CC BY
322
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Контакты: Герасимова Елена Владимировна gerasimovaev@list.ru
Contact: Gerasimova Elena Vladimirovna gerasimovaev@list.ru
Поступила 07.02.2011
Тромбозы и ревматические заболевания: частота встречаемости и механизмы развития (обзор и собственные данные)
З.С. Алекберова, Е.В. Герасимова, Р.Г. Голоева, ЕЛ Насонов
Тромбозы в ревматологии — сложная и недостаточно изученная проблема. Это объясняется неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе тромбообра-зования, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, способствующих ранней диагностике и прогнозированию риска повторных тромбозов. Не разработаны стандарты лечения пациентов с тромбозами при различных ревматических заболеваниях (РЗ).
Среди заболеваний сердечно-сосудистой системы тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) по распространенности занимают третье место после ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта. Частота ТГВ в составляет 80 случаев на 100 тыс. населения в год, частота развития ТЭЛА примерно в 5—10 раз меньше [1, 2]. ТЭЛА — ведущая причина госпитальной летальности у терапевтических больных, без лечения смертность достигает 30%; более того, у 1/3 пациентов диагноз ТЭЛА не устанавливается до аутопсийного исследования [1]. В литературе эти два заболевания часто объединяются одним термином — «венозный тромбоэмболизм».
РЗ занимают 4-е место в структуре заболеваний терапевтического профиля, имеющих высокий риск развития тромбозов, после онкологических, сердечно-сосудистых и инфекционных болезней [1, 3]. По данным " Ageno и А^. Тшр1е, РЗ страдали 2,7% терапевтических больных с тромбозами [3]. Авторы отмечают, что при РЗ тромбозы зачастую протекают латентно, что не позволяет выявить истинную распространенность патологии.
Частота тромбозов при различных РЗ значительно варьирует (табл. 1). При одних заболеваниях тромбозы относятся к основным проявлениям, при других — встречаются казуистически редко. В первую очередь речь идет об антифосфолипидном синдроме (АФС), описанном G. Huges в 1986 г. Тромбозы, аборты и тромбоцитопения составляют триаду основных признаков заболевания [15]. Венозные тромбозы — наиболее частое проявление АФС. По данным ". Вакег и Я. Вюк [16], они наблюдаются у 59% больных. Преимущественной локализацией тромбозов являются вены нижних конечностей, церебральные вены, верхняя и нижняя полые, пе-
ченочные, вены сетчатки. ТГВ нижних конечностей наблюдается в 29—55% случаев при сроках наблюдения менее 6 лет [16, 17]. Характерны повторные ТЭЛА из глубоких вен нижних конечностей, более чем у половины больных с ТГВ нижних конечностей развиваются асимптомные легочные эмболии [15].
Артериальные тромбозы при АФС встречаются реже — у 28% больных, сочетание артериальных и венозных тромбозов — у 13% пациентов [18]. Локализация и частота тромбозов, выявленные R. Cervera и соавт. при изучении 1000 больных с АФС [4], представлены в табл. 2.
Тромбозы артериального и венозного русла нередко встречаются и при болезни Бехчета (ББ), описанной в 1940 г. H. Behcet [19]. Сегодня совершенно очевидно, что именно они определяют тяжесть и прогноз заболевания.
Исследователи из Франции [20], проанализировав причины смерти у 41 из 817 больных с ББ, показали, что смертельные исходы в подавляющем большинстве случаев (43%) были обусловлены поражением крупных сосудов венозного и артериального русла.
R. Mehta и соавт., изучив причины тромбозов у 657 больных с разными заболеваниями (за период 1994—2009 гг.), установили, что 39 (6%) из них страдали ББ [21]. H. Yazici и соавт. считают, что каждый четвертый больной ББ имеет тромботические осложнения [22]; по мнению других авторов, их частота достигает 46% [23].
Мы наблюдали развитие тромбозов у 25 (26%) из 95 больных ББ [9]. Они локализовались преимущественно в венозном русле (см. табл. 2). Артериальные тромбозы у больных ББ развивались только в сочетании с венозными, но именно тромбозы артерий, особенно при формировании аневризм легочных артерий (n=3), определяли неблагоприятный прогноз заболевания.
Тромбозы при других формах системных васкулитов встречаются реже. Ретроспективный анализ когорты больных системными васкулитами (n=1130) выявил, что у 6,5% обследуемых развивались тромбоэмболические события: у 2,5% пациентов с узелковым полиартериитом (УП), у 8,2% с синдромом Черджа—Строс, у 8% с гранулематозом Веге-
Таблица 1 Частота тромбозов при РЗ
Заболевание Частота тромбозов, % Автор
АФС (п=1000) 38,9 Cervera R. et al [4]
АФС (п=58) 50 Решетняк Т.М. и соавт. [5]
СКВ (п=1000) 27 Cervera R. et al [6]
СКВ + АФС 20-30 Woo K.S. et al. [7]
СКВ + АФС (146 мужчин) 25,4 Ильина A.E. и соавт. [8]
Болезнь Бехчета (п=98) 26 Голоева Р.Г. и соавт. [9]
РА (п=609) 2-7 Liang К.Р. et al. [10], Matta F. et al [11]
ОуеИар-синдром 1 Wadhwa S. [12]
Системная склеродермия 5-15 Furey N. et al. [13], Liberati A. et al. [14]
нера и 7,6% с микроскопическим полиангиитом [24]. При этом авторы отметили более высокий риск развития тромбозов у больных синдромом Черджа—Строс, гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиан-гиитом по сравнению с УП [отношение шансов (ОШ) = 2,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,27—6,50; р=0,01].
