CC BY
606
о
АРТЕРИАЛЬНЫЕ И ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ
ТРОМБОЗЫ В ОНКОЛОГИИ. ЧАСТЬ 1
Ю.А. ФЕДОТКИНА, Е.П. ПАНЧЕНКО, д.м.н., профессор
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Минздрава России
Наличие онкологического заболевания повышает риск развития артериального тромбоза преимущественно в коронарном и цереброваскулярном русле. Среди патогенетических механизмов данного осложнения рассматривают прямой токсический эффект на эндотелий у некоторых групп химиопрепаратов, прокоагу-ляционный эффект опухоли, угнетение эндогенного фибринолиза и повышение агрегации тромбоцитов. Важным представляется и активизация воспаления за счет нарастания синтеза медиаторов воспаления и адгезивных молекул, а также вазоспастический и прямой повреждающий эффекты лучевой терапии на эндотелий. У больных с ОКС, возникшем на фоне активного онкопроцесса, с одной стороны, имеется высокий риск тромботических осложнений, а с другой — ограничения в антитромбоцитарной терапии из-за возникающей тромбоцитопе-нии, поэтому в принятии решения о возможности, составе и длительности антитромбоцитарной терапии у подобных больных, наряду с кардиологами, должны участвовать онкологи и химиотерапевты. Статья представлена в двух частях. В первой рассматриваются особенности состояния гемостаза при онкологическом заболевании, некоторые механизмы патогенеза развития артериальных и венозных тромбозов, а также особенности развития и лечения онкологических пациентов с развитием артериальных тромбозов. Во второй части представлен обзор литературы по профилактике и лечению венозных тромбоэмболиче-ских осложнений, ассоциированных с онкологическим заболеванием.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальные тромбозы, онкологические больные, профилактика, лечение
Онкологическое заболевание является одним из самых значимых факторов риска развития венозных тромбоэмбо-лических осложнений, а также повышает риск развития артериального тромбоза преимущественно в коронарном и цереброваскулярном русле. Среди патогенетических механизмов развития данных осложнений рассматривают прямой токсический эффект на эндотелий у некоторых групп химиопрепаратов, прокоагу-ляционный эффект опухоли, угнетение эндогенного фибринолиза и повышение агрегации тромбоцитов.
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЗОВ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Патогенетические факторы, обусловливающие развитие тромботических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий между опухолевой клеткой, больным и системой гемостаза. Основными причинами внутри-сосудистого тромбообразования, в сооответст-вии с теорией Р. Вирхова, является повреждение сосудистой стенки, повышенная склонность
крови к свертыванию и замедление скорости кровотока. Из этих элементов триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является определяющим фактором внутрисосудистого тромбооб-разования у онкологических больных [1—6]. Опухолевые клетки могут непосредственно продуцировать различные прокоагулянтные молекулы, которые активируют свертывание крови, среди которых наиболее изучена роль тканевого фактора и ракового прокоагулянта.
Тканевый фактор (1Т) представляет собой одноцепочечную молекулу, которая состоит из 263 аминокислотных остатков. Он действует как поверхностный рецептор и ко-фактор активации фактора VII. Объединение TF с фактором VII приводит к созданию комплекса, активирующего фактор Ха и тромбин, запускающие процесс внутрисосудистого свертывания крови. TF выделен из большинства опухолевых тканей [3, 7].
Раковый прокоагулянт представляет собой кальций-зависимую цистеиновую протеиназу, состоящую из 674 аминокислотных остатков, которая непосредственно активирует Х-фак-тор, независимо от фактора VII. Раковый про-коагулянт экспрессируется опухолевыми клетками и эмбриональной тканью [2, 8]. Кроме того, опухолевые клетки активируют прокоагу-лянтное звено системы гемостаза за счет образования рецептора фактора V. Этот рецептор появляется на поверхности плазменной мембраны опухолевой клетки и ускоряет формирование протромбиназного комплекса (фактор V + фактор X + кальций + тромбоциты). Также здоровая неопухолевая ткань может вырабатывать прокоагулянтные активности в ответ на опухолевые клетки. Провоспалительные цито-кины, в т. ч. фактор некроза опухоли и интер-лейкин-1, секретируемые опухолевыми клетками, значительно повышают экспрессию 1Т'-моноцитов [1, 2, 9].
