CC BY
452
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Геморрагический синдром на фоне антитромботической терапии: взгляд кардиолога и гематолога
Михайлова З.Д.1, Черепанова В.В.2, Михайлова Ю.В.3
ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород
! ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 33», Нижний Новгород ! ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород
В практике кардиолога наиболее частыми осложнениями антитромботической терапии являются кровотечения. Тактика врача зависит как от причины кровотечения, так и от объема и скорости кровопотери, состояния гемодинамики. Возобновление антитромботической терапии у пациента с высоким риском развития тромбоэм-болических осложнений после остановки кровотечения в ряде случаев скорее искусство, а не просто терапия.
Ключевые слова:
антикоагулянты, антиагреганты, кровотечение, гемостатическая терапия
Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 2. С. 63-72.
Сок 10.24411/2309-1908-2018-12008 Статья поступила в редакцию: 02.04.2018. Принята в печать: 25.05.2018.
Hemorrhagic syndrome on the background of antitrombotic therapy: the look of the cardiologist and the hematologist
Mikhailova Z.D.1, Cherepanova V.V.2, 1 City Clinical Hospital # 38, Nizhny Novgorod
Mikhailova Yu.V.3 3 PityC^^^a#,3,3-,NlizlhnyN<>Vtg<5Nodh N d
3 Pnvolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
Bleeding are the most frequent complications of antithrombotic therapy in the practice of a cardiologist. The physician's tactics depend on the cause of the bleeding, the volume and rate of hemorrhage, the state of hemodynamics. If you are start anti-thrombotic therapy again in a patient with a high risk of bleeding, is in some cases more an art than just a therapy.
Keywords:
anticoagulants, antiaggregants, bleeding, haemostatic therapy
Cardiology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (2): 63-72.
doi: 10.24411/2309-1908-2018-12008 Received: 02.04.2018. Accepted: 25.05.2018.
В кардиологии широко применяют различные анти-тромботические препараты для профилактики и лечения артериальных и/или венозных тромбозов и эмболий [1]. Вмешательство в систему свертывания крови - это всегда риск геморрагических осложнений.
Наиболее частыми побочными эффектами антитромботической терапии являются: 1) кровотечения [1, 2]; 2) тромбо-цитопении [1-4]; 3) тромбоэмболические осложнения [3-4].
Причины возникновения кровотечений на фоне антитромботической терапии: 1) неадекватная дозировка препаратов; 2) неучтенная патология гемостаза (чаще всего это приобретенные нарушения гемостаза - дефицит витамина К, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания,, печеночная коагулопатия, уремическая ко-агулопатия и другие нарушения коагуляции, тромбоцито-пении и/или тромбоцитопатии; 3) наличие и тяжесть почечной недостаточности при хронической болезни почек, которая не всегда учитывается; 4) наличие наследственного дефицита отдельных факторов свертывания [5, 6].
Факторами риска геморрагических осложнений (анализ 19 публикаций по материалам UpToDate) считают возраст (старше 65 и 75 лет), женский пол, сахарный диабет, наличие онкологического заболевания (в том числе метастазы), артериальной гипертензии (АГ) (САД >180, ДАД >100 мм рт.ст.), хроническую алкогольную интоксикацию, нарушение функции печени, выраженную патологию почек (креатинин >1,7 мг/дл и повышение его уровня в динамике), анемию, низкую комплайентность пациента, предшествующий инсульт или внутричерепное кровоизлияние. Среди них: наличие заболеваний с высоким риском кровотечения (пептическая язва желудка), нарушения гемостаза (коагулопатии, тромбоцитопении), прием некоторых препаратов (нестероидных противовоспалительных препаратов - НПВС, дезагреганты, антибиотики, амиодарон, статины, фибраты), снижение величины гематокрита <30%, нерегулярный контроль международного нормализованного отношения (МНО) и его повышение >3,0; уровень МНО до лечения >1,2; в анамнезе суще-
ственное кровотечение на фоне приема варфарина при МНО в терапевтическом интервале. Риск развития кровотечения возрастал при наличии у пациента нескольких из них: при 1, 2 и 3 факторах - отношение рисков (ОР) - 2,9, 3,8 и 14,9 соответственно [7].
Определены модифицируемые и немодифицируемые факторы риска кровотечений: АГ (САД >160 мм рт.ст.), лабильное МНО или TTR (time in the therapeutic range) <60%, прием дезагрегантов и НПВС, избыток алкоголя (>8 доз в неделю), анемия, нарушение функции печени и/или почек, снижение количества тромбоцитов и/или нарушение их функции, возраст >65 или >75 лет, кровотечения в анамнезе, предшествующий инсульт, заместительная почечная терапия (диализ или трансплантация почек), цирроз печени, онкологическое заболевание, генетические факторы, биомаркеры (высокочувствительный тропонин, фактор роста дифференциации-15 (GDF-15), натрийуретический пептид, уровень креатини-на/клиренс креатинина) [8, 9].
Разработаны и внедрены в практику различные шкалы для оценки риска кровотечений: негоспитальный индекс риска кровотечений (Outpatient bleeding risk index, OBRI); HAS-BLED; HEMORR2HAGES; ORBIT; ATRIA; ABC; PRECISE-DAPT; DAPT Score и др.). В предложенных шкалах перечень учитываемых факторов риска схож, но результаты оценки по ним существенно различаются [7-9].
При антикоагулянтной терапии (перед ее началом и во время) оценивают абсолютный риск массивного кровотечения: низкий (нет факторов риска), средний (1 фактор риска), высокий (2 и более факторов риска) [10].