По данным исследователей из Великобритании, риск развития тромбоэмболических состояний при системных васкулитах увеличился за последнее десятилетие. Например, для больных УП, поступивших в клинику Оксфорда в 1964—1998 гг., ОШ=2,88; 95% ДИ 1,70—4,56; р< 0,001; для поступивших в 1999—2008 гг. -ОШ=4,36; 95% ДИ 0,9-12,8; р=0,03; для больных с синдромом Гудпасчера — ОШ=2,29; 95% ДИ 0,29-8,28; р=0,1 и ОШ=6,89; 95% ДИ 1,87—17,7; р<0,001 соответственно [25].
Нарастание риска развития тромбозов за последнее десятилетие характерно и для больных системной красной волчанкой (СКВ): в 1964—1998 гг. ОШ=3,61; 95% ДИ 2,36—5,10; р<0,001; в 1999—2008 гг. ОШ=4,6; 95% ДИ 3,19—6,43; р<0,001 [25].
Среди системных заболеваний соединительной ткани СКВ является лидером по частоте развития тромбоэмболических событий. Тромбозы у больных СКВ развиваются в 10—14 раз чаще, чем в общей популяции, и частота их составляет от 4,2 до 12,4 на 1000 пациенто-лет [26, 27].
По данным большинства авторов, тромбозы выявляются у 22—27% больных СКВ [6, 28]. Основным предиктором развития тромбозов у больных СКВ является позитивность по антителам к фосфолипидам (аФЛ), относительный риск (ОР) =3,22 [28]. Высокий риск тромбообразова-ния был выявлен у больных СКВ в присутствии волчаноч-ного антикоагулянта (ВА) и антител к кардиолипину (аКЛ) (ОШ=4,03; 95% ДИ 2,06—7,86), к |32-гликопротеину I (ОШ=5,10; 95% ДИ 2,58—10,1) [26].
В исследовании М. ТеЙошёош и соавт. [29] было показано, что у аФЛ-позитивных больных СКВ чаще развиваются тромбоэмболические состояния по сравнению с аФЛ-негативными (20 и 7,6% соответственно; р=0,003). Значимыми предикторами тромбозов для аФЛ-позитивных пациентов явились мужской пол (ОР=6,25), наличие ВА (ОР=3,48), стойкое повышение уровня аКЛ (ОР=5,87), для аФЛ-негативных — мужской пол (ОР=7,14) и артериальная гипертензия (ОР=6,49).
По данным ряда исследований, высокий риск тромбообразования при СКВ зависит не только от при-
сутствия аФЛ [30, 31]. К другим значимым предикторам развития тромбозов при СКВ относят курение (ОР=1,26), продолжительность заболевания более 5 лет (ОР=1,26), нефрит (ОР=1,35), прием цитотоксиков (ОР=1,40) [28].
Данных о частоте тромбозов при других системных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная склеродермия (ССД), болезнь Шегрена, дерматомиозит, немного, и большинство из них ограничивается описанием отдельных случаев [13, 32].
В одной из ранних работ [13] приводятся сведения об окклюзии крупных артерий у 5 из 100 больных ССД. А недавно авторы из Бразилии [14] показали, что периферические тромбозы имели 8 из 54 больных ССД, т. е. примерно 15% больных, при этом наблюдалась ассоциация с аКЛ IgG. Описаны единичные случаи сочетания ССД с АФС, сопровождавшимся ТГВ нижних конечностей [33, 34], ТЭЛА [35], тромбозом вен сетчатки [36].
Данные 8. Ramagopalan и соавт. [25] свидетельствуют о повышении риска развития венозных тромбоэмболий у пациентов с ССД (ОШ = 1,97; 95% ДИ 1,73-2,23), болезнью Шегрена (0Ш=2,02; 95% ДИ 1,80-2,26), дерматомиозитом (0Ш=3,04; 95% ДИ 2,60-3,50; р<0,001).
Долгие годы ревматоидный артрит (РА) не относился к факторам риска развития тромбозов. В медицинской литературе редко описывались случаи тромбоэмболических поражений сосудов у больных РА без хирургических вмешательств, хотя протромботические нарушения системы свертывания у такой категории больных неоднократно выявлялись [37].
В последние годы появилось небольшое число публикаций, свидетельствующих о развитии тромбозов при РА. По данным К. Liang и соавт. [10], частота поражения периферических вен и артерий у больных РА при 30-летнем наблюдении составила 7,2 и 19,6% соответственно. В исследовании была установлена связь развития тяжелых внесуставных проявлений РА (серозиты, васкулиты, гломерулонефрит, нейропатия, склерит) с вовлечением периферических сосудов (для венозной тромбоэмболии ОШ=3,7; 95% ДИ 1,3-10,3; для артериальных тромбозов — ОШ=2,3; 95% ДИ 1,2-4,3).
