CC BY
98
Три случая Карни-комплекса у детей: клинические и молекулярно-генетические особенности Карни-комплекса у детей (первое описание в России)
К.м.н. Е.М. ОРЛОВА1*, к.м.н. М.А. КАРЕВА1, к.м.н. Е.Ю. ЗАХАРОВА2, проф. Г.А. ПОЛЯКОВА3, проф. И.В. ПОДДУБНЫЙ5, к.м.н. К.Н. ТОЛСТОВ5, проф. Л.И. ШИРЯЕВА4, к.м.н. М.А. МЕЛИКЯН1, к.м.н. Н.Ю. КАЛИНЧЕНКО1, Н.В. УДАЛОВА1, член-корр. РАМН В.А. ПЕТЕРКОВА1
Three cases of Carney complex in the children: clinical and molecular-genetic features of Carney complex in the children (the first description in Russia)
E.M. ORLOVA, M.A. KAREVA, E.YU. ZAKHAROVA, G.A. POLYAKOVA, I.V. PODDUBNY, K.N. TOLSTOV, L.I. SHIRYAEVA, M.A. MELIKYAN, N.YU. KALINCHENKO, N.V. UDALOVA, V.A. PETERKOVA
1ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ; 2Медико-генетический центр РАМН; 3МОНИКИ им.
М.Ф. Владимирского, Москва; 4ИПМО «Воронежская государственная медицинская академия»; 5Московский государственный
медико-стоматологический университет
Карни-комплекс — редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое проявляется сочетанием лентигиноза, миксом сердца и кожи, первичной пигментной микроузелковой гиперплазией коры надпочечников с АКТГ-независимым гипер-кортицизмом, сертоли-клеточными кальцифицированными опухолями яичек, шванномами, опухолями щитовидной и молочной желез и другими неоплазиями. В мире на сегодняшний день описано менее 400 случаев этого заболеванием. У 75% пациентов с Карни-комплексом обнаружены мутации в гене регуляторной а-субъединицы протеинкиназы A (PRKAR1A). В данной статье описаны три случая Карни-комплекса у подростков. Выявлены две новые мутации гена PRKAR1A: c.1111_1112insC (p.Q370fsX11) и c.1016T>A (p.339V>D). У одного из пациентов обнаружена аденома надпочечника, что, по нашим сведениям, является первым описанием доброкачественного образования более 2 см в надпочечнике у пациента с Карни-комплексом.
Ключевые слова: Карни-комплекс, аденома надпочечника, пигментная микронодулярная дисплазия надпочечников, ген PRKAR1A.
Carney complex is a rare autosomal dominant condition that manifests itself as a combination of lentiginosis, heart and skin myxomas, primary pigmented micronodular adrenocortical hyperplasia with ACTH-independent hypercorticism, calcifying Sertoli cell testicular tumours, schwannomas, thyroid and breast tumours, and other neoplasms. A total of 400 patients presenting with this pathology has thus far been described worldwide. 75% of the patients with Carney complex were found to have mutations in the gene encoding for the regulatory alpha-subunit of proteinkinase A (PRKARIA). The present paper presents three cases of Carney syndrome diagnosed in adolescents. Two new mutations in the PRKARIA gene were identified (c.1111_1112insC (pp.Q370fsX11) and c.1016T>A (p.339V>D)). One of the patients had adrenal adenoma. To the best of our knowledge, it is the first case of benign adrenal tumour greater than 2 cm in size in the patient with Carney complex.
Key words: Carney complex, adrenal adenoma, primary pigmented micronodular adrenocortical hyperplasia, PRKARIA gene.