По данным литературы, частота геморрагических осложнений на фоне приема антикоагулянтов и/или антиагреган-тов различная, как и частота летальных исходов от кровотечений, вариабельна. Частота кровотечений (не связанная с сосудистым доступом) убывает в следующем порядке: желудочно-кишечное (ЖКТ), носовое, мочеполовое, подкожные и кожные, внутричерепные. При выполнении чрескож-ных коронарных вмешательств (ЧКВ) частота кровотечений (перипроцедурное) - 1,3-12,4% в зависимости от состава больных и выбранных критериев [11]. Одна из причин этого - использование практикующими врачами различных критериев «большого» и «малого» кровотечения.
«Малое» кровотечение - любое внутреннее или наружное кровотечение, не потребовавшее госпитализации, медицинского вмешательства (дополнительного обследования и лечения): десневая кровоточивость; носовое кровотечение; синяки и/или экхимозы; потемнение цвета мочи; появление незначительного количества крови в кале при дефекации. Тактика при развитии «малого» кровотечения: временная отмена антагонистов витамина К (АВК) (пропустить 1 или 2 приема) до остановки кровотечения; поиск его причины; коррекция дозы; добавление ингибитора протонной помпы (ИПП) внутрь. Целевое МНО у лиц с кровотечением в анамнезе должно быть ниже 2,0-2,5. При двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) рекомендуют рассмотреть вопрос о сокращении ее продолжительности или переход с тикагрелора/прасу-грела на клопидогрел. При тройной терапии (ДАТТ + антикоагулянт) - переход на двойную терапию (клопидогрел + антикоагулянт) [9].
Классификация ВОЗ по характеру и выраженности геморрагического синдрома: 0 степени - отсутствие геморрагического синдрома; I степени - петехии и экхимозы (единичные); II степени - незначительная потеря крови (мелена, гематурия, кровохарканье); III степени - выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей); IV степени - тяжелая кровопотеря (кровоизлияние в головной мозг и/или сетчатку глаза; кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом) [12].
Одной из причин геморрагических осложнений может рассматриваться нерегулярность лабораторного контроля системы гемостаза на фоне приема антикоагулянтов (у лиц с высоким риском кровотечения): нефракциониро-ванный гепарин (НФГ) - активированное частичное тром-бопластиновое время, тромбоциты; низкомолекулярный гепарин (НМГ) и фондапаринукс - анти-Ха активность, варфарин - МНО, прямые пероральные антикоагулянты -см. табл. 1 [3, 4, 8].
Нередко (до 20-40%, по разным данным) пациенты обладают индивидуальным ответом на гепарин в виде гипо- или гиперчувствительности. Поэтому лечебно-профилактические учреждения, выполняющие операции при искусственном кровообращении, экстракорпораль-
Таблица 1. Пероральные антикоагулянты: лабораторный контроль
Показатели Препарат
дабигатран апиксабан ривароксабан
Протромбиновое время Неинформативно Неинформативно Количественная оценка
МНО Неинформативно Неинформативно Неинформативно
Анти-Ха активность Неинформативно Количественная оценка Количественная оценка
АЧТВ >80 с; больше чем в 2 раза от исходного Неинформативно Неинформативно
Тромбиновое время Качественная оценка Неинформативно Неинформативно
Тромбиновое время >65 с или >200 нм/мл Неинформативно Неинформативно
в разведении (Гемоклот)
Экариновое время Более чем в 3 раза от исходного Неинформативно Неинформативно
свертывания крови
Примечание. МНО - международное нормализованное отношение; АЧТВ - активированное частичное тромбопласти-новое время
ной оксигенации, гемодиализе, должны быть оснащены специфическими point-of-care анализаторами цельной крови. Для лабораторного сопровождения терапии прямыми синтетическими ингибиторами фактора Xa (рива-роксабан, апиксабан) можно использовать тест «про-тромбиновое время», представляя его результаты в виде МНО. Однако важнейшим моментом является то, что для постановки этого теста может быть использован только тромбопластин, откалиброванный по чувствительности непосредственно к фактору Xa. Тромбопластины, откали-брованные по чувствительности к факторам протромби-нового комплекса для контроля за варфаринотерапией, применять нельзя [13].
Среди различных определений, используемых для классификации тяжести кровотечения (TIMI, GUSTO, ВОЗ и др.), критерии BARC (2011) предлагают сбалансированное сочетание лабораторных и клинических параметров. Используя критерии BARC, определяют различные типы (0-5) кровотечений: тип 0 (отсутствие кровотечения); 1 - кровотечение, не требующее экстренной госпитализации и хирургического вмешательства (может быть прекращение приема лекарственных средств, петехии, гематомы, носовые и геморроидальные кровотечения); 2 - «большое» кровотечение с госпитализацией (отмена антитромбоцитарной, антитром-биновой и фибринолитической терапии); 3а - кровотечение с уровнем гемоглобина 30-50 г/л, требующее переливания крови или кровезаменителей; 3b - кровотечение со снижением гемоглобина до >50 г/л, требующее хирургического вмешательства для его контроля или внутривенного введения вазопрессоров; 3с - внутричерепное кровоизлияние или в сетчатку глаза; 4 - кровотечение, связанное с аортокоронарным шунтированием; периоперационное кровотечение в головной мозг в течение 48 ч; 5а - вероятное смертельное кровотечение; 5b - явное кровотечение:
Примечание. * Период полувыведения ривароксабана -5-9 ч у молодых и 11-13 ч - у пожилых; дабигатрана - 11 ч; аспирина - 15 мин, при невысоких дозах - 2-3 ч, а с увеличением дозы может возрастать до 15-30 ч.
внутричерепное, ЖКТ, забрюшинное, легочное, перикарди-альное, мочеполовое и др., или кровотечение, подтвержденное при аутопсии [11].