В работе 8. Ramagopalan и соавт. [25] продемонстрировано, что риск развития венозных тромбоэмболий у пациентов с РА не менялся на протяжении последних 40 лет: у госпитализированных в 1963-1998 гг. -ОШ=1,45; 95% ДИ 1,31-1,60; у госпитализированных в 1999-2008 гг. - ОШ=1,57; 95% ДИ 1,37-1,79 (р<0,001).
Таблица 2 Локализация и частота (%) тромбозов у больных АФС и ББ Локализация тромбоза АФС [4] (п=1000) Болезнь Бехчета [9] (п=98)
Венозные:
глубокие вены нижних конечностей поверхностные вены нижних конечностей верхние конечности подключичная вена яремная вена церебральные вены печеночные вены сетчатки Артериальные:
нижних конечностей
верхних конечностей
церебральные
легочные
коронарные
почечные
сетчатки
У больных РА частота возникновения ТГВ (1,64%) и ТЭЛА (0,85%) выше по сравнению с пациентами без РЗ и операций (0,86 и 0,38% соответственно), ОР развития венозной тромбоэмболии у пациентов с РА составил 1,99 [11].
Важным фактором развития тромбозов при РА являются ортопедические операции. Частота возникновения тромбоэмболий была особенно высокой при отсутствии профилактических мероприятий. Так, по данным Р. АЪегпеШу и соавт. [38], ТГВ развивался у 70%, а ТЭЛА — у 2% больных РА в послеоперационном периоде. Разработка и дальнейшее совершенствование профилактических мероприятий при проведении хирургических вмешательств (терапия низкомолекулярными гепаринами, прием нестероидных противовоспалительных препаратов) способствовало снижению частоты развития тромбозов у больных РА до 1% [39].
Механизм развития тромбозов при РЗ
Еще в середине XIX в. (1856) Р. Вирхов [40] постулировал, что факторами, предрасполагающими к развитию тромбозов, являются: 1) нарушение тока крови; 2) повреждение сосудистой стенки; 3) изменения свойств крови (как установлено позднее — гиперкоагуляция). Дальнейшие исследования подтвердили справедливость гипотезы. Компоненты триады являются лишь относительно самостоятельными, и их значимость не одинакова в патогенезе венозных и артериальных тромбозов. Ведущими факторами, определяющими развитие венозных тромбозов, являются стаз и дефицит компонентов систем противо-свертывания. Возникновение артериальных тромбозов обусловлено прежде всего нарушением структуры стенки сосуда.
Протромботические факторы, приводящие к развитию тромбозов при РЗ, суммированы в табл. 3. Исключительно важное значение в развитии тромбоза принадлежит эндотелию сосудов, функциональное состояние которого может меняться под влиянием различных медиаторов.
Недавние исследования продемонстрировали, что функция эндотелия нарушается на самых ранних стадиях
59 26
38,9 16
11,7 13,7
3,4
1,8
0,9
0,7 5,3
0,7 1
0,9 3
28 5
4,3 3
2,7
19,8
14,1 2
5,5
2,7
1,5 7
РЗ. При хроническом воспалении и у генетически предрасположенных лиц создаются условия для преобладания протромботических процессов всосудах [41, 42]. В то время как здоровый эндотелий предотвращает адгезию мононуклеарных клеток, воспалительный процесс сопровождается повышением концентрации провоспали-тельных цитокинов: интерлейкина 1 (ИЛ 1), ИЛ 6, фактора некроза опухоли а (ФНО а); белков острой фазы — С-реактивный белок (СРБ) — и экспрессией на мембране эндотелиальных клеток молекул адгезии (УСАМ-1, 1САМ-1), что приводит к инициации тромбообразования [43, 44]. Кроме того, некоторые из компонентов гемостаза (фактор Виллебранда, инактиватор плазминогена 1) могут играть значимую роль в развитии как РА, так и тромбозов [45, 71].
Гиперкоагуляция может быть определена как состояние, при котором активация свертывания компенсируется системой противосвертывания и клинические признаки тромбозов отсутствуют. При РЗ активация системы свертывания происходит как внутри сосуда, так и локально в местах воспаления. В частности, трансмембранный белок — тканевый фактор (ТФ) — экспрессируется в синовии при РА, ему принадлежит ведущая роль в инициации процесса коагуляции — первой фазе коагуляционного каскада и, возможно, воспаления [46]. Активированный ТФ связывается с депозитами фибрина на синовиальной мембране, а взаимодействие его с проферментом фактора VII приводит к активации фактора VII. Исследования показали, что ТФ, связанный с фактором VII, действует как регулятор неоангиогенеза паннуса [47]. В контексте артрита интенсивное отложение депозитов фибрина на синовиальной мембране содействует активации коагуляционного каскада.
Гиперкоагуляция, кроме того, может быть вторичной по отношению к присутствию аФЛ и нарушениям липидного профиля.
