CC BY
97
Антифосфолипидный синдром, антифосфолипидные антитела и генетические тромбофилии у детей с соматической патологией
Т. М. Решетняк1, М. Ю. Щербакова2, Л. В. Жданова2, Е. Л. Насонов1 ГУ Институт ревматологии РАМН,
2ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
Тромботические и тромбоэмболические состояния у детей в последнее время стали все больше привлекать внимание исследователей как одна из самых серьезных причин инвалидизации и смертности в педиатрии.
Наличие современных методов диагностики: ультразвуковая доплерография сосудов, компьютерная и магнитно-резонансная томографии — значительно расширили возможности врачей в диагностике многих тромботических и тромбоэмболических состояний, улучшив их диагностику, что отразилось на повышении показателей заболеваемости.
По данным международного регистра тромбозов, 5, 3% из 10 000 госпитализированных детей переносят тромбозы. 95 % из них — вторичные, связанные с такими серьезными состояниями, как злокачественные новообразования, травмы, операции, врожденные заболевания сердца и системная красная волчанка (СКВ) [1]. Частота тромбозов у детей первых 6 месяцев жизни составляет 5:100 000 новорожденных, старше 6 месяцев — 1, 9: 100
000 детей в год. Соотношение частоты венозных и артериальных тромбозов у детей составляет 2:1 [1]. Венозные тромбозы чаще развиваются у детей старше 3 месяцев и у подростков. Наиболее частыми причинами развития венозных тромбозов являются: присутствие венозных катетеров, злокачественные опухоли, химиотерапия, инфекции, травмы и антифосфолипидный синдром. Тромбозы у детей в основном вызываются комбинацией по крайне мере двух и более факторов риска протромботичес-ких состояний [2].
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а,
ГУ Институт ревматологии РАМН Тел/факс: 8-499-615-93-79
Тромбофилия, характеризующаяся активацией свертывания крови, может быть вызвана как генетически обусловленными, так и приобретенными изменениями в системе гемостаза, определяющими повышенный риск развития тромбоза сосудов различного калибра. Среди приобретенных изменений у детей наиболее часто наблюдаются тромбофи-лии, обусловленные иммунными нарушениями. Большое внимание уделяется изучению специфического синдрома, возникающего в организме при появлении антител, обладающих способностью взаимодействовать с антигенными детерминантами мембранных фосфолипидов и связанных с ними гликопротеинов [3, 4, 5].
Клинико-лабораторный симптомокомплекс, проявляющийся рецидивирующим тромбозом (артериальным и/или венозным), рецидивирующим синдромом потери плода (более двух случаев) при наличии в циркулирующей крови антифосфо-липидных антител (аФЛ), получил название анти-фосфолипидного синдрома (АФС) [5, 6]. Причиной развития тромботических осложнений у детей разного возраста, в том числе и у новорожденных, могут явиться аФЛ. АФС в детском возрасте выделяется как особый вариант, отличающийся от сим-птомокомплекса у взрослых. Спектр клинических проявлений, ассоциированных с аФЛ в детском возрасте, различается и это связано с отсутствием у детей общих факторов риска тромбоза, таких как атеросклероз, курение, артериальная гипертония, прием оральных контрацептивов, а также с незрелостью иммунной системы и других систем и органов. У детей отсутствует один из основных клинических признаков АФС — акушерская патология, и в то же время увеличивается частота выявления аФЛ, индуцированных различными инфекциями.
Серологическими маркерами достоверного АФС являются волчаночный антикоагулянт (ВА);
антитела к кардиолипину (аКЛ) и антитела к р2 гликопротеину I (анти-р2-ГП I) [6].
Истинная распространенность аФЛ в популяции до сих пор не известна. Поскольку синтез аФЛ возможен и в норме, низкий уровень антител нередко обнаруживают в крови здоровых людей. Частота обнаружения аКЛ класса ^ G в сыворотках здоровых людей варьирует от 0 до 14 %, в среднем 2-4% (в высоком уровне менее 0, 2%) [5, 7]. По данным различных исследований, процент обнаружения аФЛ у детей не превышает 10% [8, 9, 10, 11]. У здоровых детей аКЛ выявляют от 3% до 28 %, что значительно выше по сравнению со взрослыми. Антитела к естественному антикоагулянту крови р2 ГП—I встречаются в детской здоровой популяции в 2% [12]. В исследовании М. J. МапсоТоИшоп и соавт. [13] ВА был выявлен у 25% из 78 детей, госпитализированных по поводу тромбоза.
Наиболее часто аФЛ, так же как и у взрослых, выявляются при СКВ. У детей с СКВ исследование аФЛ во время установления диагноза, а в последующем по крайне мере ежегодно должно быть частью рутинного скринингового обследования.
Среди разновидностей аФЛ у детей с СКВ наиболее часто выявляются аКЛ — в 44%, затем анти-Р2-ГП I — в 40% случаев и реже ВА — в 22%. По литературным данным, частота аКЛ и ВА у больных детей колеблется в довольно широких пределах: от 19% до 87% и от 10% до 62% соответственно [13]. Подобный разброс связан с различными методами и реактивами, применяемыми при исследовании, а также с гетерогенной популяцией детей, разной длительностью и активностью заболевания и неоднородностью клинических проявлений.
У взрослых при СКВ связь между активностью СКВ и аФЛ, а также развитием самого сим-птомокомлекса АФС на фоне активности СКВ, продолжает обсуждаться. В педиатрической СКВ большинство исследователей склонны к тому, что уровень аКЛ может меняться в зависимости от активности СКВ [9, 15]. Так, в одном проспективном исследовании у 137 детей с СКВ была выявлена корреляция между уровнями аКЛ и активностью СКВ, выраженной в баллах по шкале SLEDAI [14].
Частота появления аФЛ возрастает у больных некоторыми воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями, злокачественными новообразованиями, на фоне приема широко распространенных лекарственных препаратов (препараты фенотиазинового ряда, синтетические пени-циллины, хинин, блокаторы кальциевых каналов, интерферон-Р). Несмотря на частое выявление аФЛ у детей при различных заболеваниях, риск развития тромбозов, к счастью, у них незначительный, причем в 84% случаев аФЛ обнаруживаются случайно.
Группа авторов, обследовав детей с ОРВИ на наличие в крови аФЛ, обнаружили их в 30% случаев. Чаще всего обнаруживались аКЛ класса ^М [11]. Но ни у одного ребенка не было при этом
тромбоэмболического осложнения. В большинстве случаев аФЛ, ассоциированные с инфекциями, отличаются по иммунохимическим свойствам от антител, выявляемых при аутоиммунных заболеваниях, отсутствием кофактора — плазменного белка [5]. Постинфекционные аФЛ — обычно преходя -щие и не ведут к развитию клинического симпто-мокомплекса. В то же время имеются сообщения о развитии молниеносной пурпуры после ветряной оспы у детей, позитивных по ВА и с врожденным недостатком естественного антикоагулянта — белка S [5, 16].
