA, Torshin IYu, Limanova OA, Gogoleva IV. Analysis of the relationship between the availability of magnesium and risk of somatic diseases in women 18—45 years with data mining methods. Effective pharmacotherapy. Akusherstvo i Ginekologiya. 2014;(2):10-23. (In Russ.)].

5. Torshin IYu. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis 2016 July;26(3): 483-496. doi: 10.1134/S1054661816030202

6. Torshin IYu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York: Nova Biomedical Books; 2009.

7. Zhang C, Messing A, Chiu S. Specific alteration of spontaneous GABAergic inhibition in cerebellar purkinje cells in mice lacking the potassium channel Kv1. 1. J Neurosci. 1999 Apr 15;19(8):2852-64.

8. Campbell V, Berrow N, Fitzgerald E, et al. Inhibition of the interaction of G protein G(o) with calcium channels by the calcium channel beta-subunit in rat neurones. J Physiol. 1995 Jun 1;485 ( Pt 2):365-72.

9. Bender A, Beavo J. Cyclic nucleotide phos-phodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev. 2006 Sep;58(3):488-520.

10. Zhang X, Feng Z, Chergui K. Allosteric modulation of GluN2C/GluN2D-containing NMDA receptors bidirectionally modulates dopamine release: implication for Parkinson's disease. Br J Pharmacol. 2014 Aug;171(16): 3938-45. doi: 10.1111/bph.12758.

11. Solomons N. Trace elements in nutrition of the elderly. 1. Established RDAs for iron, zinc, and iodine. Postgrad Med. 1986 May 1;79(6): 231-2, 235-6, 238-9 passim.

12. Hvas AM, Juul S, Bech P, Nexo E. Vitamin B6 level is associated with symptoms of depres-

sion. Psychother Psychosom. 2004 Nov-Dec; 73(6):340-3.

13. Malouf R, Grimley Evans J. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database SystRev. 2003;(4):CD004393.

14. Ferreira DD, Stutz B, de Mello FG, et al. Caffeine potentiates the release of GABA mediated by NMDA receptor activation: Involvement of A1 adenosine receptors. Neuroscience. 2014 Dec 5;281:208-15.

doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.060. Epub 2014 Oct 5.

15. Palee S, Apaijai N, Shinlapawittayatorn K, et al. Acetylcholine Attenuates Hydrogen Peroxide-Induced Intracellular Calcium Dyshomeostasis Through Both Muscarinic and Nicotinic Receptors in Cardiomyocytes. Cell Physiol Biochem. 2016;39(1):341-9.

doi: 10.1159/000445628. Epub 2016 Jun 29.

16. Dorszewska J, Florczak J, Rozycka A, et al. Polymorphisms of the CHRNA4 gene encoding the alpha4 subunit of nicotinic acetylcholine receptor as related to the oxidative DNA damage and the level of apoptotic proteins in lymphocytes of the patients with Alzheimer's disease. DNA Cell Biol. 2005 Dec;24(12):786-94.

17. Stegemann A, Bohm M. The alpha7 nico-tinic acetylcholine receptor agonist tropisetron counteracts UVA-mediated oxidative stress in human dermal fibroblasts. Exp Dermatol. Exp Dermatol. 2016 Dec;25(12):994-996.

doi: 10.1111/exd.13220.

18. Gao Z, Zhang H, Liu J, et al. Cyclooxygenase-2-dependent oxidative stress mediates palmitate-induced impairment of endothelium-dependent relaxations in mouse arteries. Biochem Pharmacol. 2014 Oct 15;91(4):474-82. doi: 10.1016/j.bcp.2014.08. 009. Epub 2014 Aug 19.

19. Chang T, Jeong W, Woo H, et al. Characterization of mammalian sulfiredoxin and its reactivation of hyperoxidized peroxire-doxin through reduction of cysteine sulfinic acid in the active site to cysteine. J Biol Chem.

2004 Dec 3;279(49):50994-1001. Epub 2004 Sep 24.

20. Wang X, Guo J, Fei E, et al. BAG5 protects against mitochondrial oxidative damage through regulating PINK1 degradation. PLoS One. 2014 Jan 24;9(1):e86276. doi: 10.1371/journal.pone. 0086276. eCollection 2014.

21. Sengupta S, Tu S, Wedin K, et al. Interactions with WNK (with no lysine) family members regulate oxidative stress response 1 and ion co-transporter activity. J Biol Chem. 2012 Nov 2;287(45):37868-79. doi: 10.1074/jbc.M112. 398750. Epub 2012 Sep 18.

22. Abousaab A, Warsi J, Elvira B, et al. Down-Regulation of Excitatory Amino Acid Transporters EAAT1 and EAAT2 by the Kinases SPAK and OSR1. JMembr Biol. 2015 Dec;248(6):1107-19. doi: 10.1007/s00232-015-9826-5. Epub 2015 Aug 2.

23. Pombo C, Bonventre J, Molnar A, et al. Activation of a human Ste20-like kinase by oxi-dant stress defines a novel stress response pathway. EMBO J. 1996 Sep 2;15(17):4537-46.

24. De Pra SD, Ferreira GK, Carvalho-Silva M, et al. L-tyrosine induces DNA damage in brain and blood of rats. Neurochem Res. 2014 Jan;39(1):202-7. doi: 10.1007/s11064-013-1207-9. Epub 2013 Dec 3.

25. Torshin IY, Gromova OA. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practice. New York: Nova Science Publ.; 2011. 196 p.

26. Скворцова ВИ, Стаховская ЛВ, Нарциссов ЯР и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мекси-дола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде. Инсульт. 2006;(18):47-54. [Skvortsova VI, Stakhovskaya LV, Nartsissov YaR, et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of Mexidol in complex therapy of ischemic stroke in the acute period. Insult. 2006;(18):47-54. (In Russ.)].

Поступила 20.11.2017

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Исследование проведено при поддержке ЗАО «Канонфарма продакшн». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.