CC BY
174
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Тромбоэмболические осложнения на фоне антитромботической терапии: взгляд кардиолога и гематолога
Михайлова З.Д.1, Черепанова В.В.2, Михайлова Ю.В.3
ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород ! ГБУЗ Нижегородской области «Городская больница № 33», Нижний Новгород ! ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
В практике кардиолога наиболее частыми осложнениями антитромботической терапии являются кровотечения, тромбоцитопении, тромбозы. Причинами тромбоэмболических осложнений у данной категории пациентов могут быть недостаточность эффекта, неэффективность препарата, низкая приверженность терапии, резистентность, наличие заболевания или состояния, проявляющегося клинической картиной артериального и/или венозного тромбоза. В подобных случаях проводится подробный анализ с учетом многих факторов.
Thromboembolic complications on the back of antithrombotic therapy: cardiologist and hematologist view of the problem
Mikhailova Z.D.1, Cherepanova V. V.2, 1 City Clinical Hospital # 38, Nizhny Novgorod Mikhailova Yu V3 2 City Clinical Hospital # 33, Nizhny Novgorod 3 Nizhny Novgorod State Medical Academy
Bleeding, thrombocytopenia and thrombosis are the most frequent complications of antithrombotic therapy in cardiology practice. The number of causes of thromboembolic complications in this patient population may include: inadequacy of treatment effect, treatment futility, low compliance, resistance, presence of a disease or condition manifested by clinical picture of arterial and/or venous thrombosis. In such cases detailed analysis is carried out taking into account many factors.
Ключевые слова:
тромбоэмболические осложнения, антикоагулянты, антиагреганты
Keywords:
thromboembolic complications, anticoagulants, antiaggregants
В кардиологии широко применяют различные анти-тромботические препараты для профилактики и лечения артериальных и/или венозных тромбозов и эмболий. Они препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на факторы свертывания в плазме крови (антикоагулянты), противодействия активации и агрегации тромбоцитов (антиагреганты) или разрушения фибрина, составляющего основу тромба (фибри-нолитики) [1]. Вмешательство в систему свертывания крови - это всегда риск геморрагических осложнений. В то же время невмешательство или недостаточная эффективность в определенной группе больных - риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО).
Наиболее частыми побочными эффектами антитромботической терапии являются: 1) кровотечения [1, 2]; 2) тромбоцитопении [1-4]; 3) ТЭО [3, 4].
Данные о частоте тромботических осложнений на фоне приема антикоагулянтов доступны в российской базе «Фар-маконадзор» АИС Росздравнадзора и в базе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) <^1'д1'Вазе». При поиске данных о неэффективности антикоагулянта, венозных или артериальных тромбозах различных локализаций на фоне
их приема может быть использована классификация нежелательных реакций в соответствии с терминологическим словарем Standardised MedDRA Queries (SMQs) [5].
При подозрении на развитие тромбоза и/или при наличии его клинико-инструментальных данных обсуждаются следующие вопросы: имеет ли место рецидив тромбоза? Приверженность больного лечению? Принимаемая терапия? Стартовая доза антагониста витамина К (АВК) - варфарин >10 мг/сут? Разовая/суточная доза ан-тикоагулянта/дезагреганта? Наличие коагулологического мониторинга? Наличие индивидуальной чувствительности к антикоагулянтам и/или антиагрегантам? Резистентность к лекарственному препарату [гепарин, варфарин, ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел] [6, 7]? Пищевое и лекарственное взаимодействие [1, 4]? Врожденная и/или приобретенная тромбофилия, в том числе ятрогенная? Иммунная тромбоцитопения? Синдром отмены («рикошетные» тромбозы) [3, 8]? Наличие/поиск заболеваний и/или состояний, проявляющихся артериальными и/или венозными тромбозами[9]?
Чтобы добиться максимальной эффективности анти-тромбоцитарной терапии, не преступая при этом границ
безопасности, предложена концепция «терапевтического окна», основанная на результатах тестирования функции тромбоцитов различными методами. Это дает возможность врачу иметь показатель контроля эффективности и безопасности антитромбоцитарной терапии по типу целевого международного нормализованного отношения (МНО) при терапии варфарином, повышение времени нахождения в терапевтическом диапазоне более 70% (TTR - time in therapeutic range), сохраняя равновесие между риском ишемических и геморрагических осложнений [7, 10, 11].
Одной из причин осложнений может быть нерегулярность лабораторного контроля системы гемостаза на фоне приема антикоагулянтов: нефракционированный гепарин (НФГ) (5-15 кДа) - АЧТВ, тромбоциты; низкомолекулярный гепарин (НМГ) (3-5 кДа), пентасахариды (фондапаринукс натрия) - анти-Ха активность, варфарин - МНО, прямые оральные антикоагулянты (табл. 1) [3, 4, 6, 7, 9, 12].
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГЕПАРИНОМ
Нередко (до 20-40%) пациенты обладают индивидуальным ответом на гепарин в виде гипо- или гиперчувствительности [7].