Обсуждая взаимосвязь между инфекцией, аФЛ и тромбозами, следует упомянуть работу N. А. Goldenberg и соавт. [17] по исследованию тромбофи-лических факторов у детей с синдромом Лемьера и Лемьеро-подобным синдромом. Синдром Лемьера (СЛ), или постангинальный сепсис, ассоциированный с анаэробной инфекцией, с началом антиби-отикотерапии хотя и реже, но все же продолжает встречаться у детей и взрослых. Заболеваемость составляет 1 на 1 млн населения в год. На долю детей приходится менее 1/5 случаев. К кардинальным симптомам заболевания относят тромбоз яремной вены и метастатические очаги, в частности, септическую легочную эмболию. Образование тромбов связывают с системной гиперкоагуляцией, венозным стазом и повреждением эндотелия. Существует мнение, что хроническая венозная недостаточность у взрослых может являться следствием тромбоза, перенесенного в детском возрасте. В то же время отсутствуют сведения об исходах венозных тромбоэмболий у детей, в том числе в результате тромбоза яремной вены или септической легочной эмболии. У 7 детей с СЛ были исследованы уровень естественных антикоагулянтов (активность протеина С, антитромбина, свободные и общие антигены к протеину S); активность фактора VIII (ФУШ); концентрация гомоцистеина, D-димера и липоп-ротеина; аФЛ (IgG- и ^М-аКЛ, ВА) и исключены генетические тромбофилии (фактор V Лейден и мутация в гене протромбина 20210). Наличие тромбофилии было верифицировано у всех 7 (100%) обследованных детей: у 3 были выявлены аФЛ, у 4 — повышенный Ф\Ш; у 1 — мутация ФV Лейдена. Комбинированная тромбофилия имела место у 3 (43%) из 7детей. Повторное исследование ВА и Ф\Ш через 2-6 мес. у 6 больных показало, что уровень Ф\Ш нормализовался у всех пациентов, а ВА отсутствовал у 2 (67%). Результаты этого исследования показали, что в механизме тромботических осложнений основную роль играл, по-видимому, воспалительный процесс, а не предшествующая гиперкоагуляция, которая ассоциировалась скорее с острофазовыми показателями.
Влияние вакцинации на продукцию аФЛ продолжает обсуждаться. Это связано с выявлением анти- Р2-ГП I у здоровых молодых людей после вакцинации рекомбинантным гепатитом В [16].
В экспериментальных работах была показана индукция патогенных антител к Р2-ГП I у мышей, иммунизированных токсином столбняка и гемо-фильным гриппом [18]. Это важно учитывать при оценке уровня аФЛ у детей, а также подчеркивает необходимость повторного исследований в сроки не менее чем через 12 недель.
Среди детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) также выявляются аФЛ, частота которых варьирует в пределах от 8% до 53% в малых группах исследованых [19, 20, 21]. В большинстве из этих исследований не сообщается о возникновении тромбозов или других аФЛ-ассоциированных симптомов. И все же имеются несколько описаний случаев тромбозов у детей с ЮИА, позитивных по аФЛ. В одной работе [22] сообщается о развитии тромбоза нижней конечности у ребенка, у которого был обнаружен ВА, но он имел дополнительный фактор риска тромбоза — иммобилизацию конечности. Еще в одной работе [23] приводится случай тромбоза глубоких вен ног у ребенка с ЮИА и наличием в крови аФЛ. По-видимому, несмотря на выявление в довольно широких пределах аФЛ при ЮИА, тромботические осложнения редки, что скорее связано с различным патогенным потенциалом и антигенной специфичностью этих аФЛ по сравнению с антителами, выявляемыми при СКВ. Интересным в отношении связи аФЛ с активностью заболевания представляется проспективное наблюдение. 28 детей с ЮИА, в котором отмечено при первом визите наличие аКЛ у 46% детей и затем
— снижение частоты аКЛ-позитивности до 29% в процессе наблюдения [24]. Этими же авторами установлено, что позитивность по ВА и анти-р2-ГП
I у детей с ЮИА не превышала 11%.
Присутствие в крови ВА, так же как и аКЛ, в первую очередь сопровождается повышенной наклонностью к тромбозам. Но иногда увеличение этих антител ассоциируется с тяжелыми кровотечениями. Такие осложнения носят название «ассоциированный с ВА гипопротромбинемичес-кий синдром». Основным признаком его является присутствие антител к протромбину [26], которые оказываются причиной его быстрого снижения в плазме. Данное состояние было описано несколькими авторами, когда СКВ у детей дебютировала с «ВА-гипопротромбинемического синдрома» [25,
26, 27].
АФС у детей в большинстве случаев описывается в связи с артериальными или венозными тромбозами и реже с неврологическими или гематологическими проявлениями [13, 28]. Полагают, что доля аФЛ-индуцированных тромбозов среди всех случаев окклюзий у детей может быть выше по сравнению со взрослыми. Венозный тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних конечностей,
— наиболее частое проявление АФС, встречающее-сяся в два раза чаще, чем артериальный [29, 30]. По сравнению со взрослой популяцией артериальный
тромбоз менее характерен для детского возраста. Повышенный уровнь аФЛ у детей с тромботическими состояниями является важным фактором в механизме развития у них окклюзий.
Для получения большей информации о частоте и особенностях АФС создан Международный регистр педиатрических больных АФС (Pre-APS Registry) [31]. На 1 января 2007 года зарегистрировано 97 случаев АФС у детей (45 мальчиков, 52 девочки) до 18 лет из 13 стран. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 10, 9 лет. Почти половина больных (48%) имели различные аутоиммунные заболевания и у 40 из 97 детей диагностирована СКВ или волчаночно-подобный синдром (при отсутствии более 4 диагностических критериев СКВ Американской Коллегии Ревматологов). Венозные тромбозы перенесли 56% детей, артериальные — 36%, тромбозы мелких сосудов — 7%, артериальные и венозные — тромбозы менее 1%. Среди других клинических проявлений встречались гематологические (40%), нетромботические неврологические нарушения (12%) и поражения кожи (24%). Спектр аФЛ оказался следующим: IgG аКЛ выявлялись у 58 из 81 (72%) обследованных, IgM аКЛ — у 44/76 (58%), IgG анти-р2-ГП I - у 17/39 (44%), Ig M анти- р2-ГП I - у 19/36 (53%), ВА - у 62/84 (74%). Наиболее типичной локализацией тромбозов у детей были глубокие вены нижних конечностей и церебральные артерии. Дети с аутоиммунными заболеваниями чаще имели гематологические нарушения, чем больные с первичным АФС.