Провоспалительные цитокины, выделяемые опухолью и клетками крови, нарушают регуляцию тромбомодулина сосудистых эндотелиаль-ных клеток, повышают экспрессию TF и ингибиторов фибринолиза (ингибитор активатора плазминогена первого типа — РАН) сосудистого эндотелия. Нарушение регулирующего действия эндотелия снижает синтез компонентов противосвертывающей системы — антитромбина III и протеина С печенью. Указанные изменения ведут к усилению прокоагулянтной и снижению антикоагулянтной и фибринолити-ческой активности стенки сосудов, что имеет существенное значение в формировании сосудистых тромбов [8, 10]. Наряду с прокоагулянт-ной активностью моноцитов и эндотелиальных клеток, опухолевые клетки или циркулирующие опухолевые мембраны воздействуют на тром-боцитарное звено системы гемостаза, повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов. Этот механизм осуществляется в результате выработки тромбина мембранами опухолевых клеток, который активирует тромбоциты, усиливая метаболизм арахидоновой кислоты и АДФ-индуци-рованной агрегации тромбоцитов, повышая уровень фактора Виллебранда [2, 4, 11].
У онкологических больных отложение фибрина вокруг опухолевых клеток является, с одной стороны, основополагающим фактором развития венозных тромбозов, а с другой — связано с опухолевым ростом и метастазиро-ванием [1, 2, 4, 12].
Современные исследования показали, что локальное отложение фибрина образует матрицу (основу) для опухолевого роста и ангио-генеза. Фибрин является «каркасом» для опухолевого роста, защищает опухолевые клетки от естественных киллерных клеток и участвует в ангиогенезе. Опухолевые клетки способны экспрессировать на своей поверхности все белки, необходимые для регуляции фибрино-лиза в ответ на фибринообразование. Среди
них были обнаружены тканевые и урокиназ-ные активаторы плазминогена (ЬРЛ, и-РЛ), а также ингибиторы активаторов плазминогена (РЛ1-1, РЛ1-2).
Механизм тромбообразования, индуцированного химиотерапией, до конца не ясен, среди его причин выделяют высвобождение прокоагулянтов и цитокинов опухолевыми клетками, поврежденными цитостатической терапией, токсическое воздействие на эндотелий, в результате чего снижается уровень про-стациклина, тромбомодулина и тканевого активатора плазминогена. Возможно также количественное и качественное нарушение образования фактора Виллебранда, что повышает тромботический потенциал эндотелия. Ге-
патотоксичный эффект химиотерапии снижает содержание естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S). Известно также, что химиотерапия может угнетать фиб-ринолитическую активность и непосредственно активировать тромбоциты [3, 13, 14].
АРТЕРИАЛЬНЫЕ ТРОМБОЗЫ
Артериальные тромбозы у онкологических больных встречаются примерно в 1% случаев [15]. Наиболее часто артериальные тромбозы встречаются у пациентов с метастатическим раком поджелудочной и молочной желез, легких и толстой кишки, получающих терапию антрациклинами, на основе тексана и плати-
РИСУНОК. Минимальные сроки проведения двойной антитромбоцитарной терапии [32]
Примечания. ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; ОКС — острый коронарный синдром; СЛП — стент с лекарственным покрытием; ГМС — голометаллический стент; 1 — при отсутствии высокого риска кровотечений или явного кровотечения на фоне ДАТТ возможно продление терапии более 6 месяцев (класс IIb); 2 — при отсутствии высокого риска кровотечений или явного кровотечения на фоне ДАТТ возможно продление терапии более 1 месяца (класс IIb); 3 — при отсутствии высокого риска кровотечений или явного кровотечения на фоне ДАТТ возможно продление терапии более 12 месяцев (класс IIb).