Антикоагулянтная основа гепарина основана на образовании комплекса гепарин-антитромбин III (АТ III) и комплекса гепарин-гепариновый кофактор II. Комплекс гепарин-АТ III инактивирует множество ферментов коагуляции: тромбин, факторы Xa, IXa, XIa, XIIa. Особенно чувствительны к ингибированию тромбин и фактор Xa.
Гепарин связывается с рецепторами на мембране тромбоцитов и в зависимости от условий может индуцировать или ингибировать агрегацию тромбоцитов.
Прикрепление гепарина к плазменным белкам, эндо-телиальным клеткам и белкам, выделяемым тромбоцитами, приводит к вариабельности антикоагуляционного ответа на гепарин и явлениям гепаринорезистентности. По данным литературы, частота развития гепариноре-зистентности в кардиохирургии составляет от 3 до 22% (в разные сроки от ее начала - от 1-х до 17-х суток), однако статистика в других отраслях медицины отсутствует [6]. Диагноз «гепаринорезистентность» можно выставлять пациентам, которым для достижения значений АЧТВ терапевтического диапазона требуются высокие дозы гепарина (НФГ >35 000 ЕД/сут). Гепаринорезистентность развивается приблизительно у 25% пациентов с венозной тромбоэмболией, ее основные причины: дефицит АТ III; повышенный клиренс гепарина; увеличение содержания белков, с которыми связывается гепарин; повышение уровня фактора VIII, фибриногена, фактора 4 тромбоцитов.
Терапевтический диапазон АЧТВ - повышение его значения в 1,5-2,5 раза выше нормы (исходной величины). Дозирование гепарина осуществляют с учетом массы тела пациента (табл. 2) [13].
Известны и парадоксы антикоагулянтной терапии: развитие тромбозов на фоне проводимой антикоагу-лянтной терапии, в том числе гепарином: дефицит АТ III (активность менее 70%) или развитие иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) 2-го типа [3, 4, 6, 9, 14, 15].
Таблица 1. Прямые оральные антикоагулянты: лабораторный контроль
Показатель Препарат
дабигатран апиксабан ривароксабан
Протромбиновое время Неинформативно Неинформативно Количественная оценка
МНО Неинформативно Неинформативно Неинформативно
Анти-Ха активность Неинформативно Количественная оценка Количественная оценка
АЧТВ >80 с; больше чем в 2 раза от исходного Неинформативно Неинформативно
Тромбиновое время Качественная оценка
Тромбиновое время в разведении (Гемоклот) >65 с или >200 нм/мл Неинформативно Неинформативно
Экариновое время свертывания крови Более чем в 3 раза от исходного Неинформативно Неинформативно
АЧТВ, с Изменение дозы
Начальная доза 80 ЕД/кг болюс, затем инфузия 18 ЕД/кг
АЧТВ <35 80 ЕД/кг болюс и увеличение скорости инфузии на 4 ЕД/кг
АЧТВ от 35 до 45 40 ЕД/кг болюс и увеличение скорости инфузии на 2 ЕД/кг
АЧТВ от 46 до 70 Не меняется
АЧТВ от 71 до 90 Уменьшение скорости инфузии на 2 ЕД/кг
АЧТВ >90 Приостановить инфузию на 1 ч, уменьшить ее скорость на 3 ЕД/кг
Примечание. Здесь и в табл.2: МНО - международное нормализованное отношение, АЧТВ - активированное частичное тром-бопластиновое время
Таблица 2. Основные принципы дозирования
Наиболее значимым ингибитором свертывания крови является АТ III. На его долю приходится 80% антикоагу-лянтной активности плазмы [16]. Дефицит АТ III может быть первичным (врожденным) и вторичным (приобретенным) [16, 17]. Наследственная форма дефицита АТ III представляет собой аутосомно-доминантно наследуемое заболевание. В большинстве случаев тормозится синтез этого естественного антикоагулянта. Однако встречаются формы и с аномальной структурой АТ III. Встречаемость 1:500-1:5000 [16]. Причинами вторичного дефицита АТ III являются: а) нарушение синтеза АТ III (цирроз печени, трансплантация печени); б) повышенное потребление АТ III: при ДВС-синдроме (сепсис, тяжелая травма, злокачественные опухоли); лечение L-аспарагиназой, оральными эстрогенами, глюкокортикоидами; при хроническом гемодиализе; острых тромбоэмболических ситуациях; при массивной (высокодозной) или длительной гепаринизации (НФГ или НМГ); в) повышенные потери АТ III (нефротический синдром, массивная кровопотеря); г) наличие гепариноре-зистентности, связанной с увеличением в циркулирующей крови уровня острофазных белков и др. [6, 17].
Дефицит АТ III является основной причиной развития гепаринорезистентности при проведении системной антикоагуляции во время процедур с использованием экстракорпорального контура: искусственном кровообращении, экстракорпоральной мембранной оксигенации, гемодиализе, гемодиафильтрации, в детоксикационных системах при печеночной недостаточности [молекулярно-адсорбционной рециркуляционной системе (МАРС), системе сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (технология Prometheus)]. Риск тромбообразования в экстракорпоральном контуре резко повышается при снижении плазменной активности АТ III менее 60%, что требует проведения заместительной терапии концентратом АТ III [16].