Венозные тромбозы, обусловленные циркуляцией аФЛ, могут охватывать сосуды любых локализаций. В некоторых случаях описываются глубокие венозные тромбозы нижних конечностей совместно с эмболиями легочных вен [13, 32, 33]. Легочная гипертензия, обусловленная микротромбоэмболиями, встречается у детей редко, но все же имеет место. Чаще всего она протекает бессимптомно и диагностируется на Эхо-КГ по гипертрофии правых отделов сердца или на сцинтиграфии легких. По данным О. В. Шпитонковой, легочная гипертензия у детей с СКВ и АФС встречается в 27% случаев [34]. Причем у 70% детей с тромбоэмболиями в сосуды легких выявляются аФЛ [33]. Таким образом, при наличии у ребенка идиопатической легочной гипертензии необходимо исследовать аФЛ в крови как одну из возможных причин её развития.
Второй по частоте причиной развития синдрома Бадда-Киари являются аФЛ. Данное заболевание обусловлено окклюзией нижней полой вены и печеночных вен. Имеются описания отдельных случаев синдрома Бадда-Киари у детей, ассоциированного с наличием в крови ВА [35, 36]. H. Pati и соавт. [37] привели случай тромбоза печеночных вен у мальчика 10 лет, у которого в крови был обнаружен ВА, который сохранялся и при повторном обследовании больного через 10 недель.
Артериальные тромбозы, ассоциированные
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2008
с аФЛ, менее характерны для детского возраста. В большинстве случаев тромбозы артериальных сосудов описываются при СКВ и чаще они ассоциируются с присутствием ВА и аКЛ [38, 39]. В литературе встречаются единичные описания окклюзий артерий различных органов, ассоциированные с аФЛ в крови у детей без СКВ. Z. ИуБа1 [40] описал случай рецидивирующих окклюзий центральной артерий сетчатки у девочки 8 лет, у которой в последующем присоединились тромбозы поверхностных сосудов кожи в виде сетчатого ливедо и тромбоз церебральных артерий с развитием ишемии мозга. Эти артериальные тромбозы ассоциировались с аКЛ и ВА. Имеются описания и других локализаций окклюзий в педиатрии: тромбоза артерий глаз [41, 42], а также аФЛ-ассоциированных тромбозов почечных артерий с развитием инфаркта почек [43] и почечной тромботической микроангиопатии [44, 45], инфаркта миокарда [46].
Неврологические нарушения являются частым и неблагоприятным проявлением АФС. Их спектр разнообразен: нарушения мозгового кровообращения (НМК), сосудистые головные боли по типу мигрени с или без ауры, эпилептический синдром, хорееформные гиперкинезы, энцефалопатия [47]. Ведущей причиной поражения ЦНС при АФС является тромбоз мозговых артерий, приводящий к ишемии мозга. В механизме возникновения эпилептического синдрома, хорееформных гипер-кинезов также обсуждается «нетромботическое» иммуноопосредованное повреждение нейронов с последующей активацией системы комплемента. Характерными особенностями НМК при АФС являются связь с поражением интрацеребральных и интракраниальных, а не магистральных сосудов, быстрая регрессия неврологических нарушений, средние и небольшие размеры инсультов, склонность к рецидивированию. НМК обычно имеют ишемический генез, поскольку выработка аФЛ индуцирует протромботическое состояние, и развиваются чаще в каротидной, чем в вертебробазиляр-ной системе. Возраст больных с НМК колеблется от 10 до 86 лет. НМК, ассоциирующиеся с аФЛ, протекают как со стойкой неврологической симптоматикой (инфаркт мозга), так и в виде преходящих НМК. НМК могут сочетаться с расстройством кровообращения в артериях глаз [47, 48].
Церебральная ишемия у детей, ассоциируемая с аФЛ, была представлена в нескольких исследованиях, при этом отмечался широкий разброс частоты выявления аФЛ у этих детей — от 16% до 76% [48, 49, 50]. В проспективном исследовании [48] было выявлено 13 детей с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками, причем в 76% случаев НМК ассоциировались с ВА и/или высокими уровнями аКЛ классов IgG и ^М. Авторами отмечено, что практически половина этих детей имели множественные ишемические атаки. В канадский регистр [51] ишемических
инсультов были включены 160 детей с тромбозами венозного синуса из разных центров Канады. У 39% обследованных обнаруживались в крови IgG аКЛ, уровень которых колебался от 15 до 60 GPL. Авторы не приводят данные о том, у скольких детей уровни аКЛ были выше 40 GPL, а также не сообщают о повторном исследовании аФЛ. Необходимо подчеркнуть, что для достоверного диагноза АФС уровень аКЛ (IgG или IgM) должен быть выше 40 GPL не менее чем в двух исследованиях, выполненных с интервалом в 12 недель.
В литературе имеются сообщения о связи аФЛ с неврологическими проявлениями, не ассоциированными с тромбозом сосудов головного мозга. Так, сосудистая головная боль по типу мигрени с и без ауры у взрослых в 23-57% сочетается с наличием в крови аФЛ [52]. И хотя этот признак не является диагностическим критерием АФС, в ряде исследований [53, 54, 55] высказана мысль о связи головной боли с аФЛ. Так, E. Pilarska и соавт., обследовав 30 детей с сосудистыми головными болями с и без ауры, выявили позитивные уровни IgG аКЛ в 37%, а IgM аКЛ — в 20% случаев [56].
Описаны также аФЛ-ассоциированные эпи-лептиформные припадки. Согласно данным Л. А. Калашниковой [57], они встречаются у 24% больных с аФЛ, и в 83% случаев возникали на фоне цереброваскулярных заболеваний. Возникновение эписиндрома при АФС обусловлено первичным иммунным повреждением аФЛ вещества головного мозга, которые кроме того угнетают ток хлора в нейронах, действуя на рецепторы гамма-амино-бутириловой кислоты, тем самым повышая порог судорожной готовности [57]. Эписиндром в детской популяции с аФЛ ассоциирован в 13% случаев. Причем наиболее часто аФЛ обнаруживаются у детей с ранним началом эпилепсии, протекающей с частым судорожным синдромом [58]. Эти данные подтверждают патогенетическую роль аФЛ в механизме возникновения судорог при АФС.