Карни-комплекс — редкий аутосомно-доми-нантный неопластический синдром, который проявляется сочетанием лентигиноза, миксом сердца и кожи, первичной пигментной микроузелковой гиперплазией коры надпочечников с АКТГ-незави-симым гиперкортицизмом, сертоли-клеточными кальцифицированными опухолями яичек, псаммоз-ными шванномами, а также опухолями щитовидной и молочной желез, яичников и гипофиза [1]. У 75% пациентов с клиническими симптомами Карни-комплекса обнаружены мутации в гене регуляторной а-субъединицы протеинкиназы А (РЯКАЯМ) [2]. Одним из наиболее частых и специфических компонентов Карни-комплекса является АКТГ-независимый синдром Кушинга, ассоциированный с двусторонними микроузелковыми изменениями в
надпочечниках — первичной пигментной нодуляр-ной надпочечниковой дисплазией (ППННД). Характерной диагностической особенностью ППННД является парадоксальное повышение уровня корти-зола в ответ на действие дексаметазона при пробе Лиддла. Повышение уровня свободного кортизола на фоне пробы более чем на 50% свидетельствует о наличии микроузелковой дисплазии коры надпочечников [3, 4]. Макроузелковая гиперплазия и объемные образования более 1 см при Карни-комплек-се обычно не встречаются. Лишь в конце 2011 г. было опубликовано два случая карциномы надпочечника у пациентов с генетически подтвержденным Карни-комплексом [5, 6].
Мы представляем описание трех случаев Карни-комплекса у подростков. По нашим сведениям, это
© Коллектив авторов, 2012
*e-mail: elizaveta.orlova@mail.ru
первое в России описание Карни-комплекса у детей. Кроме того, впервые в России проведено моле-кулярно-генетическое исследование и выявлены новые мутации в гене РЯКЛЯ1А. У одного из пациентов обнаружена аденома надпочечника, что, по-видимому, также является первым описанием доброкачественного образования в надпочечнике более 2 см у пациента с Карни-комплексом.
Клинический случай 1
Мальчик был обследован в Институте детской эндокринологии ЭНЦ в 13 лет в связи с артериальной гипертензией. На лице, спине и плечах были обнаружены голубые невусы и пигментные округлые пятна в виде лентиго на слизистой рта, которые, со слов родителей, присутствовали еще при рождении.
В 9 лет появились жалобы на головные боли, избыточную массу тела и отставание темпов роста. Уже в этом возрасте была выявлена артериальная гипертензия (АГ) до 170/90 мм рт.ст. В 11 лет обнаружена миксома правого предсердия размером 3x2,5 см, которая была успешна удалена. АГ сохранялась: по данным СМАД, среднеинтегральное АД составило 146/85 мм рт.ст. днем и 134/80 мм рт.ст. ночью. Кроме того, были выявлены клинические признаки синдрома Кушинга (перераспределение подкожно-жировой клетчатки по «кушингоидному» типу, матронизм, единичные стрии на груди) и лабораторные признаки АКТГ-независимого гипер-кортицизма (уровень кортизола в 8.00 ч — 827 нмоль/л, в 24.00 ч — 823 нмоль/л, уровень АКТГ в 8.00 ч — 1,0 пг/мл). Обнаружен также парадоксальный выброс кортизола при пробе Лиддла (уровень свободного кортизола в моче возрос с 2275 до 6800 нмоль/сут), что является симптоматичным для ППННД. При КТ надпочечников — признаки гиперплазии обоих надпочечников без объемных образований.
Миксома сердца, лентигиноз и ППННД — основные диагностические критерии Карни-ком-плекса. Хотя при осмотре признаки патологии отсутствовали (тестикулы объемом 5 мл были однородными при пальпации), при УЗИ было обнаружено объемное образование размером 1,1 см в правом яичке и признаки множественных кальцинатов в обоих яичках. В соответствии с диагнозом с высокой вероятностью можно предполагать, что эти изменения в яичках соответствуют крупноклеточной кальцифицированной сертолиоме — редкой опухоли, характерной для Карни-комплекса.
Родители ребенка здоровы; в семье известно только об одном случае онкологического заболевания (рак прямой кишки у бабушки).
Пациенту для лечения синдрома Кушинга на фоне ППННД была проведена лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия. Результаты морфологического исследования подтвердили наличие
пигментной нодулярной надпочечниковой диспла-зии (рис. 1).
Семья не дала согласия на проведение молеку-лярно-генетической диагностики, которая в данном случае не является ключевой для постановки диагноза, но может иметь значение для семейного генетического консультирования.