Независимо от этиологии, клинические проявления дефицита АТ III однотипны: тромбоз подкожных и глубоких вен нижних конечностей, вен малого таза, тромбоэмболия в бассейне легочной артерии, тромбозы магистральных вен и, реже, артерий. Тромбозы нередко осложняются инфарктами внутренних органов (легких, миокарда, мозга, почек) с возможным последующим развитием полиорганной недостаточности и инвалиди-зацией пациента. Общей характерной чертой тромбозов, протекающих на фоне дефицита антитромбина, является резистентность к гепарину разной степени выраженности [16].
Гепарин связывается с эндогенным анти коагулянтом (АТ III) и воздействует на тромбин и фактор Ха. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле АТ III, потенцирует его эффекты, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000-10 000 раз. Антитромбин III - а2-глобулин с молекулярной массой 58 кДа, синтезируется в печени, эндотелии сосудов. Имеет период полувыведения - 48-72 ч. Для предупреждения развития тромбозов на фоне введения гепарина определяют активность АТ III. При его значении менее 70% показано применение препаратов АТ III (концентрат АТ III, произ-
веденный из плазмы крови человека; выпускается в форме лиофилизата, который перед применением следует растворить в 10 или 20 мл воды для инъекций) [6, 16].
Для расчета индивидуальных доз учитывают следующее: величину активности АТ III в плазме крови пациента до начала лечения; тот факт, что 1 МЕ на 1 кг массы тела вызывает повышение активности АТ III в плазме на 2% при отсутствии ДВС-синдрома и на 1% - при наличии ДВС-синдрома; величину целевого значения активности АТ III, которая должна составлять от 70 до 100% [16].
Разработана формула для расчета индивидуальной дозы:
АТ III (МЕ) = масса тела (кг) х (желаемый уровень -исходный уровень) / 1 (или 1,5) [16].
Эффект оценивают по данным коагулограммы: АЧТВ, ТВ, АТ III (%); ТЭГ (нативная проба с гепариназой): исходная и после введения концентрата АТ III. Препарат вводят внутривенно струйно. Для преодоления гепаринорезистентности АТ III вводят в виде болюса или постоянной инфузии так, чтобы поддерживать плазменную активность АТ III выше 60%. У большинства больных при использовании экстракорпорального контура можно достичь плазменной активности АТ III 100% и выше при дозе вводимого АТ III более 50 МЕ/кг, оптимальной дозой является 75 МЕ/кг [16].
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ
Частота резистентности к АВК - не более 1%. Для ее преодоления некоторым больным может потребоваться назначение варфарина в больших дозах (>20-25 мг/сут). Причиной резистентности к АВК рассматривают полиморфизм генов цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) и комплекса 1 витамин-К эпоксид-редуктазы (VKORC1) [9]. Его частота в популяции составляет около 15-19%. Обязательное фармакогенетическое исследование в настоящее время не рекомендовано. Лишь у больных с высоким риском кровотечений его стоит выполнять. Начальная (стартовая) доза варфарина у носителей функционально дефектных аллелей должна быть меньше стандартной и составляет, как правило, 5 мг/сут [9, 11, 14, 15]. Определение CYP2C9 и VKORC1 позволяет персонифицировать терапию. Генетическое типирование надо проводить до начала терапии варфарином [9, 11].
Известны и парадоксы антикоагулянтной терапии: развитие тромбозов на фоне проводимой антикоагулянтной терапии варфарином (дефицит протеина С) [3, 4, 6, 9].
Дефицит протеина С может быть врожденным или приобретенным [17]. АВК уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы - протеинов Си S. Снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, IX, X). Высокие стартовые дозы варфарина (>10 мг) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений [4, 9].
Варфариновый некроз кожи - редкое осложнение применения варфарина, которое чаще всего встречается на ранних этапах лечения. Пациент предъявляет жалобы на жжение и покалывание в местах поражения (чаще грудь, ягодицы, бедро и другие участки с выраженной подкожной жировой клетчаткой). Развивается болезненный геморрагический инфаркт всех слоев кожи, который заживает медленно, часто требует трансплантации кожи. Гистологически обнаруживают тромбоз кожных и подкожных вен, что, скорее всего, является следствием непропорционально быстрого снижения уровня протеина C и S [17].
При дефиците протеина С могут быть назначены препараты протеина С (человеческий): концентрат протеина С - сепротин, внутривенно; рекомбинантный активированный протеин С - дротрекогин альфа (Зигрис) [8, 16].