По современным представлениям, аФЛ не только серологический маркер, но и важный «патогенный» медиатор, вызывающий развитие тромбозов [48]. Эти антитела представлены гетерогенной группой имму-
Таблица 3 Протромботические факторы, приводящие к развитию тромбозов при РЗ
Фактор Проявление, источник литературы
Эндотелиальная дисфункция Воспаление [41] Генотип (HLA-DRI) [42] Повышение экспрессии клеточных молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1) [43] Синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО а) [44] Повышение уровня фактора Виллебранда [45]
Гиперкоагуляция Интенсивное отложение фибрина на синовиальной мембране [46, 47] аКЛ [48] Дислипидемия, высокий уровень ЛП(а) [49-51]
Протромботические условия Снижение уровня АТ III, протеина С и S [50, 52] Повышение уровня фибриногена [47, 50] Гипергомоцистеинемия [53-57] Высокий уровень микрочастиц [54, 58-61]
Маркеры воспаления Повышенный уровень острофазовых реактантов [62-66]
Наследственные мутации Мутации в факторе V (Leiden), гене протромбина, МТГФР [28, 67-70]
ноглобулинов, распознающих антигенные детерминанты фосфолипидов и эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и протеинов, таких как аннексин V, протромбин, кардиолипин и |32-глико-протеин I.
Присутствие аФЛ ассоциируется с повышенным риском развития венозных и артериальных тромбозов. Возможное влияние аФЛ на развитие тромбозов наиболее изучено при АФС (табл. 4).
Менее ясной представляется клиническая значимость аФЛ при других РЗ [52]. Так, повышенная продукция аФЛ наблюдается у 25—33% больных СКВ, но только у 10% из этих пациентов развиваются тромбоэмболические события [72]. С другой стороны, до 40% больных СКВ с тромбозами являются аФЛ-негативны-ми [73].
Средняя распространенность аФЛ у больных РА составляет 28% [74, 75]. Однако лишь в немногих исследованиях выявлена связь между аФЛ и развитием тромбозов, и то в сочетании с другими факторами риска (СРБ, ревматоидный фактор — РФ — и антиядерные антитела) [76].
Некоторые исследования позволяют предположить, что терапия ингибиторами ФНО а у больных РЗ может вызвать индукцию аКЛ. Описаны ТЭЛА и тромбозы артерий нижних конечностей у больных, получавших терапию инфликсимабом, и развитие ТГВ у 3 пациентов, принимавших этанерцепт [77—79]. Однако у большинства больных повышение уровня аКЛ не ассоциировалось с развитием клинических признаков тромбозов [80].
У пациентов с ББ только в 20% случаев выявлялись аКЛ в низком титре; связи тромбообразования с присутствием аКЛ у больных ББ не замечено [49, 81].
Ведется активный поиск других маркеров тромбообразования у больных РЗ. Антитела к аннексину 2 (из семейства Са2+- и фосфолипид-связывающих белков) ассоциируются с развитием тромбозов у больных СКВ и АФС [82]. Аннексин — кофактор плазминогена и тканевого активатора плазминогена, под его влиянием увеличивается образование плазмина. Кроме того, связываясь со специфическими рецепторами мембран лейкоцитов, аннексин угнетает различные стороны активности лейкоцитов — от эпителиальной адгезии до окислительного метаболизма.
В ретроспективном исследовании N. Sweiss и соавт. [83] было показано, что у больных СКВ изолированное присутствие в сыворотке антител к |32-гликопротеину I подкласса IgА ассоциировалось с повышенным риском тромбоэмболического поражения (ОШ=4,282; 95% ДИ 1,338—13,569).
У серонегативных по аФЛ больных с АФС виментин рассматривается как «новый» кофактор для аФЛ [84]. Участие антител к виментину в патогенезе заболевания может быть связано с их способностью воздействовать на рецепторы интерлейкина и активировать ядерный фактор кВ в клетках эндотелия.
У большинства ревматологических больных на самых ранних стадиях заболевания, прежде всего РА и СКВ, находят проатерогенные изменения в липидном профиле крови, что является значимым фактором риска тромбообразования. Уровень липопротеина (а) — ЛП(а) — у аКЛ-позитивных больных РА ассоциируется с развитием тромбозов периферических сосудов [50]. ЛП(а) может ингибировать активацию плазминогена и оказывать влияние на превращение плазминогена в плазмин, тем самым подавляя лизис фибрина [51]. В случае отсутствия у больных РЗ традиционных факторов кардиоваскулярного риска повышенный уровень ЛП(а) может рассматриваться как фактор, способствующий развитию венозных тромбоэмболий [47].
У больных ББ значимым маркером тромбообразова-ния является повышение концентрации триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови (ОШ=1,58; 95% ДИ 1,09—2,30; р<0,01) [49].
Понятие «протромботические условия» включает в себя повышение факторов риска тромбозов и/или снижение антикоагулянтных факторов. К протромботиче-ским условиям приводят снижение уровня антитромбина III (АТ III), протеинов С и S, повышение уровня фибриногена, гипергомоцистеинемия и высокий уровень микрочастиц.