По данным рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), кровотечение увеличивает риск смерти в 5 раз в течение 30 дней. Лучевой доступ при селективной коронарографии (СКГ)/ЧКВ безопаснее бедренного [2, 9]. Содержание гемоглобина, требующее переливания крови или кровезаменителей, не стандартизировано и вариабельно. Переливание крови и ее компонентов (у 2,14 - 10%) при уровне гемоглобина <90 - избирательно, <70 г/л - обязательно. Более высокий риск смерти в течение 30 сут был у лиц с гематокритом <25% [2]. При «большом» кровотечении показано: переливание эритроцитарной массы при уровне гемоглобина <70-80 г/л, тромбоцитарной массы, ИПП внутривенно, а при жизнеугрожающем кровотечении - независимо от уровня гемоглобина [9].
У больного на фоне приема антиагрегантов и/или антикоагулянтов может развиться острое кровотечение или потребоваться экстренное хирургическое вмешательство. Разработаны практические рекомендации для лечения кровотечений у пациентов, получающих ДАТТ с перораль-ным антикоагулянтом или без него [9].
При выборе тактики ведения пациента с развившимся кровотечением принимают во внимание дозу антикоагу-лянта/антиагреганта и время его (их) последнего приема, время спонтанного снижения активности препарата до безопасного уровня (табл. 2), возможность и время оценки гемостаза, массу тела больного, наличие антидота в стационаре [13, 14].
Забор крови для исследования гемостаза проводят без использования шприца и с распущенным жгутом, лучше использовать вакуумные пробирки [15].
Фактор времени в оценке гемостаза. Число и функцию тромбоцитов можно определить в течение 10 мин. Ответ тромбоэластограммы (ТЭГ) получают в течение 20 мин, а хронометрические показатели коагулограммы, фибриноген, факторы свертывания - в течение 50-60 мин [13].
При геморрагическом синдроме перед экстренным оперативным вмешательством показано введение антидотов (при наличии - для экстренной реверсии) лекарственных средств и/или проведение терапии «моста»/ гемостатической терапии для снижения риска развития периоперационного кровотечения (табл. 3) [1, 8, 9, 16].
Препараты для экстренного прерывания эффектов антитромботической терапии при неотложных оперативных вмешательствах
Купирование эффекта НФГ: медленный внутривенный болюс (2-3 мин) раствора протамина сульфата в дозе 1 мг/100 МЕ НФГ, введенного за последние 2-3 ч (уровень доказательности 1А). При неэффективности (продолжающееся кровотечение, обусловленное передозировкой гепарина) - инфузия раствора протамина сульфата под контролем АЧТВ (уровень доказательности 11С) [16, 17].
Купирование эффекта НМГ: эффективного антидота нет, протамина сульфат ингибирует не более 40-50% активности НМГ [16, 17]. Возможно внутривенное вве-
Таблица 2. Время спонтанного снижения активности антикоагулянтов и антиагрегантов до безопасного уровня
Препарат Время Период полувыведения
Нефракционированный гепарин 6 ч 1,5 ч
Низкомолекулярные гепарины 12 ч 6 ч
Гепариноиды 2 сут 2 сут
Дабигатран (ривароксабан)* 14-18 ч (до 5 сут?) 12-14 ч (6-9 ч)
Ацетилсалициловая кислота* 3 сут 15-20 мин
Антагонисты АДФ-рецепторов (клопидогрел) 7 сут 7-8 ч
Антагонисты НЬ/Ша рецепторов (РеоПро) 24 ч от 30 мин до 2,5 ч
Таблица 3. Методы экстренной реверсии эффекта антикоагулянтов и антиагрегантов
Препарат Антидот или удаление Терапия
НФГ Протамина сульфат (1 мг на 100 Ед гепарина) в/в КПК, СЗП
НМГ Протамина сульфат КПК; СЗП; rVIIa (1 мг на 100 Ед гепарина, далее 0,5) в/в
Варфарин Витамин К1 КПК (30-50 МЕ/кг); СЗП (15 мл/кг); фитоменадион; rVIIa; активированный протромбиновый комплекс (Фейба), НовоСэвен (Коагил)
Непрямой ингибитор Ха Плазмаферез КПК; СЗП; активированный VII фактор свертывания фактора: фондапаринукс (НовоСэвен, Коагил)
Дабигатран Идаруцизумаб Гемодиализ; КПК; СЗП; активированный VII фактор свертывания (НовоСэвен, Коагил); Фейба
Ривароксабан*, апиксабан Андексанет альфа* (рекомбинантная модифицированная молекула фактора Ха) КПК; СЗП; Фейба
Антиагреганты: АСК, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел Концентрат тромбоцитов (1 Ед на 5-10 кг); активированный VII фактор свертывания -НовоСэвен 90 мкг/кг в/в (Коагил)
Примечание. НФГ - нефракционированный гепарин; НМГ- низкомолекулярный гепарин; СЗП - свежезамороженная плазма; КПК - концентратпротромбинового комплекса; гУ11э - рекомбинантный фактор У11а.
дение раствора протамина сульфата в дозе 1 мг/100 анти-Ха НМГ; повторно 0,5 мг/100 анти-Ха НМГ (уровень доказательности IIC). Рекомендуется внутривенная ин-фузия концентрата протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы (СЗП).Купирование эффекта варфарина: перед экстренной операцией рекомендуется введение КПК (25 МЕ/кг) (уровень доказательности IB) или СЗП, а также дополнительное введение 5 мг витамина К1 (в/в, п/к или п/о) или фитоменадиона (синтетический водорастворимый аналог витамина К1) в виде медленной инфузии (1-2,5 мг при МНО 5-9 и 5 мг при МНО >9) [16-18], эффект которого ожидается в ближайшие 24 ч. В настоящее время препараты витамина К1, пригодные для устранения эффекта АВК, отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке. Имеющийся в РФ препарат Викасол не является аналогом пероральной формы витамина К1. Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно, и он бесполезен для быстрого устранения эффекта АВК. Фито-менадион в капсулах по 0,1 г 10% масляного раствора содержит чрезмерно высокую дозу витамина К1, способную вызвать длительную невосприимчивость к АВК (резистентность в течение 7-10 дней). Наиболее быстрый, но временный эффект дает внутривенное введение СЗП, КПК, реком-бинантного фактора VIta (rVIIa) [4, 18, 19].