Клинический случай 2
Девочка 16 лет поступила в Институт детской эндокринологии ЭНЦ с выраженными клиническими признаками гиперкортизолизма: матронизм, ожирение с типичным «кушингоидным» перераспределением подкожно-жировой клетчатки, множественные багровые стрии, гиперпигментация, гипертрихоз, задержка роста (SDS роста -2,4), АГ, СД, аменорея. Обнаружены также мелкие округлые пятна в области каймы губ и конъюнктивы в виде типичного лентигиноза. Симптомы гиперкортициз-ма появились впервые в возрасте 10 лет и постепен-
Рис. 1. Пигментная нодулярная надпочечниковая дисплазия (пациент 1).
а — два узелка: из светлых клеток и клеток с эозинофильной цитоплазмой х100, окраска гематоксилином; б — пигментированные клетки х400, окраска гематоксилином.
но прогрессировали на протяжении 6 лет. Лабораторные показатели соответствовали АКТГ-незави-симому гиперкортицизму, а при пробе Лиддла отмечалось парадоксальное повышение уровня свободного кортизола в моче с 3068 до 4561 ммоль/л, что характерно для ППННД. При МРТ определялись признаки двусторонней гиперплазии надпочечников. Кроме того, у девочки была обнаружена двусторонняя макромастия с уплотненными и болезненными при пальпации молочными железами. При маммографии выявлены признаки фиброзно-желе-зистой мастопатии. Также при УЗИ были выявлены фокальные изменения в правой доле щитовидной железы на фоне нормального уровня ТТГ и свТ4.
Мать и бабушка страдали АГ с 20 лет, у них выявлен рак молочной железы; у сестры бабушки — рак щитовидной железы, а у прабабушки — рак шейки матки.
Лентигиноз и ППННД — два основных диагностических критерия Карни-комплекса. С согласия пациентки и ее семьи было проведено молекулярно-генетическое исследование, которое обнаружило мутацию c.1016T>A (p.339V>D) в гене PRKAR1A. Данная мутация до сих пор не была описана. Индекс PSIC, который позволяет оценить потенциальную патогенность миссенс-мутаций, для выявленной нами мутации составил 1,0, что соответствует очень высокой патогенности.
Девочке была выполнена двусторонняя адренал-эктомия с последующим назначением заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. При гистологическом исследовании была обнаружена типичная картина микроузелковой пигментной гиперплазии коры надпочечника.
Фиброзно-кистозная мастопатия и фокальные изменения в щитовидной железе требуют динамического контроля, и эти изменения также, вероятно, следует рассматривать в рамках данного синдрома, для которого характерна протоковая аденома молочной железы и карцинома щитовидной железы (тем более, что у матери и бабушки уже установлен рак молочной железы).
Клинический случай 3
Пациент обратился в НИИ детской эндокринологии ЭНЦ в 15 лет с жалобами на головные боли и повышение артериального давления до 160/100 мм рт.ст.
Мать, дядя и дед по материнской линии страдали АГ с 18—20 лет. Дядя умер от инсульта в 35 лет.
У мальчика обнаружены множественные пигментные пятна в виде мелких (до 1 см) округлых образований (лентиго) на лице, губах, слизистой оболочке ротовой полости (рис. 2), а также голубые не-вусы на плечах и спине. Со слов родителей, у ребенка с пятилетнего возраста стали появляться «родинки», и их число с каждым годом увеличивалось.
Очевидных клинических признаков гиперкор-тицизма не было: мальчик не отставал в росте (181 см, SDS = +1,17), отмечалась небольшая прибавка массы тела (ИМТ 25,3 кг/м2) при равномерном распределении подкожно-жировой клетчатки без матро-низма.
В поисках причины АГ было выполнено обследование, которое выявило при КТ округлое объемное образование в правом надпочечнике размером 3,5x3,0x2,0 см, плотностью 29 Ед Хаунсфильда, неравномерно накапливающее контраст (рис. 3). В левом надпочечнике при УЗИ и КТ патологических образований или гиперплазии отмечено не было.