Еще одним аФЛ-ассоциированным неврологическим синдромом являются хорееформные гипер-кинезы. У 80% обследованных взрослых больных с хореей отмечено повышение уровня аКЛ [52]. Кроме того, хорея наблюдается у 5-14% больных с цереброваскулярными заболеваниями и аФЛ [52]. Патогенез хореи при АФС окончательно не ясен. Предполагается, что она может быть связана с ухудшением кровоснабжения в определенных структурах головного мозга, нарушением обмена дофамина в полосатом теле, либо с аутоиммунно-опосредованной дисфункцией мозга [58, 59]. Частота аФЛ-ассоциированной хореи у детей сопоставима с данными у взрослых, она встречается у них как изолировано, так и в сочетании с СКВ или с другими ревматическими заболеваниями, описана в нескольких исследованиях на малом числе наблюдений [60, 61, 62, 63].
Гематологические проявления, ассоциирован-
НAУЧНО-ПPAKTИЧEСKAЯ PEBMATОЛОГИЯ № 4, 2008
ные с аФЛ, достаточно часто описываются у взрослых. В первоначальных диагностических критериях тромбоцитопения (ТЦП) (ниже 100 тыс.) являлась одним из основных признаков АФС [64]. Ряд исследователей показали, что более чем в 70% случаев ТЦП сочетается с тромбозами или акушерской патологией. Имеется незначительное число пациентов с изолированной ТЦП и положительными аФЛ, которые требуют динамического наблюдения для верификации диагноза. ТЦП, ассоциируемая с аФЛ, обычно носит хронический характер и редко осложняется геморрагиями. ТЦП менее 50 тыс. не характерна для АФС, хотя количество тромбоцитов в периферической крови может со временем снижаться. ТЦП, ассоциированная с аФЛ, встречается у 2/3 детей с СКВ и АФС. В большинстве случаев выявляются аКЛ [38, 65]. S. Dash при обследовании 40 детей с идиопатической ТЦП на наличие ВА выявил его у 11 больных (27%), причем при повторном исследовании через 6 месяцев персистенция ВА сохранилась лишь в 5 случаях [66]. Стойкое повышение ВА является дополнительным фактором риска развития тромбозов у больных с ТЦП [67]. Нередко аФЛ обнаруживают у детей с острой тромбоцитопенической пурпурой, хотя не исключается продукция антител и снижение числа тромбоцитов в периферической крови на фоне любого инфекционного заболевания [68, 69].
Из других гематологических нарушений у детей с аФЛ выявляется Кумбс-положительная гемолитическая анемия. Она чаще всего обнаруживается при СКВ и АФС. Аутоиммунная гемолитическая анемия встречается у 6, 6% детей с СКВ и АФС. От 48% до 76% этих детей имеют аФЛ [38]. По данным О. В. Шпитонковой [34], у детей с СКВ и аФЛ гемолитическая анемия встречалась в 38, 8%, кроме того в 16, 6% - в сочетании с ТЦП или так называемым синдромом Эванса-Фишера. В одном исследовании [70] у 8 из 57 детей с СКВ и гемолитической анемией был диагностирован АФС. У 6 из них наряду с основными критериями АФС имелась гемолитическая анемия в сочетании с ТЦП и лишь у одного больного - изолированная ТЦП. Синдром Эванса-Фишера в 10% случаев встречается при отсутствии ревматических болезней. В некоторых случаях он предшествует развитию СКВ или вол-чаночно-подобного синдрома и в 5% случаев обнаруживается у больных с СКВ, ассоциируясь с высокими уровнями аКЛ. М. Delese и соавт. [71] наблюдали 12 детей с СКВ и синдромом Эванса-Фишера, у 7 из них были обнаружены высокие уровни аКЛ классов IgG и IgM, а у 3 — ВА. В другом исследовании у 11 из 30 детей с СКВ выявлялся синдром Эванса-Фишера, причем аКЛ присутствовали у 4 из 11 детей. Кумбс-положительная гемолитическая анемия с наличием аФЛ в детской практике, при отсутствии СКВ, встречается в 14% [20, 34]. Нередко у подростков, страдающих аутоиммунной гемолитической анемией с наличием ВА и аКЛ, в
дальнейшем развивались тромбозы [20].
Наследственные тромбофилии являются еще одним фактором риска развития тромбозов у детей. Наиболее часто встречающиеся из них — это мутация V фактора свертывания крови — Лейден мутация, мутация в гене протромбина и мутация 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГ ФР).
Врожденная резистентность к активированному белку С, связанная с единичной мутацией фактора V (Лейденский фактор V), — самый частый врожденный дефект, ведущий к гиперкоагуляции. Распространенность этого дефекта в популяции колеблется от 3% до 8% [72], а среди взрослых пациентов с тромбозом глубоких вен от — 15% до 20%. У детей с венозными тромбозами частота носительства мутации Лейден фактора V сопоставима со взрослой популяцией и варьирует, по данных одних авторов от 5% до 28% [73, 74, 75,
76, 77, 78], по другим авторам — от 17% до 35 % (у детей с тромбозами сосудов головного мозга [51, 79,
80, 81]. Мутация фактора V Лейден, как самостоятельная так и сочетающиеся с другими наследственными тромбофилиями, сопряжена с высоким риском развития повторных тромбозов у детей [82]. Она, по мнению многих авторов, увеличивает риск тромбозов сосудов головного мозга у детей в 3 раза [83, 84]. G. Кепеї и соавт. [77] обнаружили мутацию Лейден фактора V у 17% из 58 детей с ишемическим инсультом, что значительно выше по сравнению со здоровой популяцией (118 детей), где данная мутация выявлялась у 3, 4% детей. Авторы отметили, что только в одном случае мутация Лейден фактора V сочеталась с наличием аФЛ. Однако они не считали, что сочетание данной мутации с аФЛ увеличивало частоту развития тромбозов, то есть каждый из них являлся самостоятельным фактором риска тромбоза. Судя по результатам этого исследования, мутация Лейден фактора V в 5 раз, а аФЛ в 6 раз увеличивает риск развития тромбоза сосудов головного мозга у детей [79]. Противоположное мнение относительно увеличения риска развития тромбоза у детей при сочетании мутации Лейден фактора V и аФЛ высказано в другом исследовании, где из 56 детей с тромбозами глубоких вен голеней в 39 % случаев была обнаружена мутация Лейден фактора V и в 5 % из них она сочеталась с аКЛ [85]. Также предполагается, что мутация Лейден фактора V увеличивает риск развития тромбозов у детей с СКВ. В одном исследовании [86] из 7 больных, в анамнезе которых имелись тромбозы различных локализаций, у 4 (57%) была обнаружена мутация Лейден фактора V. Авторы считают, что тромбозы при СКВ имеют мультифакторную природу, но наличие гомзиготной мутации Лейден фактора V не менее чем в 3 раза увеличивает риск тромбозов у этих больных.
Описаны случаи выявления мутации Лейден V фактора у детей с эпилептическими судорогами [87, 88], при этом не исключается, что причиной раз-
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2008
вития судорог является тромбоз сосудов головного мозга.