Сепротин назначают больным с тяжелым врожденным дефицитом протеина С; молниеносной пурпурой; кумарин-индуцированным некрозом кожи у больных с тяжелым дефицитом протеина С; если неизбежно хирургическое или инвазивное вмешательство; в начале курса лечения кумарином; при недостаточном эффекте от лечения варфари-ном; если невозможно провести лечение варфарином. Для расчета индивидуальных доз учитывают величину активности протеина С в плазме крови пациента до начала лечения; целевые значения активности протеина С, а именно в начале лечения - 100%, а в процессе дальнейшего лечения - не менее 25%. Начальная доза - 60-80 МЕ на 1 кг массы тела. При остром тромбозе активность протеина С в плазме следует определять каждые 6 ч, вплоть до наступления стабилизации состояния пациента, а в дальнейшем - перед каждым введением. Препарат вводят внутривенно медленно, со скоростью не более 2 мл/мин [16].
Зигрис назначают при сепсисе с полиорганной недостаточностью и/или высоким риском смерти (>25 баллов по шкале APACHE) [8].
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ АНТИАГРЕГАНТАМИ
Для более объективной оценки недостаточного действия антиагрегантов (резистентности) введено понятие «высокая остаточная реактивность тромбоцитов» (ВОРТ), а для избыточного - «низкая реактивность тромбоцитов»
(НРТ). ВОРТ, выявленная на фоне приема антиагреганта, позволяет сделать вывод о неспособности препарата подавить активацию тромбоцита при воздействии специфического агониста [10].
В настоящее время накопилось достаточное количество данных о значительной индивидуальной вариабельности ответа на различные антитромбоцитарные препараты. Так, факт, что у многих больных на фоне АСК развиваются сердечно-сосудистые осложнения, связанные с тромбозом, дал повод выделять больных, резистентных к АСК. Частота резистентности к АСК значительно варьирует, по данным разных исследований, - от 2 до 28%. Причины снижения эффективности АСК многообразны, среди них чаще всего отмечают: генетические особенности (генетический полиморфизм); прием НПВС, конкурирующих с АСК за COX-1-рецепторы; недостаточную абсорбцию кишечнорастворимой формы АСК; возрастные особенности; сокращение времени жизни тромбоцитов (при ОКС, воспалении и др.) [10].
По данным литературы, до 25% пациентов резистентны к клопидогрелу. Установлены причины развития сниженной чувствительности к клопидогрелу (табл. 3) [10].
Показано существование ВОРТ на фоне приема прасу-грела и тикагрелора [10].
В 2014 г. опубликованы результаты регистра (n=741), более 80% больных были с диагнозом «ОКС». Тестирование функции тромбоцитов проводили через 12-36 ч после нагрузки клопидогрелом (75 мг). Далее пациентов рандомизировали в 3 группы: переключение на прасу-грел (при низкой реактивности тромбоцитов), удвоение дозы клопидогрела, продолжение предшествующей терапии (75 мг клопидогрела). По результатам исследования было показано, что адекватная терапевтическая тактика изменения двойной антитромботической терапии (ДАТТ) снижает риск как тромбозов, так и кровотечений [10].
Адекватность и эффективность ДАТТ в значительной степени определяют прогноз. Следствием недостаточного подавления повышенной активности тромбоцитов может стать повторное сердечно-сосудистое событие или тромбоз стента. Чрезмерное подавление агрегации тромбоцитов приводит к повышению риска кровотечений [10].
По мнению экспертов рабочей группы по тромбозам Европейского общества кардиологов (2014), определение остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) показано пациентам на ДАТТ с высоким риском тромбоза стента:
Таблица 3. Причины развития сниженной чувствительности к клопидогрелу
Клинические и фармакокинетические Клеточные Генетические
Модифицируемые Низкая приверженность Недостаточная доза Повышенный индекс массы тела Немодифицируемые Острый коронарный синдром Сахарный диабет Пожилой возраст Повышенная продукция или укороченное время жизни тромбоцитов Низкая метаболическая активность цитохрома Р450 в печени Повышенная экспрессия пуриновых и ГП IIb/Шa-рецепторов Воспаление Способность эритроцитов к деформации Полиморфизмы Цитохром Р450 CYP^2, CYP2d9, CYP2С9, CYP2В6, CYP3А4 ABCB 1 PON-1 эстеразы P2Y12, P2Y1 ГП !а, ГП Ша
перенесшим тромбоз стента; с множественным стентиро-ванием; с поражением ствола левой коронарной артерии (ЛКА); с поражением единственного оставшегося сосуда, кровоснабжающего миокард [10].
Согласно Европейским рекомендациям по реваскуляри-зации (2014), определение ОРТ показано пациентам на ДАТТ в следующих случаях: тромбоз стента в анамнезе; высокий риск развития кровотечений; при подозрении на резистентность к компонентам ДАТТ; при необходимости проведения АКШ; проблемы приверженности лечению [10].
В настоящее время к общепринятым в лабораторной практике методам оценки ОРТ относятся VASP и разные виды агрегатометрии. VASP (проточная ци-тофлуориметрия) - определение уровня фосфорилиро-вания вазодилататор-стимулируемого фосфопротеина [vasodilator stimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation] - метод, используемый только для оценки эффективности действия антагонистов P2Y12-рецепторов (в первую очередь клопидогрела) [10].