Гормональной активности объемного образования не выявлено (уровень кортизола в 8.00 ч — 353 нмоль/л в 24.00 ч — 116 нмоль/л уровень АКТГ в 8.00 ч — 67,3 пг/мл в 24.00 ч — 4,7 пг/мл в суточной моче — уровень метанефрина — 365 мкг/сут ^ 25—312), норметанефрина — 274 мкг/сут ^ 35—445), DHEAS — 16,79 мкмоль/л (Т 0,66—6,7); содержание альдостерона — 42,4 пмоль/л, АРП — 8,4 нг/мл/ч).
Учитывая повышенную АРП при нормальном уровне альдостерона, было проведено МСКТ, и вы-
Рис. 2. Пациент 3. Лентигиноз.
Рис. 3. Пациент 3. КТ надпочечников.
Объемное образование правого надпочечника. Стрелки указывают на округлое образование 35x30x20 мм в области верхнего полюса правой почки, имеющее неоднородную структуру, интенсивно, неравномерно накапливающее контраст (плотность — 29 Ед Хаунсфилда).
Проба Лиддла (пациент 3)
Показатель 0-й день (ба- 1-й день (дексамета- 2-й день (декса- 3-й день (декса- 4-й день (дексамета-
зально) зон 2 мг/сут) метазон 2 мг/сут) метазон 8 мг/сут) зон 8 мг/сут)
Св. кортизол в суточной мо- 200 254,1 162 174,3 198
че, нмоль/сут
явлены некоторые анатомические особенности строения сосудов почек: артериальное русло левой почки представлено двумя артериями; дополнительная левая почечная артерия тесно прилежит к вене и огибает ее, а в проксимальной трети оттеснена веной краниально.
При пальпации яичек объемом 25 мл никаких дополнительных образований обнаружено не было. Однако выявлены УЗ-признаки множественных мелких кальцинатов в обоих яичках с максимальным диаметром 0,5 см (рис. 4). Сочетание лентигиноза и множественных кальцинатов яичек с двусторонней локализацией характерно для наследственных синдромов — синдрома Пейца—Йегерса и Карни-комплекса. Других компонентов данных синдромов при целенаправленном обследовании обнаружено не было. УЗИ сердца исключило наличие миксом.
Молекулярно-генетическое исследование пациенту и родителям было проведено после подписания ими информированного согласия. У пациента была обнаружена мутация в гене PRKЛR1Л c.1111_1112insC (р^37фХ11) в гетерозиготном состоянии. У родителей мутаций в гене PRKЛR1Л обнаружено не было. Данная мутация отсутствует в базе данных HGMD, но характер не оставляет сомнений в патогенности.
Учитывая установленный диагноз Карни-ком-плекса, была проведена проба Лиддла, применяемая для диагностики ППНН (см. таблицу).
По ее результатам нельзя однозначно отрицать наличие у пациента гиперкортизолизма, поскольку
уровень кортизола не снизился на фоне подавления дексаметазоном, но, с другой стороны, не наблюдалось и парадоксального повышения уровня кортизола, которое подтверждало бы наличие микроно-дулярной дисплазии коры надпочечников.
Поскольку убедительных данных о наличии ППННД получено не было, мальчику была выполнена не двусторонняя, а правосторонняя адреналэк-томия с учетом наличия в правом надпочечнике объемного образования (рис. 5). Гистологическое исследование, выполненное в патоморфологиче-ском отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, показало следующее: перестройка тканевой архитектоники надпочечника соответствует узелковой гиперплазии коры; клетки имеют сходство с эндокриноцитами сетчатой зоны; компактная зернистая эозинофильная цитоплазма бедна липи-дами, содержит гранулы золотисто-коричневого пигмента, имеющие свойства липофусцина; один из узлов приближается по строению к микроаденоме; в мозговом веществе имеются крупные очаги скопления кортикальных эндокриноцитов (рис. 6). Данное заключение свидетельствует о наличии аденомы на фоне микроузелковой пигментной диспла-зии коры надпочечника.