Для реверсии действия варфарина введение КПК более эффективно, чем переливание СЗП. Другими преимуществами КПК по сравнению с СЗП являются вирусная безопасность, большая (в 25 раз) концентрация факторов свертывания, малый объем вводимой жидкости, быстрое приготовление раствора для инфузии, возможность хранения при комнатной температуре, введение без предварительного оттаивания и без учета группы крови [18].
Расчет дозы однократного введения КПК при передозировке кумаринов производится с помощью протромбина по Квику или МНО (табл. 4) [18].
1-я схема: при МНО <4,5-600 МЕ, при МНО >4,5-1200 МЕ;
2-я схема: необходимая доза = МНО (исходное) - МНО (желаемое) х масса тела (кг);
3-я схема: доза КПК = желаемый уровень факторов (%) - исходный уровень факторов (%) х масса тела (кг).
Таблица 4. Дозы концентрата протромбинового комплекса в зависимости от значений международного нормализованного отношения
Исходное значение МНО Разовая доза препарата из расчета на 1 кг массы тела, МЕ
2-3,9 25 МЕ/кг
4-5,9 35 МЕ/кг
>6 50 МЕ/кг
При лечении необходимо достижение плазменной концентрации факторов свертывания с повышением на 30-40% исходного уровня [16, 18].
Эмпирический подход. В большинстве случаев независимо от величины МНО доза КПК 30 МЕ/кг обеспечивает купирование геморрагического синдрома [18].
Больным с нарушенной функцией печени рекомендуется назначать 2/3 от дозы, рассчитанной по массе тела и величине дефицита фактора, при этом антитромбин III в плазме следует поддерживать на уровне >80%. Препарат вводят в/в медленно, со скоростью <2 мл/мин. Вопрос о введении повторной дозы решают индивидуально, с учетом динамики клинического состояния пациента и лабораторных показателей, а также сопутствующей терапии [18].
Нейтрализовать активность прочих представителей группы антикоагулянтов (пентасахариды, прямые ингибиторы, гепариноиды) медикаментозными средствами не представляется возможным, так как антидоты не разработаны либо они не зарегистрированы в РФ. Принятой тактикой в данном случае является использование средств шунтового гемостаза. Они позволяют обеспечить тромбообразование на время спонтанного снижения антитромботического потенциала за счет естественного метаболизма антикоагулянтов [17].
Купирование эффекта фондапаринукса: следует применять активированный VII фактор свертывания (Ново-Сэвен, Коагил) (уровень доказательности IIC) [16]; при доступности - рекомбинантный фактор Ха [2].
Купирование эффекта ривароксабана, эпиксабана и эдоксабана: введение транексамовой кислоты в дозе 15 мг/кг (или 1 г) внутривенно в сочетании с высокими дозами (25-50 ЕД/кг) КПК (уровень доказательности IIC).
Купирование эффекта дабигатрана этексилата: введение идаруцизумаба (препарат не зарегистрирован в РФ) (уровень доказательности IB) или, в случае его отсутствия, высокой дозы (25-50 ЕД/кг) КПК, в обоих случаях в сочетании с транексамовой кислотой в дозе 15 мг/ кг (или 1 г) внутривенно (уровень доказательности IIC).
Купирование эффекта клопидогрела, тиклопидина, тикагрелора и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa: тромбоконцентрат - 2 дозы/7 кг (массы тела больного) (уровень доказательности IIC) (может быть неэффективен в течение 12 ч после введения тикагрелора); активированный VII фактор свертывания (уровень доказательности IIC) [16].
При развитии кровотечения у больных ОКС не рекомендовано быстрое восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК) с целью подъема (нормализации) АД; предпочтительна тактика преднамеренной гипотензии для уменьшения кровопотери и быстрейшего гемостаза. Продолжается дискуссия о безопасной продолжительности преднамеренной гипотензии [2]. Однако при жизне-угрожающем кровотечении показано введение жидкости (с целью восполнения ОЦК) больным при гипотонии [9].
Определена иерархия терапии гемостаза при острой кровопотере:
1. Реверсия эффекта противотромботических средств.
2. Коррекция исходного гемостаза.
3. Минимизация хирургической травмы.
4. Поддержание рН, электролитов.
5. Коррекция анемии, гиповолемии.
6. СЗП, фибриноген (криопреципитат), тромбоциты.
7. Антифибринолитики, десмопрессин.
8. Рекомбинантный фактор VIIa, КПК (препараты концентрата протромбинового комплекса) [5, 20].
Для проведения системной гемостатической терапии есть 2 группы средств.
1. Трансфузионные среды: СЗП, криопреципитат (альтернативный источник фибриногена), концентраты тромбоцитов.
2. Средства фармацевтического гемостаза:
■ концентраты факторов свертывания: вирус -инактивированные (полученные из донорской
плазмы) и генно-инженерные, монофакторные или комплексные;
■ десмопрессин;
■ ингибиторы фибринолиза: ингибиторы сериновых протеаз - апротинин и его аналоги (гордокс, траси-лол, контрикал);
■ лизинсодержащие аминокислоты (е-аминокапро-новая кислота и транексамовая кислота).
Целью фармацевтического гемостаза должно быть не достижение максимально возможного эффекта, а перевод баланса системы гемостаза на минимальный уровень, обеспечивающий остановку кровотечения [17].