ЗАБОЛЕВАНИЯ И СОСТОЯНИЯ КАК ПРИЧИНА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
При рецидивирующих тромбозах на фоне антитромботической терапии следует провести дифференциально-диагностический поиск заболеваний и/или состояний, ставших причиной данного осложнения. Это могут быть: болезнь Фабри, тромбофилии (наследственные и приобретенные - АФС), коагулопатии (гемофилия), системные васкулиты (узелковый периартериит, болезнь Бехчета и др.), хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) (истинная полицитемия, эссенциальная тромбо-цитемия, первичный миелофиброз), паранеопластиче-ский синдром, гипергомоцистеинемия и др. [9, 17-20].
Тромбофилии
J. Heit (2013) в руководстве Consultative Hemo-stasisand Thrombosis привел классификацию тромбофилии (или признаков, ассоциированных с ней), включающих как те или иные нарушения в системе гемостаза, так и большое число патологических состояний, а также последствий медикаментозного лечения, представленную в табл. 4 [17].
Так, наследственные тромбофилии высокого риска [гомозиготная мутация V фактора (мутация Лейдена), гомозиготная мутация протромбина, сочетание гетерозиготных мутаций фактора V и протромбина (частота 2%), дефицит АТ III (1:5000), протеина C (2-3:1000), протеина S (2:1000), протеина Z (витамин К-зависимый кофактор инактивации фактора Ха)] встречаются у 15% белых европейских женщин и составляют >50% венозных ТЭО (ВТЭО) при беременности [17, 21].
Для их выявления следует проводить обследование женщин: с ВТЭО в анамнезе, ВТЭО у родственников первой линии, при потере плода после 10-й нед беременности, привычном невынашивании, тяжелой задержке развития плода (ЗРП) или плацентарной недостаточности в анам-
незе, тяжелой преэклампсии, HELLP-синдроме в анамнезе. Сроки исследования на тромбофилии: перед планированием беременности или на первом визите во время беременности. Тесты на тромбофилическое состояние не должны проводиться при наличии ВТЭО (острого тромбоза) и на фоне антикоагулянтной терапии [21].
Лечение и профилактика ВТЭО у беременных с пороками сердца и/или фибрилляцией предсердий: НФГ/ НМГ (при уровне тромбоцитов >50-100х109/л); варфарин с 12-й до 36-й недели беременности (дозозависимый тератогенный эффект); эластичные чулки с градуированной компрессией (компрессионный трикотаж); перемежающаяся механическая пневмокомпрессия во время операции [3, 22]. Замену антикоагулянта или изменение режима введения препаратов рекомендуют проводить только в стационаре [23].
Тромбозы как кардиологические «маски» ревматических болезней
При системных васкулитах образуются тромбозы, преимущественно в венозном русле. Они могут формироваться в любом сосуде, мигрировать по венам к правым отделам сердца (внутрисердечный тромбоз), но могут возникать крайне редко и в левых отделах сердца и ошибочно трактуются как миксома. Васкулиты диагностируют не всегда своевременно, так как тромбоз может быть его первым симптомом до появления других симптомов заболевания, вследствие чего назначается неадекватная медикаментозная терапия [18].
Тромбозы как «маски» гематологических заболеваний
В литературе описаны тромботические осложнения у пациентов с тяжелыми геморрагическими заболеваниями. У 10% больных гемофилией после ортопедических операций (в послеоперационном периоде) развивается субклинический тромбоз глубоких вен нижних конечностей, не единичны и случаи ТЭЛА [20].
Сосудистые тромбозы и геморрагические осложнения - наиболее частые клинические проявления и причины смерти больных при ХМПЗ [24]. Совокупная частота тромбозов при истинной полицитемии составляет 3,8; при эссенциальной тромбоцитемии - от 2 до 4; при первичном миелофиброзе - 2,23 на 100 пациенто-лет. Возраст и тромботические осложнения в анамнезе - основные факторы риска их развития [25].
В соответствии с обновленными критериями ВОЗ для уточнения вариантов Ph-отрицательных ХМПЗ рекомендован тест определения мутации V617F в гене янускиназы-2 (JAK2) [17]. Эта мутация выявляется в 90-95% случаев истинной полицитемии, 50-70% случаев эссенциальной тромбоцитемии, 40-50% случаев миелофиброза. Ген JAK2 кодирует тирозинкиназу, участвующую в передаче сигнала от рецепторов цитокинов и факторов роста к ядру клетки. Мутация V617F вызывает конститутивную активацию рецептора без участия лиганда, что приводит к активации пролиферации клетки и блокаде процессов апоп-тоза. До сих пор остаются неясными механизмы влияния избыточной активации янускиназы на агрегационную
активность тромбоцитов, хотя использование АСК наряду с контролем гематокрита и циторедуктивной терапией считается эффективным средством профилактики сосудистых тромбозов у больных ХМПЗ. Вместе с тем развитие приобретенного синдрома Виллебранда при высоких значениях тромбоцитоза ведет к повышению склонности к кровоточивости и является противопоказанием к приему АСК. В литературе также обсуждаются гендерные различия в эффективности аспиринопрофилактики сосудистых событий [24].