Гипергомоцистеинемия ассоциируется с развитием заболеваний периферических сосудов как в общей популяции, так и при РЗ [53]. Протромботическая активация может быть следствием токсического действия гомоци-стеина на эндотелий. Один из возможных механизмов — уменьшение образования эндотелиального оксида азота (N0), приводящее к гиперактивации тромбоцитов и нарушениям гемостаза т зИы [54, 55]. Другой протромботи-
Таблица 4 Механизмы тромбообразования при AФС и болезни Бехчета
АФС [48] Болезнь Бехчета [70]
1. Взаимодействие аФЛ с эндогенными антикоагулянтными факторами: 1. Воспаление сосудистой стенки
- деструкция аннексина; 2. Участие медиаторов воспаления
- торможение активации протеина С; 3. Эндотелиальная дисфункция
- подавление антитромбина 4. Окислительный стресс
2. Связывание и активация тромбоцитов
3. Взаимодействие с эндотелиальными клетками и индукция экспрессии молекул адгезии и тканевого фактора
4. Активация каскада комплемента
ческий механизм может быть связан со снижением экспрессии антикоагулянтного белка тромбомодулина, находящегося на мембране эндотелиальных клеток и функционирующего в качестве кофактора в процессе активации протеина C тромбином. Гипергомоцистеинемия способствует развитию эндотелиальной дисфункции, окислению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), пролиферации гладко мышечных клеток сосудов [56]. Несколько исследований продемонстрировали связь активности РА с повышением концетрации гомоцистеина сыворотки [57, 71].
Протромботическое состояние при РА определяется, кроме того, циркуляцией компонентов клеток, называемых микрочастицами. Это мембраносвязанные везикулы размером 0,1 — 1 ^м, циркулирующие в крови и принимающие участие в развитии воспаления и тромбозов [54]. Микрочастицы в крови в основном имеют тромбоцитарное происхождение, реже образуются из лимфоцитов, моноцитов и эндотелиальных клеток наряду с телами апоптоза и экзосомами [58]. В крови и синовиальной жидкости больных РА находят повышенное содержание микрочастиц, коррелирующее с индексом активности DAS 28 [59, 60]. Синовиальные микрочастицы стимулируют ТФ и зависимое от фактора VII образование тромбина. Эта локальная гиперкоагуляция может играть роль в поддержании воспаления в суставе и в образовании фибринового сгустка [61].
Каких-либо первичных нарушений в системе гемостаза при ББ не выявлено [85]. Развитие тромбозов у больных ББ не ассоциируется с уровнями аКЛ, |32-гликопроте-ина I, нарушениями в системе свертывания крови. Уровень протеинов С и S, антитромбина и гомоцистеина у всех больных ББ был нормальный [21, 85]. Механизм тромбо-образования, как видно из табл. 4, существенно отличается от такового при АФС. Основной вклад в развитие тромбозов при ББ вносят воспаление сосудистой стенки и влияние воспалительных медиаторов.
Исследования последних лет выявили связь между воспалением и коагуляцией. J. Disse и соавт. указывают на взаимосвязь противосвертывающей и провоспалительной роли протеина С в антикоагулянтном каскаде свертывания крови [62]. Маркеры воспаления: ИЛ 1, ФНО а, эндокси-ны — могут снижать активность протеина С, блокируя транскрипцию тромбомодулина и гена эндотелиального рецептора протеина С. Показано, что ФНО а может быть причиной повреждения эндотелия, активации тромбоцитов путем влияния на экспонирование ТФ на поверхности клеточных мембран, вызывая тем самым гиперкоагуляцию in vivo [63].
Получены данные, свидетельствующие о прямом влиянии СРБ на эндотелиальные клетки, что в свою очередь ведет к нарушению регуляции сосудистых молекул адгезии, стимуляции провоспалительных медиаторов и нарушению NO-зависимой вазодилатации сосудов [64, 65]. Повышенный уровень СРБ может выступать в качестве посредника в активации комплемента по классическому пути [64]. Кроме того, СРБ стимулирует выработку ТФ моноцитами, причем этот эффект потенцируется другими медиаторами воспаления (интерферон у, липополи-сахарид) [66].
Остается до сих пор не ясным вопрос о причинноследственных отношениях воспалительных маркеров и атеротромбоза.
К независимым факторам риска развития тромбозов относят наследственные тромбофилии. В популяции наиболее часто встречаются мутации V фактора свертывания крови (мутация Leiden), в гене протромбина и в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР).
Метаанализ 17 исследований, включающий более 2000 больных СКВ, показал, что мутации в факторе V (фактор Leiden) встречаются у 6,4% больных, что не отличается от распространенности этого дефекта в популяции (3—8%) [28]. Риск развития тромбозов у таких пациентов с СКВ возрастал почти в 3 раза (ОШ=2,88; 95% ДИ 1,98-4,20).
Данные литературы, касающиеся взаимосвязи мутаций в гене протромбина, МТГФР и тромбоэмболических состояний у больных СКВ, в основном указывают на отсутствие риска развития тромбоэмболий у носителей данных мутаций, однако размеры выборок крайне малы, чтобы делать окончательные выводы по этому вопросу [67-69].
Из генетических мутаций при РА только мутация в XIII факторе свертывания крови (фибринстабилизирую-щий фактор) ассоциируется с развитием ТЭЛА и ТГВ [70]. У больных ББ частота развития тромбозов не зависит от наличия наследственных тромбофилий [58].