Всем 3 пациентам необходимо наблюдение в специализированной клинике, имеющей опыт работы с Карни-комплексом, для определения тактики лечения изменений в яичках и молочных железах и выявления других возможных компонентов заболевания.
Рис. 4. Пациент 3. Сонограмма тестикул. Множественные каль- Рис. 5. Макропрепарат удаленного правого надпочечника с аде-цинаты в обоих яичках. номой (пациент 3).
Рис. 6. Пациент 3. Микроузелковая гиперплазия коры надпочечника.
а — гранулы липофусцина в эндокриноцитах. Окраска гематоксилином и эозином, х400; б — гранулы липофусцина в эндокриноцитах. Окраска карболовым фуксином, х400; в — гранулы липофусцина. Окраска феррицианидом, х400.
Обсуждение
Описаны три случая Карни-комплекса у детей — чрезвычайно редкого наследственного заболевания, которое чаще всего дебютирует в детском возрасте. Двух из наблюдаемых нами пациентов (пациенты
1 и 2 ) можно отнести к «классическим» случаям Карни-комплекса. Пациент 3 является более необычным и сложным в плане для диагностики и лечения (наличие аденомы надпочечника размером 2,5 см в отсутствие четких критериев синдрома Ку-шинга). Насколько нам известно, до настоящего времени не описано ни одного случая доброкачественных образований надпочечников более 2 см у пациентов с Карни-комплексом. В литературе имеется описание 2 пациентов с Карни-комплексом и объемными образованиями надпочечников; при этом в обоих случаях это были карциномы. J. Anselmo и соавт. [5] описали пациентку 27 лет с аденокар-циномой надпочечника размером 12 см, пигментной микроузелковой гиперплазией, окружающей карциному, и лентигинозом. У данной пациентки, а также у 11 членов ее семьи (у 10 имелись признаки ППННД и/или лентигиноз) была выявлена мутация S147G в гене PRKAR1A. Ни у одного из других носителей мутации не было обнаружено карциномы надпочечника. Неясно, является ли в описанном случае карцинома надпочечника сопутствующей патологией или же она имеет непосредственное отношение к дефекту в гене PRKAR1A. Группа канадских ученых [6] одновременно опубликовала аналогичный случай аденокарциномы надпочечника с признаками ППННД в окружающей ткани у 22-летней пациентки с проявлениями Карни-комплекса (лентигинозом, миксомой сердца) и мутацией (c.95_96delAA) в гене PRKAR1A. У нашего пациента опухоль была доброкачественной, а в окружающей ткани также наблюдались признаки ППННД, выявленные только при гистологическом исследовании. Поскольку у мальчика не было очевидных клинико-лаборатор-ных признаков синдрома Кушинга, а тест Лиддла в данном случае не обнаружил парадоксального выброса кортизола, типичного для ППННД, ребенку провели одностороннюю адреналэктомию. Однако АГ при этом сохраняется, что может быть проявлением мягкого течения гиперкортицизма на фоне ППННД. Группа авторов из Греции [7] описала пациентку 27 лет с аденомой надпочечника размером
2 см и синдромом Кушинга, у которой при гистологическом исследовании были выявлены признаки ППННД. Гиперкортизолизм после удаления одного надпочечника с аденомой сохранялся, что потребовало удаления второго надпочечника. Других проявлений Карни-комплекса у пациентки не было, что говорит об изолированной форме ППННД. По-видимому, при ППННД надпочечников отдельные узлы могут достигать размеров более 1 см на фоне
микроузелковых изменений. В таком случае это нельзя считать отдельным объемным образованием и тактика хирургического лечения должна соответствовать таковой при ППННД, т.е. показана двусторонняя адреналэктомия.