В связи с этим у больных ХМПЗ очевидна целесообразность индивидуального учета агрегационных характеристик тромбоцитов перед назначением и в процессе терапии дезагрегантами [24].
Тромбоэмболические осложнения как соматические «маски» хронической онкологической болезни
Среди множества паранеопластических синдромов клиническую картину рецидивирующих артериальных и/или венозных тромбозов имеют: 1) неинфекционный
Таблица 4. Классификация тромбофилии (по Ней .1., 2013)
Врожденные (семейные или первичные) тромбофилии
Дефицит антитромбина III Безусловно
Дефицит протеина С подтвержденные данные
Дефицит протеина Б
АПС-резистентность
Мутация Лейдена фактора V
Мутация протромбина (20210А)
Гомоцистинурия, гипергомоцистеинемия в связи с дефектом ферментов, участвующих в метаболизме
метионина
Стойкое увеличение концентрации и/или активности факторов свертывания крови: фибриногена, Подтвержденные данные
факторов II, VIII, IX или XI
Дисфибриногенемия
Гипоплазминогенемия и дисплазминогенемия
Серповидноклеточная анемия
Снижение уровня витамин К-зависимого белка Ъ и Ъ-зависимого ингибитора Слабо подтвержденные
Снижение уровня ингибитора пути тканевого фактора (ТРР!) данные
Дефицит тканевого активатора плазминогена (11-РА)
Высокий уровень ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РАМ)
Полиморфизм фактора XIII ^а!34_еи) Нет подтверждающих
Повышенный уровень активированного тромбином ингибитора фибринолиза (ТАР!) данных
Приобретенная или вторичная тромбофилия
Активный рак (включая миелопролиферативные и миелодиспластические заболевания)
Наличие антифосфолипидных антител (АФА) в диагностическом титре (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела,
антитела к анти-р2-гликопротеину I)
Аутоиммунные нарушения [синдром Бехчета, глютеновая болезнь, иммуновоспалительное заболевание кишечника,
первичная иммунная тромбоцитопения, тяжелая миастения, ревматическая полимиалгия, ревматоидный артрит, системная
красная волчанка, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), системный склероз, тиреоидит, геморрагический
микротромбоваскулит (болезнь Шенлейна-Геноха), гранулематоз с полиангиитом (Вегенера)]
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Ночная пароксизмальная гемоглобинурия
Инфекция (пневмония, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, ВИЧ-инфекция)
Гипергомоцистеинемия
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Дислипидемия, ожирение
Альбуминурия, нефротический синдром и вероятная хроническая болезнь почек (ХБП)
Обезвоживание
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром)
Беременность, послеродовой период
Химиотерапия при лечении злокачественных новообразований (прием _- аспарагиназы, антиангиогенная терапия, цитотоксическая
и иммуносупрессивная терапия, применение эритропоэтина, иммуномодулирующая терапия)
Терапия эстрогенами или прогестероном
Прием селективных модуляторов рецепторов эстрогена (тамоксифена и ралоксифена)
(асептический: тромбоциты + фибрин) тромботический эндокардит, который может привести к тромботическим и геморрагическим осложнениям с или без ДВС (тромбозы в мозг - ОНМК; селезенку; ТЭЛА; конечности; брыжейку, реже - почки; сердце - ОИМ). У многих выслушиваются сердечные шумы. При эхокардиографии выявляют вегетации размером больше 2 мм. Могут быть кровотечения в кожу, ЦНС, ЖКТ, верхние дыхательные пути, уроге-нитальный тракт и нижние дыхательные пути; 2) синдром Труссо [9, 19, 26].
Причины артериальных тромбозов
К вероятным причинам артериального тромбоза в настоящее время относят: кардиоэмболизм (при фибрилляции предсердий, аневризме левого желудочка или межпредсердной перегородки, эндокардите, дефекте меж-предсердной перегородки или открытом овальном окне, кардиальной опухоли); эмболию от артерии к артерии/ artery-to-artery embolism (вследствие опухолевых или инфекционных процессов); расслоение стенки артерии; фиброзно-мышечную дисплазию (сонная и почечная артерия); кистозное адвентициальное заболевание; анев-ризматическое заболевание артерии с тромбозом in situ; травму, в том числе термическую (ожоги и обморожения); ущемление артерии (например, ущемление подколенной
артерии, общее бедренное защемление в паховой связке); васкулит (первичный или вторичный); облитерирующий тромбангиит; инфекцию стенки артерии; ангиоспазм; сосудистую опухоль; аномалии сосудов (в том числе повышенную извитость сонных артерий, наличие артериове-нозных шунтов); АФС (с вторичной АПС-резистентностью); синдром сгущения крови; выработку холодовых агглютининов; криоглобулинемию; ряд вредных привычек (табакокурение, употребление наркотиков) [17].
Приведенные причины тромбозов заслуживают внимания, поскольку с такой патологией могут столкнуться специалисты разных профилей, при этом своевременная диагностика позволит избежать тяжелых органных смертельно опасных осложнений.