Мутация гена протромбина, обусловленная заменой гуанина (G) аденином (А) в положении 20210 (G20210A) его 3’-концевой некодирующей части, также рассматривается как независимый фактор риска венозных тромбозов, приблизительно в 3 раза повышающий вероятность их развития [72]. Гетерозиготными носителями данной мутации являются 2-3% европейцев из общей популяции и 6, 2% больных с венозными тромбозами, а гомозиготный вариант G20210A встречается крайне редко. Данная мутация сопряжена с высоким риском развития тромбоза артерий головного мозга у молодых людей [89, 90]. В детской популяции больных с тромбозами мутация G20210A в гене фактора II встречается от 2% до 9% по данным различных исследований [73, 74, 75, 76, 77, 78], что, конечно, значительно реже, чем мутация Лейден фактора V. Однако, по данным этих же исследователей, ее носитель-ство увеличивает риск возникновения тромбоза у детей практически в 3 раза. Мутация протромбина G20210A в детском возрасте значительно чаще, чем другие наследственные тромбофилии, ассоциируется с артериальными тромбозами и в большинстве случаев при этой мутации выявляется инфаркт мозга. G. Young и соавт. [91] выявили, что 14 из 38 детей с мутацией фактора II протромбина G20210А имели тромбоз церебральных сосудов, и в 67% случаев это были артериальные тромбозы. Подобные результаты были получены в другом исследовании [92], где у 24 (6, 3 %) из 387 детей с тромбозами была обнаружена мутация протромбина G20210A, среди них 15 детей (62, 5%) имели артериальные тромбозы и у 13 (93, 3%) это был тромбоз сосудов головного мозга. Однако однозначное мнение о повышении риска развития инсультов у детей -носителей мутации протромбина G20210A отсутствует. M. Bonduel [93] при обследовании 44 детей с артериальным ишемическим инсультом ни у одного из них не обнаружил мутацию гена протромбина G20210A. Некоторые исследователи [79, 94, 95] также не обнаружили достоверной связи между ишемическими инсультами и мутацией протромбина G20210A. Имеется предположение, что мутация протромбина G20210A — наиболее важный фактор риска развития тромбоза у подростков, поскольку данная мутация чаще обнаруживается у детей с тромбозами, средний возраст которых составляет 16 лет, в отличие от мутации Лейден фактора V, которая выявляется чаще у больных новорожденных и детей раннего возраста [73, 96].
Гипергомоцистеинемия тоже является независимым фактором риска развития тромбозов. Данное состояние возникает в результате нарушения обмена гомоцистеина. Из известных полиморфизмов в гене МТГФР лучше всего изучен вариант С677Т, ведущий к замене аминокислотного остатка аланина на валин.
У детей с тромбоэмболическими заболеваниями частота выявления мутации С677Т в 5, 10-МТГФР, по данным различных исследователей, колеблется от 4, 8% до 28, 6% [79, 97, 98, 99, 100].
Данные литературы, касающиеся взаимосвязи мутации С677Т в 5, 10-МТГФР и тромбоэмболических состояний у детей, весьма противоречивы. Многие авторы указывают на отсутствие риска развития тромбоэмболий у детей - носителей данной мутации [74, 101, 102]. Тем не менее некоторые исследователи отметили взаимосвязь между увеличением в крови уровня гомоцистеина выше возрастной нормы, обусловленным мутацией С677Т в 5, 10-МТГФР, и риском развития тромбозов в детском возрасте. H. Koch и соавт. [103] обнаружили, что более 10% из 141 детей с венозными тромбозами являлись носителями мутации С677Т в 5, 10- МТГФР. Средняя концентрация гомоцистеина в крови у этих больных составляла 7 мкм/л, что было статистически выше по сравнению с контрольной группой здоровых детей. По данным этих авторов, концентрация гомоцистеина в крови более
8, 3 мкм/л ассоциировалась с тромбозом у 40% больных. Наиболее выражена взаимосвязь между мутацией С677Т в 5, 10-МТГФР у детей и ишемическим инсультом. Гомозиготная мутация МТГФР в
2 раза чаще встречается у детей с инсультами, чем у здоровых [99], и нередко является прогностическим признаком развития повторных ишемических атак [104, 105, 106]. E. Ozyurek и соавт. [83] при обследовании 113 детей с тромбозами церебральных сосудов выявили мутацию С677Т в 5, 10-МТГФР у 11, 3% больных, а в контрольной группе здоровых детей — у 4, 3%. Данная мутация ассоциировалась с увеличением риска тромбоза церебральных сосудов в 2, 8 раза. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) может выявляться на фоне приема лекарственных препаратов. Так, M. A Vilaseca и соавт. [106] обнаружили гомозиготную мутацию С677Т в 5, 10-МТГФР у детей с эпилепсией, у которых развилась гиперго-моцистеинемия на фоне приема карбамазепина. Выявление подобных факторов важно не только для понимания механизма тромбоза детей, но также и для улучшения курации подобных пациентов. Так, наличие ГГЦ легко нивелируется назначением витаминов группы В и фолиевой кислоты. Другие врожденные тромбофилии при лечении антикоагулянтами требуют мониторинга не только МНО, но и некоторых показателей свертывания крови, таких как резистентность активированного протеина С, уровень антитромбина III, необходимых для выбора группы антикоагулянтов.
Таким образом, тромбоэмболические состояния у детей являются многофакторным заболеванием, основные звенья этиологии и патогенеза которого продолжают изучаться. Особое внимание в настоящее время уделяется АФС как мультицисциплинар-ной проблеме. В то же время наличие аФЛ у детей может ассоциироваться с текущей инфекцией и
НAУЧНО-ПPAKTИЧEСKAЯ PEBMATОЛОГИЯ № 4, 2008
активностью других сопутствующих заболеваний, что требует более тщательного анализа при верификации АФС у детей. В отечественной педиатрии имеются отдельные работы по изучению данного синдрома при ревматических заболеваниях, таких как СКВ, ювенильный дерматомиозит. Но проблема антифосфолипидного синдрома и антифосфо-
ЛИТЕРАТУРА
липидных антител у детей вне рамок ревматических заболеваний и связь его с таким грозным осложнением, как тромбоз, нарушение мозгового кровообращения, и аутоиммунными гематологическими заболеваниями остается до настоящего времени не изученной.