Нельзя не учитывать другие возможные причины АГ у пациента 3: наличие у матери и дяди злокачественной АГ без других признаков Карни-ком-плекса и при отсутствии у матери мутации в гене PRKAR1A, а также выявленные анатомические особенности сосудов почек и повышенная АРП у пациента. Сочетание этих факторов затрудняет решение вопроса о том, необходима ли в таком случае двусторонняя адреналэктомия. С одной стороны, только она является единственным радикальным методом лечения ППННД (подтвержденного гистологически). С другой стороны, у ребенка на данный момент отсутствуют очевидные проявления гиперкор-тицизма. Возможно, в таких случаях правомерно избрать наблюдательную тактику, однако, это вопрос остается дискуссионным.
В первых двух случаях клинические проявления (лентигиноз, миксома сердца, ППННД) соответствовали диагностическим критериям Карни-ком-плекса, и генетическое исследование, проведенное у пациента 2, лишь подтверждало диагноз. У пациента 3 также имелись два из основных признака Карни-комплекса — лентигиноз и множественные кальцинаты в яичках, однако клинико-лаборатор-ного подтверждения ППННД получить не удалось. Обнаруженная мутация p.Q370fsX11 подтвердила диагноз и определила дальнейшую тактику ведения.
Подавляющее большинство из 117 мутаций в гене PRKAR1A, описанных в литературе [8—10], уникально для каждой обследованной семьи, и исключение составляют лишь три мутации, встречающиеся в разных неродственных семьях. Мутации, обнаруженные в гене PRKAR1A у пациентов 2 и 3, также описываются нами впервые.
В семье пациента 3 имеются родственники по материнской линии с признаками злокачественной АГ, что навело на мысль о возможных проявлениях Карни-комплекса — миксомы сердца или ППННД с гиперкортизолизмом. Однако при обследовании у матери не было обнаружено признаков Карни-ком-плекса, и более того, ни у матери, ни у отца не была обнаружена мутация, которая определена у пациента, т.е. она является мутацией de novo.
У всех троих пациентов первым симптомом был лентигиноз. Кожные проявления — лентиго, голубые невусы, миксомы кожи — одни из самых первых и частых проявлений Карни-комплекса. Тем не менее ни в одном из описанных нами случаев лентиги-ноз не был первоначальным поводом для обследования. В описанных нами случаях таким поводом была АГ (пациенты 1 и 3) или избыточная масса тела (пациентка 2). Время с того момента, как обратили
внимание на наличие лентигиноза до постановки диагноза, составляло соответственно 13, 8 и 9 лет. Это связано с недостаточной осведомленностью врачей общей практики и специалистов в отношении лентигиноза как компонента наследственных неоплазий, в частности Карни-комплекса. Лентигиноз, очевидно, является поводом для специального дополнительного обследования с целью выявления других проявлений Карни-комплекса.
У обоих описанных нами мальчиков имеются изменения в яичках, которые по своим УЗ-характеристикам соответствуют типичной для Кар-ни-комплекса двусторонней кальцифицированной крупноклеточной сертолиоме. Эта редкая в общей популяции опухоль яичка обнаруживается у 40% мужчин с Карни-комплексом. Трудным вопросом остается тактика лечения этих образований. Ранее однозначным решением была двусторонняя орхид-эктомия, что, безусловно, приводит к тяжелой психологической травме и инвалидизации. В последнее время в большинстве публикаций рекомендуется тактика наблюдения за образованиями менее 2 см, поскольку подавляющее большинство сертолиом при Карни-комплексе являются доброкачественными, а описанные злокачественные сертолиомы имеют размеры более 4 см. Хирургическое лечение рекомендуется при размере опухоли более 2 см, объем операции — удаление опухоли или орхидэктомия -определяется по результатам интраоперационной биопсии [11, 12].
Заключение
Первые признаки Карни-комплекса часто возникают в детском возрасте, поэтому очень важно, чтобы педиатры были знакомы с основными компонентами этого заболевания. Лентигиноз и множественные голубые невусы должны настораживать врачей в отношении наличия наследственных неопластических синдромов и определять особый подход и наблюдение за такими пациентами. Одной из причин синдрома Кушинга является ППННД, которая часто возникает у пациентов с Карни-ком-плексом, и, наоборот, у пациентов с установленным Карни-комплексом следует проводить диагностику ППННД регулярно, поскольку развитие клинических симптомов может быть постепенным и стертым. Объемные образования надпочечника более 2 см могут встречаться у пациентов с Карни-ком-плексом, но при этом в большинстве случаев в окружающей опухоль ткани находят признаки ППННД. Поэтому, по всей видимости, у большинства больных оптимальным и единственно радикальным подходом является двусторонняя адреналэктомия.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Stratakis С.А., Kirshner L.S., Carney J. A Clinical and molecular features of the Carney complex, diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 9: 4041—4046.