В 2009 г. авторы из США [86] предложили термин vascular rheumatology («сосудистая ревматология»), исходя из того что при РЗ в процесс вовлекаются как мелкие, так и крупные сосуды. При РА, СКВ, ССД, АФС, системных васкулитах воспалительный процесс в сосудах приводит к нарушению ангиогенеза, повышению тромбообразования, что приводит к росту сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Мы полагаем, что этот термин имеет право на существование, поскольку может способствовать более детальному изучению данной проблемы, значимость которой сегодня уже не вызывает сомнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Thomas M. Venous thromboembolism — manifestations and diagnosis. Hospital Pharmacist 2006;1З:199—204.
2. Tapson V.F. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2008;З58(10):10З7—52.
3. Ageno W., Turpie A.G. Deep venous thrombosis in the medically ill. Curr Hematol Rep 2002;1(1):7З—8.
4. Cervera R., Piette J.-Ch., Font J. et al. Antiphospholipid syndrome clinical and immunological manifestations and patterns of disease expression in cohort of 1000 patients. Arthr Rheum 2002;16(1):1019—27.
5. Гешетняк Т.М., AлександроБа Е.Н., Мач Э.С. и др. Субкли-нические и клинические проявления атеросклероза при ан-тифосфолипиIцном синдроме. Тер арх 2008;10:60-7.
6. Cervera R., Khamashta M.A., Font J. et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 5-year period. A multicenter prospective study of 1,000 patients. European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine (Baltimore) 1999;78(З):167-75.
7. Woo K.-S., Kim K.-E., Kim J.-M. et al. Prevalence and clinical associations of Lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies and anti-Beta 2-glycoprotein 1 antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Korean J Lab Med 2010;З0:З8-44.
8. Ильина A.E., Клюквина Н.Г., Aлександрова Е.Н. и др. Are-росклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме у мужчин. Науч-практич ревматол 2005;5:4-10.
9. Голоева RL, Aлекберова З.С., Мач Э.С., Танковский В.Э. Сосудистые проявления болезни Бехчета. Науч-практич ревма-тол 2010;2:51-8.
10. Liang K.P., Liang K.V., Matteson E.L. et al. Incidence of noncardiac vascular disease in rheumatoid arthritis and relationship to extraarticular disease manifestations. Arthr Rheum 2006;54(2):642-8.
11. Matta F., Singala R., Yaekoub A.Y. et al. Risk of venous thromboembolism with rheumatoid arthritis. Thromb Haemost 2009;101(1):1З4-8.
12. Wadhwa S. Deep vein thrombosis and haemolytic anaemia in a case of overlap syndrome. J Indian Acad Clin Med 2000;5(1):62-7.
13. Furey N.L., Schmid F.R., Kwaan H.C., Friederici H.H. Arterial thrombosis in scleroderma. Br J Dermatol 1975;9З(6):68З-9З.
14. Liberati A.P., Ribeiro C.F., Skare T. Study about the association between anticardiolipin antibodies and peripheral vascular phenomena in patients suffering from systemic scleroderma. An Bras Dermatol 2010;85(З):40З-5.
15. Huges G., Harris E., Gharavi A. The anticardiolipin syndrome.
J Rheum 1986;1З:486-9.
16. Baker W., Bick R. The clinical spectrum of antiphospholipid syndrome. Haematol Oncol Clin N Amer 2008;22:ЗЗ-52.
17. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. The «pri-mary» antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989;68(6):З66—74.
18. Provenzale J.M., Ortel T.L., Allen N.B. Systemic thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies: lesion distribution and imaging findings. Am J Roentgenol 1998;170(2):285—90.
19. Behcet H. Some observations on the clinical picture of the so-called triple symptom complex. Dermatologica 1940;81:7З-8З.
20. Saadoun D., Wechsler B., Desseaux K. et al. Mortality in Behcet's disease. Arthr Rheum 2010;62(9):2806-12.
21. Mehta R., Zaffan M., Hascard D. Thrombosis and Behcet's syndrome in non-endemic regions. Rheumatology 2010;49:200З-4.
22. Yazici H., Yurdakul S., Hamuryudan V. Behcet disease. Curr Opin Rheumatol 2001;1З:18—22.
23. Ben Ghorbel I., Ennaifer R., Lamloum M. et al. Budd-Chiari syndrome associated with Behcet's disease. Gastroenterol Clin Biol 2008;З2(З):З16-20.
24. Allenbach Y., Seror R., Pagnoux C. et al. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome,
Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients. Ann Rheum Dis 2009;68(4):564—7.
25. Ramagopalan S.V., Wotton C.J., Handel A.E. et al. Risk of venous thromboembolism in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record-linkage study. BMC Med 2011;10(9):1 —9.
26. Sallai K.K., Nagy E., Bodo I. et al. Thrombosis risk in systemic lupus erythematosus: the role of thrombophilic risk factors. Scand J Rheumatol 2007;36(3):198-205.
27. Mok C.C., Ho L.Y., Yu K.L., To C.H. Venous thromboembolism in southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2010;29(6):599-604.