Особую группу фармацевтических гемостатиков составляют так называемые средства шунтового гемостаза. Это препараты рекомбинантного активированного VII фактора свертывания (rVIIa - НовоСэвен, Коагил), которые способны гиперактивировать часть коагуляционно-го каскада, не используя другие его компоненты, как бы шунтируя процесс тромбообразования. Для эффективного применения rVIIa необходимо соблюсти ряд условий: достаточная концентрация фибриногена (>1,0 г/л) (основного субстрата тромбообразования), коррекция ацидоза (не <7,2), устранение гиперфибринолиза. Учитывая то, что фактор VIIa работает на поверхности тромбоцитов, для повышения его эффективности необходимо обеспечить минимальный их уровень (>50х109/л). Терапевтическая доза препарата (90-120 мкг на 1 кг массы тела, а в ряде случаев до 200 мкг/кг) действует в течение 2 ч [17].
Лечение ДВС-синдрома дифференцировано в зависимости от течения и включает компоненты крови, тромбоконцентрат, СЗП, антагонисты фактора Ха, ингибиторы протеаз, антифибринолитики [15].
В тяжелых случаях и/или при неэффективности других лекарственныхпрепаратов (у пациентов с дефицитом одного или нескольких этих факторов) может быть назначена внутривенная инфузия СЗП или концентрата протромбинового комплекса (КПК - Протромплекс, Октаплекс, Бери-плекс, BebuLin, tonyte), по составу 3- или 4-компонентные. В России доступны 2 препарата - Протромплекс и Октаплекс. Сравнительная характеристика СЗП и препаратов КПК представлена в табл. 5 [17, 18, 21].
Таблица 5. Концентрация факторов свертывания в свежезамороженной плазме и концентрате протромбинового комплекса
Фактор Свежезамо- Протромплекс Октаплекс
свертывания роженная плазма, МЕ/мл 600, МЕ/мл 500, МЕ/мл
FII 1 30 11-38
FVII 1 25 9-24
FIX 1 30 25
FX 1 30 18-30
Протеин C 1 >20 7-31
Протеин S 1 - 7-32
АТ III 1 0,75-1,5
Гепарин - 1,5-5 5-12,5
Гепарин предупреждает активацию факторов свертывания
Таблица 6. Препараты плазмы
Препарат Состав Показание
Свежезамороженная плазма Все факторы гемостаза Комплексная патология гемостаза
Плазма, Все факторы Дилюционная обогащенная гемостаза + коагулопатия тромбоцитами тромбоциты
Криопреципитат Факторы: VIII, I, XIII + vFW + фибриноген Гипофибриногенемия, дефицит фактора XIII
Основное показание для КПК - экстренная реверсия эффекта антикоагулянтов: антагонистов витамина К. В мировой практике в целом ряде случаев при отсутствии витальных показаний для этой цели используют витамин К1 (фитоменадион). Несмотря на бесспорную востребованность, препараты витамина К1 для клинического применения в России не зарегистрированы, что в неотложных ситуациях расширяет терапевтическую нишу для КПК [22].
К ним же относят активированный протромбиновый комплекс (Фейба), который содержит факторы II, IX и X в неактивированной форме, и активированный фактор
VII (500 или 1000 МЕ) и коагулянтный антиген фактора
VIII (10% от факторов внешнего пути); препарат PPSB (содержит факторы II - 600 МЕ, VII, IX и X - 500 МЕ, протеин С - 400 МЕ).
Характеристика препаратов плазмы представлена в табл. 6 [23, 24].
Плазму переливают для коррекции лабораторно доказанного дефицита факторов свертывания крови. Для реверсии варфарина (при активном кровотечении или перед экстренным хирургическим вмешательством, инва-зивной процедурой) СЗП применяют при отсутствии КПК. Однако для коррекции факторов свертывания (МНО >1,6) при опасности развития циркуляторной перегрузки или продолжающемся массивном кровотечении применяют КПК [23, 24].
Купирование геморрагического синдрома (симптоматическая терапия): местно - компрессия тампоном/салфеткой, пропитанными аминокапроновой или транекса-мовой кислотой; этамзилат (дицинон) 0,25-0,5 г 3-4 раза в день внутрь или внутривенно; аскорутин (1-2 таблетки 3 раза в день)/аскорбиновая кислота; транексамовая/ аминокапроновая кислота (внутрь 15-25 мг/кг 3-4 раза в день; при гематурии, если вводить внутривенно, увеличивается риск развития острого повреждения почек); восполнение жидкости/ОЦК (растворы кристаллоидов); Фейба; НовоСэвен (Коагил) [3, 4, 15].
Для оценки гемостаза необходимо определять число тромбоцитов, тромбоцитовое время (ТВ), АЧТВ, протром-биновое время (ПВ), фибриноген по Клаусу, антитромбин III, проводить тромбоэластографию [6].
Оценка эффективности лечения:
■ остановка кровотечения или снижение темпа кровотечения;
■ показатели периферической крови;
■ коагулограмма (АЧТВ, протромбиновый индекс - ПИ, ПВ, МНО, тТВ, фибриноген). Через 1 ч после окончания трансфузии СЗП (трансфузия в среднем 2 ч) и через 12 или 24 ч после введения витамина К);
■ тромбоэластограмма до и после КПК через 3040 мин [6].