2. Bertherat J., Horvath A., Groussin L., Grabar S., Boikos S., Caza-bat L., Libe R., René-Corail F., Stergiopoulos S., Bourdeau I., Bei T., Clauser E., Calender A., Kirschner L.S., Bertagna X., Carney J.A, Stratakis C.A. Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5'-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 6: 2085—2091.
3. Stratakis C.A., KirschnerL.S. Clinical and genetic analysis of primary bilateral adrenal diseases (micro- and macronodular disease) leading to Cushing syndrome. Horm Metab Res 1998; 30: 6—7: 456—463.
4. Louiset E., Stratakis C.A., Perraudin V., Griffin K.J., Libé R., Ca-brol S., Fève B., Young J., Groussin L., Bertherat J., Lefebvre H. The paradoxical increase in cortisol secretion induced by dexa-metthasone in primary pigmented nodular adrenocortical disease involves a glucocorticoid receptor-mediated effect of dexameth-asone on protein kinase A catalytic subunits. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 7: 2406—2413.
5. Anselmo J., Medeiros S., Carneiro V., Greene E., Levy I., Nesterova M., Lyssikatos C., Horvath A., Carney J.A., Stratakis C.A.J. A Large Family with Carney Complex Caused by the S147G PRKA-R1A Mutation Shows a Unique Spectrum of Disease Including Adrenocortical Cancer.Clin Endocrinol Metab 2011.
6. Morin E., Mete O., Wasserman J.D., Joshua A.M., Asa S.L., Ez-zat S.J. Carney Complex with Adrenal Cortical Carcinoma. Clin Endocrinol Metab 2011.
7. Zografos G.N., Pappa T., Avlonitis S., Markou A., Chrysikos D.T., Kaltsas G., Aggeli C., Piaditis G. Primary pigmented nodular ad-
renocortical disease presenting with a unilateral adrenocortical nodule treated with bilateral laparoscopic adrenalectomy: a case report. J Med Case Reports 2010; 4: 230.
8. Stratakis C.A., Carney J.A., Lin J.P. et al. Carney complex, a familial multiple neoplasia and lentiginosis syndrome. Analysis of 11 kindreds and linkage to the short arm of chromosome 2. J Clin Invest 1996; 97: 699—705.
9. Casey M., Mah C., Merliss A.D. et al. Identification of a novel genetic locus for familialcardiac myxomas and carney complex. Circulation 1998; 98: 2560—2566.
10. Bertherat J., Horvath A., Groussin L., Grabar S., Boikos S., Caza-bat L., Libe R., René-Corail F., Stergiopoulos S., Bourdeau I., Bei T., Clauser E., Calender A., Kirschner L.S., Bertagna X., Carney J.A, Stratakis C.A. Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5'-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 6: 2085—2091.
11. Kirschner L.S., Carney J.A., Pack S.D. et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex. Nat Genet 2000; 26: 89—92.
12. Petersson F., Bulimbasic S., Sima R., MichalM., Hora M., Malagon H.D., Matoska J, Hes O. Large cell calcifying Sertoli cell tumor: a clinicopathologic study of 1 malignant and 3 benign tumors using histomorphology, immunohistochemistry, ultrastructure, comparative genomic hybridization, and polymerase chain reaction analysis of the PRKAR1A gene. Hum Pathol 2010; 41: 4: 552— 559.
13. Gierke C.L., King B.F., Bostwick D.G., Choyke P.L., Hattery R.R. Large-cell calcifying Sertoli cell tumor of the testis: appearance at sonography. Am J Roentgenol 1994; 163: 2: 373—375.