ны, и усугубляют прогноз этих пациентов [16].
Установлено, что препарат платиновой группы цисплатин, обладающий прямым токсическим действием на эндотелий и прокоагу-лянтным эффектом, вызывает артериальные тромбозы (ишемия миокарда и нарушения мозгового кровообращения) у 2% пациентов. Абсолютный риск развития ИБС у больных, получавших цисплатин по поводу рака яичек, составляет 8% за 20 лет [17, 18].
Иммунная терапия, включающая препараты — ингибиторы сосудисто-эндотелиального фактора роста, также сопряжена с повышенным риском развития артериального тромбоза (3,8% на фоне терапии бевацизумабом, 1,7% на фоне со-рафенибом и 1,4% при лечении санитинибом) [19, 20].
Пациенты с онкологическими заболеваниями, локализованными выше диафрагмы и подвергавшиеся лучевой терапии, имеют высокий риск развития ишемической болезни сердца и острого коронарного синдрома. Причинами являются ускорение развития атеросклероти-ческого процесса, повреждение имевшихся атеросклеротических бляшек, спазм и последующий тромбоз коронарных артерий [21—26].
При лучевой терапии рака левой молочной железы причинами обострения ИБС наиболее часто являются повреждения ствола левой коронарной артерии и передней нисходящей артерии, а при лечении лимфомы Ходжкина неста-
бильные бляшки в огибающей и правой коронарных артериях [27, 28]. Риск развития ИМ у пациентов, проходивших облучение по поводу лим-фомы Ходжкина, возрастает в 2—7 раз по сравнению с общей популяцией, а общий риск развития коронарных событий за 30 лет у больных, переживших лимфому Ходжкина, возрастает на 10%.
В соответствии с современными представлениями пациенты с ишемической болезнью сердца и стенокардией должны неопределенно долго получать аспирин, а при возникновении острого коронарного синдрома (ОКС) — так называемую двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТТ), состоящую из аспирина и ингибитора P2Y12-рецептора (тикагрелор или клопидогрел). У онкологических пациентов, получающих химиотерапию, часто возникает тромбоцитопе-ния, что может создавать проблемы для назначения ДАТТ. Решение о назначении антитромбоци-тарной терапии, ее составе и длительности в каждом конкретном случае должно приниматься индивидуально консилиумом врачей, состоящим из кардиолога, онколога и химиотерапевта. У пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и впоследствии обнаруженным онкологическим заболеванием, продолжительность ДАТТ должна ограничиваться минимальными сроками, оговоренными в рекомендациях с целью уменьшения риска геморрагических осложнений (рис.) [29—31].
ИСТОЧНИКИ
1. Green KB, Silverstein RL. Hypercoagulobil-ity in cancer.
Hemat. Onc Clin N. Am., 1996, 10: 499-530.
2. Hillen HF. Thrombosis in cancer patients. ESMOAnn.
Oncol, 2000, 11(Suppl. 3): 273-6.
3. Levine MN, Lee AY, Kakkar AK. Thrombosis and cancer.
American Society of Clinical Oncology, 41 Annual Meeting, May 13-17, 2005: 748-777.
4. Bromberg ME, Cappello M. Cancer and blood coagula-
tion: molecular aspects. Cancer, 1999, 3: 132-8.
5. Falanga A, Tickles FR. Pathophysiology of the thrombotic
state in the cancer patient. Semin Thromb. Haemostas., 1999, 25: 173-82.
6. Сомонова О. Маджуга А., Елизарова А. Тромбозы и
тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему. Злокачественные опухоли, 2014, 3(10).
7. Bauer KA, Levine M. Evaluation and management of the
cancer patient with thrombosis. Am. Soc. Clin. Oncol., 1999: 223-35.
8. Loreto MF, Martinis DE, Corsi MP. Coagulation and can-
cer: implications for diagnosis and management. Pathol.