1. Monagle P., Adams M., Mahoney M. et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr. Res., 2000, 47, 763-766
2. Nowak-Gottl U., Duering C., Kempf-Bielack B., Strater R. Thromboembolic diseases in neonates and children. Pathophysiol. Haemost. Thromb., 2004, 33, 269-274
3. Mc Neil H. P., Chesterman C. N., Kliris S. A. Anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant omprise separate antibody subgroups with different phospholipids binding characteristics. Brit. J. Haemat., 1989, 73, 506-513
4. Robey R. A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum. 1996. 38, 14441454
5. Насонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром. М., Литтера, 2004, 379
6. Miyakis M., Lockshin D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost., 2006, 4, 295-306
7. Manousakis M. N., Tzioufas A. G., Silis M. P. et al. High prevalence of anticardiolipin and other autoantibodies in a healthy eldery population. Clin. Exp. Immunol., 1987, 69, 557-565
8. Caporali R., Ravelli A., De Gennaro F. et. al. Prevalence of anticardiolipin antibodies in juvenile chronic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1991, 50, 599601
9. Snergy W. J., Kredich D. W. Pisetsky D. S. The relationship of anticardiolipin antibodies to disease manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 1988, 15, 1389-1394
10. Singer H. S., Krumholz A., Giuliano J., Kiessling L.
S. Antiphospholipid antibodies: An epiphenomenon in Tourette syndrome. Movement Disorders, 1997, 12, 325-332
11. Kratz С., Mauz-Korholz C., Kruck H. et al. Detection of antiphospholipid antibodies in children and adolescents. Pediatr. Haematol. Oncol., 1998, 15, 325-332.
12. Решетняк Т. М., Алекберова З. С., Александрова Е. Н. и др. Клинические аспекты антифосфоли-пидного синдрома. Вестник РАМН, 2003, 7, 31-34
13. Manco-Johnson M. J, Nuss R. Lupus anticoagulant in children with thrombosis. Am. J. Haematol., 1995, 48, 240-243
14. Avcin T., Silverman E. D. Antiphospholipid antibod-
ies in pediatric systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Lupus, 2007, 16, 627633
15. Berube C., Mitchell L., Silverman E. et al. The relationship antiphospholipid antibodies to thromboembolic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Pediatr. Res.,
1998, 44, 351-356
16. Manco-Johnson M. J., Nuss R., Key N. et al. Lupus anticoagulant and protein S deficiency in children with postvaricella purpura fulminants or thrombosis. J. Pediatr., 1996, 128, 319-323
17. Goldenberg N. A., Knapp-Clevendger R., Hays T., Manco-Johnson M. J. Lemierre’s and Lemierre’s-like syndromes in children: survival and thromboembolic outcomes. Pediatrics., 2005, 116, 543—548.
18. Blank M., Krause I., Fridkin M. et al. Bacterial induction of autoantibodies to p2-glycoprotein I accounts for the infection etiology of antiphospholipid syndrome. J. Clin. Invest., 2002, 109, 797-804
19. Toren P., Toren A., Weizman A. et al. Tourette’s disorder: is there an association with the antiphospholipid syndrome?Biol. Psychiatry, 1994, 35, 495-498
20. Gattorno M., Buoncompagni A., Molinari A. C. et al. Antiphospholipid antibodies in paediatric systemic lupus erythematosus, juvenile chronic arthritis, and overlap syndromes: SLE patients with both lupus anticoagulant and high-titre anticardiolipin antibodies are at risk for clinical manifestations related to the antiphospholipid syndrome. Br. J. Rheumatol., 1995,
34, 873-881
21. Leak A. M., Colaco C. B. Isenberg D. A. Anticardiolipin and anti-ss DNA antibodies in antinuclear positive juvenile chronic arthritis and other childhood onset rheumatic diseases. Clin. Exp. Rheumatol., 1987, 5, 18
22. Caporali R., Ravelli A., Ramenghi B. Antiphospholipid antibody associated with thrombosis in juvenile chronic arthritis. Arch. Dis. Child., 1992, 67, 1384-1386
23. Andrews A., Hickling P. Thrombosis associated with antiphospholipid antibody in juvenile chronic arthritis. Lupus 1997, 6, 556-557
24. Avcin T., Cimaz R., Meroni P. L. Recent advances in antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndromes in pediatric population. Lupus 2002, 11, 4-10
25. Eberhard A., Sparling C., Sudbury S. et al. Hypoprothrombinemia in chilhood systemic lupus
НAУЧНО-ПPAKTИЧЕСKAЯ PЕBMATОЛОГИЯ № 4, 2008
erythematosus. Semin. Arthr. Rheum., 1994, 24, 12-18
26. Vivaldi P., Rossetti G., Galli M., Finazzi G. Severe bleeding due to acquired hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome. Case report and review of literature. Haematologica, 1997, 82, 345-347
27. Yacobovich J. R., Uziel Y., Friedman Z. et al. Diffuse muscular haemorrhage as presenting sign of juvenile systemic lupus erythematosus and lupus anticoagylant hypoprothrombinemia syndrome. Rheymatology, 2001, 40, 585-567
28. Ravelli A., Martini A. Antiphospholipid syndrome. Pediatr. Clin. N. Am., 2005, 52, 469-491
29. З. А. Алекберова, Т. М. Решетняк, Н. М. Кошелева и др. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев. Клин. мед. 1996,
6, 39-42
30. Thrombosis and Haemostasis Issues in Cancer. International Conference, Bergamo, November 2-4, 2001. Haemostasis, 2001, 31 (suppl. 1), 1-110
31. Avcin T., Cimaz R., Silvermann E. D. Register for pediatric patients with antiphospholipid syndrome: clinical and immunological features of 97 childrens. Clin. Exper. Rheum., 2007, 25 (2), 41
32. Montes de Oca M. A., Babron M. C., Bletry O. et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: a French collaborative study. Arch. Dis. Child., 1991, 66, 713717
33. Nuss R., Hays T., Chudgar U., Manco-Johnson M. Antiphospholipid antibodies and coagylation regulatory protein abnormalities in children with pulmonary emboli. J. Pediatr. Haematol. Oncol., 1997, 19, 202-207
34. О. В. Шпитонкова. Н. С. Подчерняева, Т. В. Рябова. Антифосфолипидный синдром у детей. Мед. помощь, 2000, 6, 20-23
35. Yasutomi M., Egawa H., Kobayashi Y. et al. Living donor liver transplantation for Budd-Chiari syndrome with inferior vena cava obstruction and associated antiphospholipid antibody syndrome. J. Pediatr. Surg., 2001, 36, 659-626
36. Berhstein M. L., Salusinsky-Sternbach M., Bellefleni M., Essltine D. W. Thrombotic and hemorrhagic complications in children with the lupus anticoagulant. Am. J. Dis. Child., 1989, 138, 1132-1135