Рекомендации по контролю кровотечения (ESC, 2016) [8]:
■ контроль АД у пациентов с гипертензией, получающих антикоагулянтную терапию, следует рассматривать в качестве меры по снижению риска кровотечений (уровень доказательности IIaB);
■ в случае использования дабигатрана снижение дозы (110 мг 2 раза в день) может быть рассмотрено для пациентов старше 75 лет для снижения риска кровотечений (уровень доказательности 11вВ);
■ у пациентов с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) АВК или другой пе-роральный антикоагулянт следует считать предпочтительным перед дабигатраном 150 мг/сут, ривароксабаном 20 мг 1 раз в день или эдоксаба-ном 60 мг 1 раз в день (уровень доказательности IIaB);
■ следует консультировать и лечить всех пациентов с фибрилляцией предсердий, злоупотребляющих алкоголем, которым планируется терапия пероральными антикоагулянтами (уровень доказательности IIaC);
■ генетическое тестирование перед назначением АВК не рекомендуется (уровень доказательности Шв - нет пользы В);
■ возобновление приема пероральных антикоагулянтов после кровотечения следует рассматривать консилиумом для всех подходящих пациентов, принимая во внимание различные антикоагулянты и меры по профилактике инсульта, которые улучшат управление факторами риска инсульта и кровотечения (уровень доказательности IIaB);
■ у всех пациентов с фибрилляцией предсердий с серьезными активными кровотечениями рекомендуется прервать терапию пероральными антикоагулянтами до остановки кровотечения (уровень доказательности IC).
Рекомендации ESC по минимизации кровотечений при ДАТТ [9]:
■ лучевой доступ предпочтительнее бедренного (уровень доказательности IA);
■ при ДАТТ суточная доза аспирина 75-100 мг (уровень доказательности IA);
■ пациентам, получающим ДАТТ, назначать ИПП внутрь (рабепразол или пантопразол) (уровень доказательности !В);
■ ДАТТ (клопидогрел + оральный антикоагулянт) как альтернатива тройной терапии у пациентов с высоким риском кровотечения (уровень доказательности IIaA);
■ у пациентов с развившимся кровотечением на фоне ДАТТ следует пересмотреть тип, дозы и длительность терапии (уровень доказательности IC).
ЧТО бы Вы выбрали ДЛЯ СЕБЯ:
и несколько факторов риска [таких, как инсульт или транзита!
в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный ми хроническая сердечная недостаточность (<$ I NYHA). Исключение составляют пациенты с
13 мг/дл (133 мкмоль/л). У пациентов с нарушени-креатинина 15-29 мл/мин] и фибрилляцией пред-
(эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные серций следует применять дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки. Улоциенто«« ---------------.—.-----------------«... —*------------ч--------------------^ Q^m,^ тгда знйолротезиромшя тазобедренного или коленногосустава:25 мг 2 раза в сутки (
анти коагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением тех ситуаций, когда эидопротезировония тазобедренного или коленного сустава.'2,5 мг 2 раза в сутки (п . . пациент переводится на терапию илистерапии апиксабаном или если нефракционированный ге- через 12-24 ч после оперативного вмешательства), У пациентов, перенесшихэндопротезирование парин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозно- тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляетот 32 до 38 дней, копен_____________________ ________г_т.......... 1___гтт____ ТГВ и го или артериального катетера. Врожденный дефицит лакгазы, непереносимость лактозы, глюю- ногосустава-от10до14дней,Лече*адп^>омбсэа2лубзт
ТЭЛА Протшоп оказания: Повышенная чувствительность к апиксабану или любому другому зо-галактозная мальабсорбция. Побочное действие: Частыми нежелательными реакциями были (ТЭЛА): по 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки. Продолжительность
компоненту препарат Активное клинически значимое кровотечение. Заболевания печени, со- кровотечения различных локализаций [носовые, желудочжншшечные, ректальное, кровоте- лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возник-
провождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском чение из десен, гематурия, гаперменорея, кровоизлияния в ткани глазного яблока), кровоподтек, новения клинически значимых кровотечений. Профилактика рецидивов трсмбозо глубоких вен,
развития кровотечений. Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском носовое кровотечение и гематома, анемия, закрытая травма, тошнота. Перечень всех побочныхэф- тршбаэмболиилегочнойартерии(ТЭЛА):по2$мг ррз раза в сутки после какминимум 6 месяцев
большого кровотечения: существующее внастолщеевремяилинедавнее обострение язвенной фектов представлен в полной версии инструкции по медицинскому применению. Способ прине- лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА Отлучается по рецепту врача. Срок годности: 3 года.
болезни желудочно-кишечного тракта; наличие злокачественного новообразования с высоким нения и дозы: Препарат Эликвис принимают внутрь независимо от приема пищи. Для пациентов, Рвпктрвщюнныву/|остовврвяи!ЛП-002007,ЛГ>001475. Подробная инф.....
------------------------------------------------------------------------------------------------- ... - ——- ----- - " —--ГИ (В ВОД! ' "
ю перенесенный геморрагический инсульт;)
1ВНОГО или атинного мозга; недавно перене- которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и развести (в воде, водной ся инструкции по мадиця пи спинном мозге, а также на органе зрения; декстрозе, яблочном соке или пюре) и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы ннем необходимоознаком тановленноеили подозреваемое варикозное таблетку можно измельчить и развести в воде или 5% водном растворе декстрозы и незамедли- Дата верак 20.02.201 в2.
гъся с полным текстом Инструкции«
ж точки инсульт/СЭ Эликвис* подтвердил двухуровневую гипотезу превосходства fsuperiorityn по эффективности и превосходство по безопасности по риску большого кровотечения по сравнению с варфарином у 1, Granger СБ et aL N Engl J Med 2011;365:981 -992.2, Инструкция по медицинскому пршенению лекарственного препарата ЭЛИКВИС* от 20.02,2018
*В рандомизированном клиническом исследовании АЙ15ТШ_Е при оценке первичной пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
000 «Пфайзер Инновации»
Россия, 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башш на Набережной» (Блок С) Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00. www41fizer.ru PP-EU-RUS-Q384 28.042018
При выборе антикоагулянта пациенту пожилого возраста рекомендуется принять во внимание класс безопасности (A - absolutely, B - beneficial, C - careful, D - don't) лекарственного средства по FORTA: апиксабан (А), да-бигатран (низкая/высокая доза - В), ривароксабан (В), эдоксабан (А, высокая доза - В), варфарин (В), аценоку-марол (С), флюиндион (С), фенпрокумон (С) [25, 26].