28. Kaiser R., Barton J.L., Chang M. et al. Factor V Leiden and thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus: a metaanalysis. Genes Immun 2009;10(5):495-502.
29. Tektonidou M.G., Laskari K., Panagiotakos D.B., Moutsopoulos H.M. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthr Rheum 2009;15(61
Suppl. 1):29-36.
30. Asanuma Y., Oeser A., Shintani A.K. et al. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. New Eng J Med 2003;349:2407-15.
31. Romero-Diaz J., Garcia-Sosa I., Sanchez-Guerrero J.
Thrombosis in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases of recent onset. J Rheumatol 2009;36:68-75.
32. Zuber M., Kranzhofer N., Lindemuth R. et al. A patient with mixed collagen disease, antiphospholipid syndrome and Sjo gren syndrome. Med Klin (Munich) 1998;15(93 Suppl. 1):34-8.
33. Minenna G., Albanese L., D'Amore S. et al. Hereditary thrombophilia and systemic sclerosis. An unusual case report. Recenti Prog Med 2007;98(3):175-8.
34. Gupta R., Thabah M.M., Gupta S. Clinical significance of antiphospholipid antibodies in Indian scleroderma patients. Rheumatol Int 2009;23:12-4.
35. Tazawa R., Saijo Y., Abe T. et al. Pulmonary thromboembolism associated with antiphospholipid syndrome in scleroderma. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1997;35(12):1413—7.
36. Leite P.D., de Carvalho J.F. Systemic sclerosis sine scleroderma associated with antiphospholipid syndrome. Rheumatol Int 2010;9:35-8.
37. Zacharski L., Brown F., Memoli V. et al. Pathways of coagulation activation in situ in rheumatoid synovial tissue. Clin Immunol Immunopathol 1992;63:155-62.
38. Abernethy PJ. Surgery of the rheumatoid knee. Ann Rheum Dis 1990;49(2):830-6.
39. Van Heereveld H.A., Laan R.F., van den Hoogen F.H. et al. Prevention of symptomatic thrombosis with short term (low molecular weight) heparin in patients with rheumatoid arthritis after hip or knee replacement. Ann Rheum Dis 2001;60(10):974-6.
40. Virchow R. Gesammalte Alhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt, Germany: Medinger Sohn, 1956;219—732.
41. Vaudo G., Marchesi S., Gerli R. et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis 2004;63(1):31—5.
42. Gonzalez-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. HLA-DRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. Am J Med 2003;114(8):647-52.
43. Veale D.J., Maple C., Kirk G. et al. Soluble cell adhesion molecules - P-selectin and ICAM-1, and disease activity in patients receiving sulphasalazine for active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1998;27(4):296-9.
44. Booth A.D., Jayne D.R., Kharbanda R.K. et al. Infliximab improves endothelial dysfunction in systemic vasculitis: a model of vascular inflammation. Circulation 2004;109(14):1718-23.
45. Koenig W. Haemostatic risk factors for cardiovascular diseases.
Eur Heart J 1998;19(Suppl. C):C39-C43.
46. Zacharski L.R., Brown F.E., Memoli V.A. et al. Pathways of coagulation activation in situ in rheumatoid synovial tissue. Clin Immunol Immunopathol 1992;63(2):155-62.
47. Mameli A., Barcellona D., Marongiu F. et al. Rheumatoid arthritis and thrombosis. Clin Exp Rheumatol 2009;27(5):846-55.
48. HacoHOB E.H. AHTH^oci^ojranHgHkiH cHHgpoM. M.: nrnTeppa, 2004;73-99.
49. Leiba M., Seligsohn U., Sidi Y. et al. Thrombophilic factors are not the leading cause of thrombosis in Behcet's disease. Ann Rheum Dis 2004;63(11):1445-9.
50. Cerinic M.M., Valentini G., Sorano G.G. et al. Blood coagulation, fibrinolysis, and markers of endothelial dysfunction in systemic sclerosis. Semin Arthr Rheum 2003;32(5):285—95.
51. Von Depka M., Nowak-Gottl U., Eisert R. et al. Increased lipoprotein (a) levels as an independent risk factor for venous thromboembolism. Blood 2000;96(10):3364-8.
52. Feinbloom D., Bauer K.A. Assessment of hemostatic risk factors in predicting arterial thrombotic events. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25(10):2043-53.
53. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis.
N Engl J Med 1998;338(15):1042—50.
54. Wolf P. The nature and significance of platelet products in human plasma. Br J Haematol 1967;13(3):269—88.
55. Davi G., Di Minno G., Coppola A. et al. Oxidative stress and platelet activation in homozygous homocystinuria. Circulation 2001;104(10):1124-8.
56. Booth G.L., Wang E.E. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. The Canadian Task Force on Preventive Health Care. CMAJ 2000;163(1):21-9.
57. Lazzerini P.E., Capecchi P.L., Selvi E. et al. Hyperhomocysteinemia, inflammation and autoimmunity. Autoimmun Rev 2007;6(7):503-9.
58. Wolfe F. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in patients with rheumatoid arthritis.
J Rheumatol 1997;24(8):1477-85.