Терапия тромбогенных осложнений включает: установление причин ТЭО; коррекцию неэффективной проводимой антикоагулянтной терапии; преодоление резистентности к антикоагулянту/дезагреганту.
Таким образом, знание практикующими кардиологами наиболее часто встречаемых и опасных осложнений антитромботической терапии позволит своевременно скорректировать проводимую терапию и не допустить развитие данных состояний, тем самым повысить качество жизни пациентов, уменьшить сроки госпитализации и снизить стоимость лечения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Михайлова Зинаида Дмитриевна - доктор медицинских наук, доцент, консультант ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород E-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru
Черепанова Валентина Васильевна - доктор медицинских наук, консультант ГБУЗ Нижегородской области «Городская больница № 33», Нижний Нивгород E-mail: cherepanova.v@inbox.ru
Михайлова Юлия Васильевна - ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России E-mail: julia2345@cloud.com
ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство по кардиологии : учебное пособие : в B т. / под ред. Г.И. Сторожакова, A.A. Горбаченкова. M. : ГЭОTAР-1^едиа, 2009. T. B. 512 с.
2. Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation -Web Addenda. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2015. doi: 10.109B/eurheartj/ehvB20.
B. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации // Рос. кар-диол. журн. 201B. № 4 (102). Прил. 1. С. 1-40.
4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений ^ЭО) // Флебология. 2015. T. 9, № 4, вып. 2. С. 1-52.
5. Затолочина О., ^заков AX., ^лесникова Е.Ю., Поливанов ВА и др. Ривароксабан: сравнительный анализ нежелательных реакций в Российской и международной базах данных // ^ин. мед. 2017. T. 95, № 5. С. 451-45б.
6. Буланов А.Ю., Прасолов Н.В., Шулутко Е.М. Проблема гепа-ринорезистентности в клинической практике // Тольяттин-ский мед. консилиум. 2014. № 3-4. С. 21-24.
7. Ройтман Е.В. Know-how лабораторной диагностики состояния системы свертывания крови // Рос. журн. детской гематологии и онкологии. 2015. № 1. С. 27-35.
8. Клиническая фармакология : национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 с.
9. ГОСТ Р 56377-2015 Клинические рекомендации (протоколы лечения). Профилактика тромбоэмболических синдромов. М. : Стандартинформ, 2015. 4б с.
10. Роль тестирования функциональной активности тромбоцитов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных, получающих антитромбоцитарную терапию // Рациональная фармакотер. в кардиологии. 2014. Т. 10, № б. С. 679-687.
11. Вавилова Т.В. Антикоагулянты в клинической практике. Место антагонистов витамина К на фоне новых оральных антикоагулянтов // Мед. совет. 2015. № 12. С. 44-47.
12. Буланов А.Ю., Гацолаева Д.С., Буланов Е.Л., Доброва Н.В. Тромбоэластографический контроль эффекта оральных коагулянтов - прямых ингибиторов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016. Т. 67, № S3. Тезисы 8-й Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии. С. 82-83.
13. Синьков С.В., Заболотских И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза. 2-е изд., перераб. и доп. М. : Практическая медицина, 2017. 336 с.
14. Российские рекомендации. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика, 2009. № 8 (6). С. 163-188.
15. Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. P. 2893-2962.
16. Галстян Г.М., Суханова Г.А. Введение в гемостаз, современные препараты крови и их влияние на коагуляцию // Мед. совет. 2013. № 5-6. С. 11-16.
17. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике // Рос. журн. дет. гематологии и онкологии, 2015. № 1. С. 36-48.
18. Алекберова З.С., Овчаров П.С., Лисицына Т.А., Волков А.В. и др. Болезнь Бехчета: внутрисердечный тромбоз (описание двух наблюдений и обзор литературы) // Тер. арх. 2017. Т. 89, № 5. С. 79-82.
19. Алексеева О.П., Михайлова З.Д. Паранеопластические синдромы в клинике внутренних болезней : учебное пособие.
REFERENCES
1. Guide to Cardiology: a tutorial in 3 volumes. In: G.I. Storozhakova, A.A. Gorbachenkov (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2009; 3: 512 p. (in Russian)
2. Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation - Web Addenda. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2015. doi: 10.1093/eurheartj/ ehv320.
3. Diagnosis and treatment of cardiovascular disease in pregnancy. Russian recommendations. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2013; 4 (102, Annex 1): 1-40. (in Russian)
4. Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications (VTEO). Flebologiya [Flebology]. 2015; 9 (4, issue 2): 1-52. (in Russian)
5. Zatolochina K.E., Kazakov A.S., Kolesnikova E.Yu., Polivanov V.A., et al. Rivaroxaban: comparative analysis of unwanted reactions in the Russian and international databases. Klinicheskaya Meditsina [Clinical Medicine]. 2017; 95 (5): 451-6. (in Russian)
6. Bulanov A.Yu., Prasolov N.V., Shulutko E.M. The problem of heparin-resistance in clinical practice. Tol'yattinskiy meditsinskiy konsilium [Togliatti Medical Council]. 2014; (34): 21-4. (in Russian)
2-е изд., доп. и перераб. Н. Новгород : Изд-во НижГМА, 2016. 122 с.