Пациентам старше 75 (>80) лет, массой тела меньше 65 (<60) кг, с серьезной почечной недостаточностью (креатинин >133 мкмоль/л или >1,5 мг/дл), печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) рассмотрите назначение АВК. При ЖКК вследствие плохого контроля МНО: переходите с АВК на апиксабан 5/2,5 мг 2 раза
в сутки или дабигатран 110 мг 2 раза в сутки или эдоксабан 60/30 мг/сут [9]. ЖКК вследствие приема дабига-трана или ривароксабана (20/15 мг/сут): рекомендуется АВК (МНО 2,0-2,5), апиксабан или снижение дозы [9, 27].
Таким образом, знание практикующими кардиологами наиболее часто встречаемых и опасных осложнений ан-титромботической терапии позволит своевременно скорректировать проводимую терапию и не допустить развитие данных состояний, а также повысить качество жизни пациентов, уменьшить сроки госпитализации и снизить стоимость лечения. Поскольку безопасное, в том числе совместное, назначение антикоагулянтов и антиагреган-тов в ряде случаев скорее искусство, а не просто терапия.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Михайлова Зинаида Дмитриевна - доктор медицинских наук, доцент, консультант ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород E-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru
Черепанова Валентина Васильевна - доктор медицинских наук, консультант ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 33», Нижний Новгород E-mail: cherepanova.v@inbox.ru
Михайлова Юлия Васильевна - студентка VI курса ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород E-mail: julia2345@cloud.com
ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство по кардиологии : учебное пособие : в 3 т. / под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 3. 512 с.
2. Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 3. P. 267-315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.
3. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации // Рос. кар-диол. журн. 2013. № 4 (102). Прил. 1. С. 1-40.
4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2015. Т. 9, № 4, вып. 2. С. 1-52.
5. Буланов А.Ю., Прасолов Н.В., Шулутко Е.М. Проблема гепа-ринорезистентности в клинической практике // Тольяттин-ский мед. консилиум. 2014. № 3-4. С. 21-24.
6. Буланов А.Ю., Гацолаева Д.С., Буланов Е.Л., Доброва Н.В. Тромбоэластографический контроль эффекта оральных коагулянтов - прямых ингибиторов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016. Т. 67, № S3. Тезисы 8-й Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии. С. 82-83.
7. Илюхин Е.А., Демехова М.Ю., Шонов О.А., Золотухин И.А. Индивидуальная оценка пользы и риска вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений антикоагулянтами // Флебология. 2014. Т. 8, № 4. С. 42-54.
8. Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management
of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. P. 2893-2962.
9. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J. 2017. Vol. 26 Aug. Article ID ehx419. URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx419.
10. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., Blaivas A. et al. Antithrombotic therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. 2016. Vol. 149, N 2. P. 315-352.
11. Mehran R., Rao S.V., Bhatt D.L., Gibson C.M. et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials. A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium // Circulation. 2011. Vol. 123. P. 2736-2747.
12. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении у взрослых // Гематология и трансфузиология. 2015. Т. 60, № 1. С. 44-56.
13. Ройтман Е.В. Know-how лабораторной диагностики состояния системы свертывания крови // Рос. журн. детской гематологии и онкологии. 2015. № 1. С. 27-35.
14. Буланов А.Ю., Городецкий В.М. Функциональный контроль гемостаза в гематологической клинике (С. 1001-1009) // Программное лечение заболеваний системы крови : сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / под ред. В.Г. Савченко. М. : Практика, 2012. 1056 с.
15. ГОСТ Р 56377-2015 Клинические рекомендации (протоколы лечения). Профилактика тромбоэмболических синдромов. М. : Стандартинформ, 2015. 46 с.
16. Синьков С.В., Заболотских И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза. 2-е изд., перераб. и доп. М. : Практическая медицина, 2017. 336 с.
17. Буланов А.Ю., Прасолов Н.В. Средства фармацевтического гемостаза в современной клинической практике // Тольят-тинский мед. консилиум. 2013. № 3-4. С. 25-29.
18. Галстян Г.М., Суханова Г.А. Введение в гемостаз, современные препараты крови и их влияние на коагуляцию // Мед. совет. 2013. № 5-6. С. 11-16.
19. Российские рекомендации. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика, 2009. № 8 (6). С. 163-188.
20. Дуткевич И.Г., Сухомлина Е.Н., Селиванов Е.А. Практическое руководство по клинической гемостазиологии (физиология системы гемостаза, геморрагические диатезы, тромбофи-лии). СПб. : Фолиант, 2014. 270 с.
21. Прасолов Н.В., Шулутко Е.М., Буланов А.Ю., Яцков К.В. и др. Экстренная терапия передозировки варфарина в условиях
REFERENCES
1. Guide to Cardiology: a tutorial in 3 volumes. In: G.I. Storozhakova, A.A. Gorbachenkov (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2009; (3): 512 p. (in Russian)
2. Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37 (3): 267-315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.