»
Oncol. Res, 2000, 6(4): 302-12.
9. Rickles F, Falanga A A Molecular basis for the relationship
between thrombosis and cancer. Thromb. Res., 2001, 102: 215-24.
10. Prandoni P, Piccioli A, Girolami A Cancer and venous thromboembolism: an overview. Hematologica, 1999, 84: 437-45.
11. Piccioli A Prandoni P, Ewenstein BM, Goldhaber SZ. Cancer and venous thromboembolism. Am. HeartJ, 1996, 132: 850-5.
12. Agnelii G. Venous thromboembolism and cancer: two-way clinical association. Thromb. Haemost., 1997, 78(1): 117-20.
13. Donati MB. Cancer and thrombosis. Haemostasis, 1994, 24: 128-31.
14. Levine MN. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb. Haemost., 1997, 78: 133-6.
15. Moore RA, Adel N, Riedel E, et al. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cis-platin-based chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin Oncology, 2011, 29: 3466-3473.
16. Zamorano JL, Lancellotti P, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxic-itr developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. EHJ. doi:10.1093/eurheat/ehw 211.
17. Haugnes HS, Wethal T, AassN, et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in long-term survivors of testricu-lar cancer: a 20-year follow-up study. J Clin.. Oncology, 2010, 28: 4649-4657.
18. Huddart RA, Norman A, Shahidi M, et al. Cardiovascular disease as long-termcomplication of treatment for tes-ticular cancer.J Clin Oncology, 2003, 21: 1513-1523.
19. Cameron D, Brown J, Dent R, et al. Adjuvant beva-cizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14: 933-942.
20. Huddart RA, Norman A, Shahidi M, et al. Cardiovascular disease as long-termcomplication of treatment for tes-ticular cancer.J Clin Oncology, 2003, 21: 1513-1523.
21. McGale P, Darby SC, Hall P, Adolfsson J, Bengtsson NO, Bennet AM, Fornander T, Gigante B, Jensen MB, Peto R, Rahimi K, TaylorCW, Ewertz M. Incidence of heart disease in 35,000 women treated with radiotherapy for breast cancer in Denmark and Sweden. Radiother Oncol, 2011, 100: 167-175.
22. Virmani R, Farb A, Carter AJ, Jones RM. Comparative pathology: radiation-induced coronary artery disease in man and animals. Semin Interv Cardiol, 1998, 3: 163-172.
23. Brosius FC, Waller BF, Roberts WC. Radiation heart disease. Analysis of 16 young (aged 15 to 33 years) necropsy patients who received over 3,500 rads to the heart. Am] Med, 1981, 70: 519-530.
24. Veinot JP, Edwards WD. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases. Hum Pathol, 1996, 27: 766-773.
25. McEniery PT, Dorosti K, Schiavone WA, Pedrick TJ, Sheldon WC. Clinical and angiographic features of coronary artery disease after chest irradiation. Am ] Cardiol, 1987, 60: 1020-1024.
26. King V, Constine LS, Clark D, Schwartz RG, Muhs AG, Henzler M, Hutson A, Rubin P. Symptomatic coronary artery disease after mantle irradiation for Hodgkin's disease. Int]Radiat Oncol Biol Phys, 1996, 36: 881-889.
27. Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Bronnum D, Correa C, Cutter D, Gagliardi G, Gigante B, Jensen MB, Nisbet A, Peto R, Rahimi K, Taylor C, Hall P. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl] Med, 2013, 368: 987-998.
28. Storey MR, Munden R, Strom EA, McNeese MD, Buchholz TA Coronary arterydosimetry in intact left breast irradiation. Cancer], 2001, 7: 492-497.
29. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et.al 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart], 2014, 35: 2541-2619.
30. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Luis Zamorano J et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart], 2016, 37: 267-315.
31. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, et. al Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC),ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart], 2012, 33: 2569-2619.
32. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. Circulation, 2016, 134: e123-e155. DOI 10.1161/CIR.0000000000000404.