20. Буланов А.Ю., Прасолов Н.В. Средства фармацевтического гемостаза в современной клинической практике // Тольят-тинский мед. консилиум, 2013. № 3-4. С. 25-29.
21. Шмаков Р.Г., Кирющенков П.А., Пырегов А.В., Виноградова М.А. и др. Исследование системы гемостаза во время беременности и после родов. Клинические протоколы ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России // Акуш. и гин. 2015. № 4. С. 1-14.
22. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy // Br. J. Haematol. 2003. Vol. 120, N 4. Р. 574-596.
23. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии : клинические рекомендации. М., 2014. 32 с.
24. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопрлиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) // Гематология и трансфузиология. 2016. Т. 61, № S1 (1). С. 1-81.
25. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Судариков А.Б., Ковригина А.М. и др. Клинические особенности эссенциальной тром-боцитемии и первичного миелофиброза в зависимости от молекулярных характеристик заболевания // Тер. арх. 2017. Т. 89, № 7. С. 4-9.
26. Рекомендации ESC по ведению больных с инфекционным эндокардитом (2015) // Рос. кардиол. журн. 2016. № 5 (133). С. 65-116.
7. Roitman E.V. Know-how of laboratory diagnostics of the state of blood coagulation system. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii [Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology]. 2015; (1): 27-35. (in Russian)
8. Clinical pharmacology. National leadership. In: Yu.B. Belousova, V.G. Kukesa, V.K. Lepakhin, V.I. Petrova (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2014: 976 p. (in Russian)
9. GOST R 56377-2015 Clinical recommendations (protocols of treatment). Prevention of thromboembolic syndromes. Moscow: Standardinform, 2015: 46 p. (in Russian)
10. The role of testing the functional activity of platelets in the prevention of cardiovascular complications in patients receiving antiplatelet therapy. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii [Rational Pharmacotherapy in Cardiology]. 2014; 10 (6): 679-87. (in Russian)
11. Vavilova T.V. Anticoagulants in clinical practice. The place of vitamin K antagonists against the background of new oral anticoagulants. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (12): 44-7. (in Russian)
12. Bulanov A.Yu., Gatsolaeva DS, Bulanov E.L., Dobrova N.V. Thromboelastographic control of the effect of oral coagulants -direct inhibitors. Tromboz, gemostaz i reologiya [Thrombosis, Hemostasis and Rheology]. 2016; 67 (S3. Theses of the 8th All-Russian Conference on Clinical Haemostasiology and Hemorheology): 82-3. (in Russian)
13. Sinkov S.V., Zabolotskikh I.B.. Diagnosis and correction of disorders of the hemostasis system. 2nd ed., additional. Moscow: Prakticheskaya Meditsina, 2017: 336 p. (in Russian)
14. Russian recommendations. Antithrombotic therapy in patients with stable manifestations of atherothrombosis. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2009; 8 (6): 163-88. (in Russian)
15. Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37: 2893-962.
16. Galstyan G.M., Suhanova G.A. Introduction to hemostasis, modern blood products and their effect on coagulation. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2013; (5-6): 11-6. (in Russian)
17. Momot A.P. The problem of thrombophilia in clinical practice. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii [Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology]. 2015; (1): 36-48. (in Russian)
18. Alekberov Z.S., Ovcharov P.S., Lisitsyna Т.А., Volkov A.V., et al. Behcet's disease: intracardiac thrombosis (description of two observations and literature review). Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2017; 89 (5): 79-82. (in Russian)
19. Alekseeva O.P., Mikhailova Z.D. Paraneoplastic syndromes in the clinic of internal diseases: a textbook. 2nd ed., additional. Nizhny Novgorod: Isdatel'stvo NizhGMA, 2016: 122 p. (in Russian)
20. Bulanov A.Yu., Prasolov N.V. Means of pharmaceutical hemostasis in modern clinical practice. Tol'yattinskiy meditsinskiy konsilium [Togliatti Medical Council]. 2013; (34): 25-9. (in Russian)
21. Shmakov R.G., Kiriushchenkov P.A., Pieregov A.V., Vinogradova M.A., et al. Study of the system of hemostasis during pregnancy and after childbirth. Clinical protocols FGBU «Scientific Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after academician V.I. Kulakov» Ministry of Health of Russia. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2015; (4): 1-14. (in Russian)
22. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol. 2003; 120 (4): 574-96.
23. Prophylaxis of venous thromboembolic complications in obstetrics and gynecology (clinical recommendations). Moscow, 2014: 32 p. (in Russian)
24. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myelopriliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology]. 2016; 61 (S1, 1): 1-81. (in Russian)
25. Melikyan A.L., Subortseva I.N., Sudarikov A.B., Kovrigina A.M., et al. Clinical features of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis in dependence on molecular characteristics of the disease. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2017; 89 (7): 4-9. (in Russian)
26. ESC recommendations on management of infectious endocarditis patients (2015). Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2016; 5 (133): 65116. (in Russian)