37. Pati H. P., Srivastava A., Sahni P. Extra hepatic portal vein thrombosis in child associated with lupus anticoagulant. J. Trop. Pediatr., 2003, 49, 191-192
38. Seamon D. E., Londino A. V., Kwoh C. K. Antiphospholipid antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatrics., 1995, 96, 1040-1045
39. Levy D. M., Massicotte M. P., Harvey E. Thromboembolism in pediatric lupus patients. Lupus, 2003, 12, 741-746
40. Uysal Z., Dogu F., Kurekci A. E., Culha V. K. et al. Reccurent arterial thrombosis in a child: primary antiphospholipid antibody syndrome. J. Pediatr. Haematol. Oncol., 2002, 19, 59-66
41. Besbas N., Anlar B., Apak A., Kasu T. Optic neuropa-
thy in primary antiphospholipid syndrome in childhood. J. Child. Neurol., 2001, 16, 690-693
42. Saxonhouse M. A., Bhatti M. T., Driebe W.T. Jr. Primary antiphospholipid syndrome presenting a branch retinal artery occusion in a 15-year-old boy. J. Child. Neurol., 2002, 17, 392-394
43. Kuzmanovska D. V., Sahpazova E. M. Grujovska S. J., Trajkovski Z. Renal infarction in a child with systemic lupus erythematosus. Pediatr. Nephrol., 2004,
19, 685-687
44. Amigo M. C., Garcia-Torres R., Robles M. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol., 1992, 19, 1181-1185
45. Ohtomo Y., Matsubara T., Nishizawa K. Nephropathy and hypertension as manifestations in a 13-year-old girl with primary antiphospholipid syndrome. Acta Pediatr. 1998, 87, 903-907
46. Falcini F., Taccetti G., Trapani S. Primary antiphospholipid syndrome: a report of two cases. J. Rheumatol., 1991, 18, 1085-1087
47. Л. А. Калашникова. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома. Жур. неврол. психиатр. 1997, 10, 65-73
48. Angelini L., Rowelli A., Caporali R. et al. High prevalence of antiphospholipid antibodies in children with idiopathic cerebral ischemia. Pediatrics, 1994,
94, 500-503
49. Schoning M., Klein R., Krageloh-Mann I. et al. Antiphospholipid antibodies in cerebrovascular ischemia and stroke in childhood. Neuropediatrics, 1994, 25, 8-14
50. Takanashi J., Sugita K., Miyarato S. et al. Antiphospholipid antibody in chilhood strokes. Pediatr. Neurol., 1995, 13, 323-326
51. de Veber G., Andrews U., Adams C. et al. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 417-423
52. Калашникова Л. А.. Первичный антифосфолипидный синдром и цереброваскулярные нарушения. Жур. неврол. психиатр. 2005, 105, 11-16
53. Angelini L., Zibordi F., Zorzi G. et al. Neurological disordes, other than stroke, associated with a antiphospholipid antibodies in childhood. Neuropediatrics, 1996, 27, 149-153
54. Avcin T., Markelj G., Niksic V. et al. Estimation of antiphospholipid antibodies in prospective longitudinal study of children with migraine. Cephalalgia, 2004, 24 (10), 831-837
55. Verrotti A., Cieri F., Pelliccia P. et al Lack of association between antiphospholipid antibodies and migraine in children. Int. J. Clin. Lab. Res. 2000, 30, 109-111
56. Pilarska E., Lemka M., Bakowcka A. Antiphospholipid antibodies in children with migraine. Neurol. Neurochir. Pol., 2006, 40, 291-296
57. Liou H. H., Wang C. R., Chou H. C. et al. Anticardiolipin antisera from lupus patients with seizures reduce a GABA receptor —mediated chloride current in snail neurons. Life Sci., 1994, 54, 1119-25
HAy^HO-nPAKTHHECKAfl PEBMATO_nomfl № 4, 2008
58. Eriksson K., Peltola J., Keranen T. et al. High prevalence of antiphospholipid antibodies in children with epilepsy: a controlled study of 50 cases. Epilepsy Res., 2001, 46, 129-137
59. Furie R., Ishikawa T., Dhawan V., Eidelberg D. Alternating hemichorea in primary antiphospholipid syndrome: evidence for contralateral striatal metabolism. Neurology, 1994, 44, 2197-2199
60. Besbas N., Damarguc I., Ozen S. et al. Association of antiphospholipid antibodies with systemic lupus erythematosus in a child presenting with chorea: a case report. Eur. J. Pediatr., 1994, 153, 891-893
61. Watanabe T., Onda H. Hemichorea with antiphospholipid antibodies in a patients with lupus nephritis. Pediatr Nephrol., 2004, 19, 451-453
62. Al- Matar M., Jaime J., Mallesson P. Chorea as the presenting clinical feature of primary antiphospholipid syndrome in childhood. Neuropediatrics, 2000, 31, 107-108
63. Kiechl-Kohllndorter U., Ellemunter H., Kiechl
S. Chorea as the presenting clinical feature of primary antiphospholipid syndrome in childhood. Neuropediatrics, 1999, 31, 96-98
64. Wilson W. A., Gharavi A. E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthr. Rheum., 1999, 42, 1309-1311
65. Ravelli A., Caporali R., Di Fuccia G. Anticardiolipin antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1994, 148, 398-402
66. Dash S., Marwala R. K., Mohanty S. Lupus antico-agylant in immune thrombocytopenic purpura. Indian J. Pediatr., 2004, 71 (6), 506-507
67. Diz-Kucukkaya R., Hacihanafioglu A., Yenerel M. et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients with immune thrombocytopenic purpura: a prospective cohort study. Blood, 2001, 98, 1760-1764
68. Sakai M., Shirahata A., Akatsuka J. Antiphospholipid antibodies in children with idiopathic thrombocytopen-icpurpura. Rinsho-Ketsueki, 2002, 43 (9), 821-827
69. Voss A., Jacobsen S., Heegaard N. H. Association of beta2-glycoprotein Ig G b Ig Mantibodies with thrombosis and thrombocytopenia. Lupus, 2001, 10 (8), 533-538
70. Campos L. M., Kiss M. W., D’Amico E. A., Silva C. A. Antiphospholipid antibodies in 57 children and adolescents with systemic lupus erythematosus. Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. San Paulo, 2003, 58, 157-162
71. Delese M., Oria C. V., Alarcon-Segovia D. Occurrence of both hemolytic anemia and thrombocytopenia purpura (Evan’s syndrome) in systemic lupus erythematosus. Relationship to antiphospholipid antibodies. J. Rheum., 1998, 15, 613-615
72. De Stefano, Chiusolo P., Paciaroni K., Leone G. Epidemiology of factor VLeiden: clinical implications. Semin. Thromb. Haemost., 1998, 24, 367-379
73. Shobess R., Junker R., Auberger K. et al. Factor V
G1691A and prothrombin G20210A in chilhood spontaneous venous thrombosis-evidence of an age-dependent thrombotic onset in carries of factor V G1691A andprothrombin G20210A mutation. Eur. J. Pediatr.,
1999, 158, 105-108
74. Albisetti M., Moeller A., Waldvodel K. Congenital pro-thrombotic disordes in children with peripheral venous and arterial thromboses. Acta Haematol., 2007, 117, 149-155