59. Knijff-Dutmer E.A., Koerts J., Nieuwland R. et al. Elevated levels of platelet microparticles are associated with disease activity in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2002;46(6):1498—503.
60. Berckmans R.J., Nieuwland R., Tak P.P. et al. Cell-derived microparticles in synovial fluid from inflamed arthritic joints support coagulation exclusively via a factor VII-dependent mechanism. Arthr Rheum 2002;46(11):2857—66.
61. Berckmans R.J., Nieuwland R., Kraan M.C. et al. Synovial microparticles from arthritic patients modulate chemokine and cytokine release by synoviocytes. Arthr Res Ther 2005;7(3):536-44.
62. Disse J., Petersen H.H., Larsen K.S. et al. The endothelial protein C receptor supports tissue factor ternary coagulation initiation complex signaling through protease-activated receptors. J Biol Chem 2011;286(7):5756—67.
63. Grignani G., Maiolo A. Cytokines and hemostasis. Haematologica 2000;85(9):967-72.
64. Manzi S., Wasko M.C. Inflammation-mediated rheumatic diseases and atherosclerosis. Ann Rheum Dis 2000;59(5):321-5.
65. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004;44:6-11.
66. Nakagomi A., Freedman S.B, Geczy C. Interferon-y and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein. Ralationship with age, sex, and hormone replacement treatment. Circulation 2000;101:1785-91.
67. Galli M., Finazzi G., Duca F. et al. The G1691 ^ A mutation of factor V, but not the G20210 ^ A mutation of factor II or the
C677 ^ T mutation of methylenetetrahydrofolate reductase genes, is associated with venous thrombosis in patients with lupus anticoagulants. Br J Haematol 2000;108(4):865—70.
68. Topaloglu R., Akierli C., Bakkaloglu A. et al. Survey of factor V leiden and prothrombin gene mutations in systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2001;20(4):259—61.
69. Brouwer J.L., Bijl M., Veeger N.J., Kluin-Nelemans H.C. The contribution of inherited and acquired thrombophilic defects, alone or combined with antiphospholipid antibodies, to venous and arterial thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus. Blood 2004;104(1):143-8.
70. Arlestig L., Wallberg-Jonsson S., Stegmayr B. et al. Polymorphism of genes related to cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25(6):866—71.
71. Wallberg-Jonsson S., Cvetkovic J.T., Sundqvist K.G. et al. Activation of the immune system and inflammatory activity in relation to markers of atherothrombotic disease and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29(5):875—82.
72. Lockshin M.D. Update on antiphospholipid syndrome. Bull NYU Hosp Jt Dis 2006;64(12):57-9.
73. Afeltra A., Vadacca M., Conti L. et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: congenital and acquired risk factors. Arthr Rheum 2005;53(3):452-9.
74. Olech E., Merrill J.T. The prevalence and clinical significance of antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep 2006;8(2):100—8.
75. Filipowicz-Sosnowska A., Rupinski R., Walewska E. The prevalence and clinical significance of antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis. Pol Arch Med Wewn 2007;117(Suppl.):33-8.
76. Wolf P., Gretler J., Aglas F. et al. Anticardiolipin antibodies in rheumatoid arthritis: their relation to rheumatoid nodules and cutaneous vascular manifestations. Br J Dermatol 1994;131(1):48—51.
77. Eklund K., Peltomaa R., Leirisalo-Repo M. Occurence of pulmonary embolism during infliximab therapy. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5):679.
78. Nosbaum A., Goujon C., Fleury B. et al. Arterial thrombosis with anti-phospholipid antibodies induced by infliximab. Eur J Dermatol 2007;17(6):546-7.
79. Makol A., Grover M., Guggenheim C. et al. Etanercept and venous thromboembolism: a case series. J Med Care Rep 2010;4:12.
80. Petitpain N., Gambier N., Wahl D. et al. Arterial and venous thromboembolic events during anti-TNF therapy: a study of 85 spontaneous reports in the period 2000-2006. Biomed Mater Eng 2009;19(4—5):355—64.
81. Aлекберова З.С., Прокаева Т.В., Гешетняк Т.М. и др. Anra-фосфолипидные антитела при болезни Бехчета. Клин мед 2000;5:37-8.
82. Ao W., Zheng H., Chen X.W. et al. Anti-annexin II antibody is associated with thrombosis and/or pregnancy morbidity in antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus with thrombosis. Rheumatol Int 2010;13:27-9.
83. Sweiss N.J., Bo R., Kapadia R. et al. IgA anti-beta2-glycoprotein I autoantibodies are associated with an increased risk of thromboembolic events in patients with systemic lupus erythematosus. PLoS One 2010;19:5(8).
84. Ortona E., Capozzi A., Colasanti T. et al. Vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of the antiphospholipid syndrome. Blood 2010;116(16):2960-7.
85. Calamia K.T., Schirmer M., Melikoglu M. Major vessel involvement in Behcet's disease: an update. Curr Opin Rheumatol 2011;23(1):24—31.
86. Szekanecz Z., Koch A. Vascular involvement in rheumatic disease: «vascular rheumatology». Arthr Res Ther 2008;10(5):1—10.