3. Diagnosis and treatment of cardiovascular disease in pregnancy. Russian recommendations. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2013; 4 (102, Annex 1): 1-40. (in Russian)
4. Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications (VTEO). Flebologiya [Flebology]. 2015; 9 (4, issue 2): 1-52. (in Russian)
5. Bulanov A.Yu., Prasolov N.V., Shulutko E.M. The problem of heparin-resistance in clinical practice. Tol'yattinskiy meditsinskiy konsilium [Togliatti Medical Council]. 2014; (34): 21-4. (in Russian)
6. Bulanov A.Yu., Gatsolaeva DS, Bulanov E.L., Dobrova N.V. Thromboelastographic control of the effect of oral coagulants - direct inhibitors. Tromboz, gemostaz i reologiya [Thrombosis, Hemostasis and Rheology]. 2016; 67 (S3). Theses of the 8th All-Russian Conference on Clinical Haemostasiology and Hemorheology: 82-3. (in Russian)
7. Ilyukhin E.A., DemekhovaM.Yu., Shonov O.A., Zolotukhin I.A. Individual assessment of the benefit and risk of secondary prevention of venous thromboembolic complications with anticoagulants. Flebologiya [Flebology]. 2014; 8 (4): 42-54. (in Russian)
8. Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37: 2893-962.
выездной консультативной бригады // Гематология и транс-фузиология. 2014. Т. 59, № 1. С. 114.
22. Буланов А.Ю. Концентраты протромбинового комплекса как инструмент стратегии менеджмента крови пациента // Тромбоз, гемостаз и реология. 2017. № 4 (72). С. 20-24.
23. Рагимов А.А., Еременко А.А., Никифоров Ю.В. Трансфузио-логия в реанимации. М. : МИА, 2005. 784 с.
24. Жибурт Е.Б. Гемокомпонентная терапия. М. : Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова, 2017. 62 с.
25. Kuhn-Thiel A.M., Wei C., Wehling M. FORTA authors/expert panel members. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly // Drugs Aging. 2014. Vol. 31, N 2. P. 131-140.
26. Wehling M., Collins R., Gil V.M., Hanon O. et al. Appropriateness of oral anticoagulants for the long-term treatment of atrial fibrillation in older people: Results of an Evidence-Based Review and International Consensus Validation Process (OAC-FORTA 2016) // Drugs Aging. 2017. Vol. 34, N 7. P. 499-507.
27. Lanas-Gimeno A., Lanas A. Risk of gastrointestinal bleeding during anticoagulant treatment // Expert Opin. Drug Saf. 2017. Vol. 16, N 6. P. 673-685.
9. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2017; Vol. 26 Aug: ehx419. URL: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehx419.
10. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., Blaivas A., et al. Antithrombotic therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016; 149 (2): 315-52.
11. Mehran R., Rao S.V., Bhatt D.L., Gibson C.M., et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials. A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011; 123: 2736-47.
12. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of primary immune thrombocytopenia in adults. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology]. 2015; 60 (1): 44-56. (in Russian)
13. Roitman E.V. Know-how of laboratory diagnostics of the state of blood coagulation system. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii [Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology]. 2015; (1): 27-35. (in Russian)
14. Bulanov A.Yu., Gorodetsky V.M. Functional control of hemostasis in the hematology clinic (1001-1009). In: V.G. Savchenko (ed.). The collection of diagnostic algorithms and protocols for the treatment of diseases of the blood system «Programmed treatment of diseases of the blood system». Moscow: Practika, 2012: 1056 p. (in Russian)
15. GOST R 56377-2015 Clinical recommendations (protocols of treatment). Prevention of thromboembolic syndromes. Moscow: Standardinform, 2015: 46 p. (in Russian)
16. Sinkov S.V., Zabolotskikh I.B. Diagnosis and correction of disorders of the hemostasis system. 2nd ed. revised and additional. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2017: 336 p. (in Russian)
17. Bulanov A.Yu., Prasolov N.V. Means of pharmaceutical hemostasis in modern clinical practice. Tol'yattinskiy meditsinskiy konsilium [Togliatti Medical Council]. 2013; (34): 25-9. (in Russian)
18. Galstyan G.M., Suhanova G.A. Introduction to hemostasis, modern blood products and their effect on coagulation. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2013; (5-6): 11-6. (in Russian)
19. Russian recommendations. Antithrombotic therapy in patients with stable manifestations of atherothrombosis. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2009; 8 (6): 163-88. (in Russian)
20. Dutkevich I.G., Sukhomlina E.N., Selivanov E.A. Practical guidance on clinical haemostasiology (the physiology of the hemostatic system, hemorrhagic diathesis, thrombophilia). Saint Petersburg: Foliant, 2014: 270 p. (in Russian)
21. Prasolov N.V., Shulutko E.M., Bulanov A.Yu., Yatskov K.V., et al. Emergency therapy of warfarin overdose in conditions of visiting consultative brigade. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology]. 2014; 59 (1): 114. (in Russian)
22. Bulanov A.Yu. Concentrates of the prothrombin complex as an instrument of the patient's blood management strategy. Tromboz, gemostaz i reologiya [Thrombosis, Hemostasis and Rheology]. 2017; 4 (72): 20-4. (in Russian)
23. Ragimov A.A., Eremenko A.A., Nikiforov Yu.V. Transfusiology in intensive care. Moscow: MIA, 2005: 784 p. (in Russian)
24. Zhiburt E.B. Hemocomponent therapy. Moscow: Natsional'niy mediko-khirurgicheskiy tsentr imeni N.I. Pirogova, 2017: 62 p. (in Russian)
25. Kuhn-Thiel A.M., Wei C., Wehling M. FORTA authors/ expert panel members. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly. Drugs Aging. 2014; 31 (2): 131-40.
26. Wehling M., Collins R., Gil V.M., Hanon O., et al. Appropriateness of oral anticoagulants for the long-term treatment of atrial fibrillation in older people: Results of an Evidence-Based Review and International Consensus Validation Process (OAC-FORTA 2016). Drugs Aging. 2017; 34 (7): 499-507.
27. Lanas-Gimeno A., Lanas A. Risk of gastrointestinal bleeding during anticoagulant treatment. Expert Opin Drug Saf. 2017; 16 (6): 673-85