75. Gurgey A., Ashan D. Outcome of noncatheter-related thrombosis in children: influence of underlying or coexisting factors. J. Pediatr. Haematol. Oncol., 2001, 23 (3), 159-164
76. El-Karaksy H., El-Kooty N., El-Hawary M. et al. Prevalence of factor V Leiden mutation and other hereditary thrombophilic factors in Egyptian children with portal vein thrombosis: result of single-center case
— control study. Ann. Haematol., 2004, 83, 712-715
77. Kenet G., Kirkham F., Niederstadt T. et al. Risk factors for reccurent venous thromboembolism in the European collaborative paediatric database on cerebral venous thrombosis: a multicentre cohort study. Lancet Neurol., 2007, 6, 595-603
78. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati D. et al. Prothrombotic Abnormalities in children with venous thromboembolism. J. Ped. Haematol. Oncol., 2000,
22, 66-72
79. Kenet G., Sadetzki S., Murad H. Factor VLeiden and antiphospholipid antibodies are significant risc factors for ischemic stroke in children. Stroke, 2000, 31 (6), 1283-1288
80. Duran R., Biner B., Demir M. et al. Factor VLeiden mutation and other thrombophilia markers in chilhood ischemic stroke. Clin. Appl. Thromb. Haemost., 2005,
11, 83-88
81. NowaK-Gottl U., Strater R., Dubbers A. et al. Ischaemic stroke in infancy and childhood: role of the Arg506 to Gln mutation in the factor V gene. Blood, Coagul. Fibrinolysis, 1996, 7, 684-688
82. Nowak-Gottl U., Junker R., Kreuz W. et al. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood, 2001, 97, 858-862
83. Nowak-Gottl U., Strgter R., Heinecke A. et al. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in chilhood. Blood, 1999, 11, 3678-3682
84. Ozyurek E., Balta G., Degerliyurt A. et al. Significance of factor V, prothrombin, MTHFR, and PA-1 genotypes in chilhood cerebral thrombosis. Clin. Appl. Thromb. Haemost., 2007, 13, 154-160
85. Saxena K., Mohanty S., Srivastava A. et al. Pathogenetic factors undelying juvenile deep vein thrombosis (DVT) in Indians. Eur. J. Haemost., 1999,
63, 268
86. Topaloglu R., Akierli C., Bakkaloglu A. et al. Survey of factor V Leiden and prothrombin gene mutation in systemic lupus erythematosus. Clin. Rheumatol., 2001,
20, 259-261
87. Mondal K., Chakravorty D., Das S. Hemiconvulsion, hemiplegia, epilepsy syndrome and inherited protein S deficiency. Indian J. Pediatr., 2006, 73 (2), 157-159
88. Scantlebury M. H., David M., Carmant L. Association between factor V Leiden mutation and the hemiconvul-sion, hemiplegia and epilepsy syndrome: report of two cases. J. Child. Neurol. 2002, 17 (9), 713-717
89. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. Blood., 1998, 91, 3562-3565
90. Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor VLeiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb. Haemost., 2004, 91, 1031-1034
91. Young G., Manco-Johnson M., Gill J. et al. Clinical manifestations of the prothrombin G20210A mutation in children: a pediatric coagulation consortium study. Clinical manifestations of the prothrombin G20210A mutation in children: a pediatric coagulation consortium study. J. Thromb. Haemost., 2003, 2, 370-371
92. Gurgey A., Unal S., Okur H. et al. Prothrombin G20210A mutation in Turkish children with thrombosis and the freguency of prothrombin G20209T. Pediatr. Haematol. Oncol., 2005, 22, 309-314
93. Bonduel M., Sciuccati G., Hepner M. et al. Factor
V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation in children with cerebral thromboembolism. Am. J. Haematol., 2003, 73, 81-86
94. Ganesan V., Mc Shane M. A., Liesner R. Inherited prothrombotic states and ischaemic stroke in childhood. J. Neurol. Neusurg Psichatry, 1999, 66 (6), 806
95. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati G. et al. Factor
V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation in children with venous thromboembolism. Thromb. Haemost., 2002, 87, 972-977
96. Munchow N., Kosch A., Schobess R. et al. Role of genetic prothrombotic risk factors in chilhood caval vein thrombosis. Eur. J. Pediatr., 1999, 158, 109-112
97. Akar N., Akar E., Deda G. et al. Factor V 1691G — A, prothrombin 20210G—A, and methylentetrahydrofolate reductase 677 C — T variants in Turkish children with cerebral infarct. J. Child. Neurol., 1999, 14, 749-751
98. Barreirinho S., Ferro A., Santos M. et al. Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke. Pediatr. Neurol., 2003, 28, 134-138
99. Cardo E., Monros E., Cobome C. et al. Children with stroke: polymorphism of the MTHFR gene, mild hyperhomocysteinemia, and vitamin status. J. Child. Neurol., 2000, 15, 295-298
100. Kynch J., Han C., Nee L. et al. Prothrombotic factors in children with stroke or porencephalya. Pediatrics, 2005, 447-453.
101. Torres J. D., Cardona H., Alvares L. Inherited thrombophilia is associated with deep vein thrombosis in a Colombian population. Am. J. Haematol., 2006, 81 (12), 933-937
102. Bhattacharyya M., Makharia G., Kannan M. Inherited prothrombotic defects in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a study from North India. Am. J. Clin. Pathol., 2004, 121 (6), 844847
103. Koch H. G., Nabel P., Junker R. et al. The 677T genotype of the common MTHFR thermolabile variant and fasting homocysteine in childhood venous thrombosis. Eur. J. Pediatr., 1999, 158 (suppl. 3), 113-116
104. Prengler M., Sturt N., Krywawych S. et al. Homozygous thermolabile variant of the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a potential risk factor for hyperhomocysteinaemia, CVD, and stroke in childhood. Dev. Med. Child. Neurol., 2001, 43 (4), 220-225
105. Rook J., Nuquent D., Young G. et al. Pediatric stroke and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms: an examination of C677Tand A1298C mutations. J. Pediatr. Haematol. Oncol., 2006, 28, 632-633
106. Strater R., Becker S., von Eckardstein A. et al. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood — a 5-year follow-up study. Lancet, 2002, 360, 1540-1545
107. Vilaseca M. A., Monros E., Artuch R. Anti-epileptic drug treatment in children: hyperhomocysteinaemia, B-vitamins and the 677C^T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Eur. J. Pediatr. Neurol., 2000, 4 (6), 269-277
Поступила 10.03.08
