CC BY
805
Карни-комплекс — синдром множественных эндокринных неоплазий
К.м.н. Е.М. ОРЛОВА*, к.м.н. М.А. КАРЕВА
Carney complex — multiple endocrine neoplasia syndrome
E.M. ORLOVA, M.A. KAREVA
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
Карни-комплекс — редкий наследственный синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующийся множественными неоплазиями, в том числе органов эндокринной системы. Типичными проявлениями этого синдрома являются микронодулярная пигментная дисплазия надпочечников, лентигиноз, миксомы сердца и кожи, крупноклеточные сертолиомы, а также ряд других неоплазий. На сегодняшний день в мире описано всего несколько сотен таких пациентов. Представлен обзор современных сведений о Карни-комплексе.
Ключевые слова: Карни-комплекс, пигментная нодулярная надпочечниковая дисплазия, ген PRKAR1A, лентигиноз, крупноклеточная сертолиома.
Carney complex is a rare hereditary syndrome characterized by an autosomal-dominant mode of inheritance and associated with multiple neoplasias affecting endocrine organs. The typical manifestations of this syndrome include pigmented micronodu-lar adrenal dysplasia, lentiginosis, heart and skin myxomas, giant cell sertoliomas, and some other neoplasias. To date, a few hundred patients with this pathology have been described worldwide. A review of the available data about Carney complex is presented.
Key words: Carney complex, pigmented nodular adrenal dysplasia, PRKAR1A gene, lentiginosis, giant cell sertoliomas.
Карни-комплекс — редкий наследственный неопластический синдром с аутосомно-доминантным вариантом наследования (OMIM 160980) [1], который проявляется эндокринными и неэндокринными неоплазиями, многие из которых специфичны именно для этого синдрома. Своевременная диагностика и лечение Карни-комплекса чрезвычайно важны для прогноза жизни пациента и генетического консультирования его семьи. Знание клинических симптомов и компонентов Карни-комплекса имеет особое значение для эндокринологов, кардиологов, дерматологов, урологов. Каждый из этих специалистов может столкнуться с первыми проявлениями заболевания, и от правильного направления диагностического поиска зависит дальнейшее наблюдение и лечение.
История открытия и терминология
Первое описание было сделано группой американских ученых под руководством Д. Карни [2] в 1985 г., назвавших этот синдром «комплексом, состоящим из миксомы сердца, пигментации в виде округлых пятен и гиперактивности эндокринных желез». Ранее публиковались единичные случаи [3, 4] сочетания невусов, предсердной миксомы и веснушек —синдром NAME или синдром LAMB (лентигиноз, предсердная миксома и голубые невусы). В 2000 г. удалось установить генетическую природу
этого синдрома, определив инактивирующие мутации в гене регуляторной 1а-субъединицы протеин-киназы А (РЯКЛЯ1А) в шести семьях и в одном спорадическом случае [5].
Той же группой ученых описано еще два сходных по названию синдрома: триада Карни (сочетание вненадпочечниковых параганглиом, стро-мальных опухолей желудочно-кишечного тракта и хондромы легких при высокой частоте гормонально-активных и неактивных аденом надпочечников) и синдром Карни—Стратакиса (сочетание параган-глиом с саркомой желудка без хондромы легких, ОМ1М 606864). Последний синдром ассоциирован с мутациями в генах сукцинатдегидрогеназы (БНББ, БНБС, БНББ) [6, 7]. Эти наследственные синдромы рассматриваются как отдельные нозологические единицы.
Эпидемиология
По данным трансатлантического консорциума, собравшего данные нескольких крупнейших центров (Национального института здоровья США, Клиники Мейо (США), Госпиталя Кошена (Франция), до 2011 г. были описаны 353 пациента из 185 семей с Карни-комплексом. Преобладания каких-либо этнических групп не отмечено. В 32% случаев (113 пациентов) заболевание являлось спорадическим. Карни-комплекс диагностировался в среднем
© Е.М. Орлова, М.А. Карева, 2012 22
*e-mail: elizaveta.orlova@mail.ru
в 20-летнем возрасте; 5 пациентам диагноз был установлен при рождении. Среди больных постпубертатного возраста преобладали женщины (63%) [12].
В 2009 г. на Всероссийской конференции по детской эндокринологии в Санкт-Петербурге впервые в России было доложено о случае Карни-комплек-са у 14-летнего мальчика; диагноз был подтвержден генетически. Данные о числе случаев Карни-ком-плекса в России, по нашим сведениям, до сих пор не публиковались. В Институте детской эндокринологии ЭНЦ в настоящий момент под наблюдением находятся 3 пациента моложе 16 лет с Карни-ком-плексом.
Клинические проявления и критерии диагностики
Выделено 12 клинических признаков, составляющих основные диагностические критерии. Два дополнительных признака основаны на анализе родословной и генетическом исследовании (табл. 1). Диагноз может быть установлен при наличии двух и более основных клинических критериев или при наличии одного основного и одного дополнительного (наследственного фактора) [11].
Кожные проявления
Несколько кожных симптомов являются типичными для Карни-комплекса и включены в основные диагностические критерии: лентигиноз, кожные и слизистые миксомы, голубые эпителиоидные невусы (множественные) [11]. Пигментация кожи в виде округлых пятен (лентиго, голубые невусы, пятна «кофе с молоком», веснушки) — наиболее частый компонент Карни-комплекса, который наблюдается у 70—80% пациентов (см. рисунок).
Лентигиноз представляет собой множественные коричневые или черные пятна разной степени пигментации, размером 4—10 мм. Типичная локализа-
Лентигиноз у 14-летнего пациента с Карни-комплексом (наблюдение Института детской эндокринологии ЭНЦ).
ция лентиго — кайма губ, конъюнктива, наружная и внутренняя поверхность век, слизистая гениталий [13]. Лентигиноз трудно отличить от обыкновенных веснушек (или так называемого «солнечного ленти-гиноза»). Однако истинный лентигиноз не меняет интенсивность окраски под воздействием инсоляции, а также часто расположен на участках тела, обычно закрытых от солнечного света. Имеются и гистологические различия: лентиго представлен ги-перплазированными меланоцитами, тогда как веснушки отличаются высоким содержанием пигмента в неизмененных меланоцитах [13]. Лентигиноз проявляется чаще до 20 лет, редко обнаруживается у детей допубертатного возраста и крайне редко имеется уже при рождении. После 40 лет пигментация обычно начинает бледнеть (вплоть до полного исчезновения), но может быть заметной и у больных старше 80 лет [10]. Интересно, что у пациентов с Карни-комплексом, несмотря на несомненную склонность к множественным неоплазиям, не выявлено повышенной предрасположенности к раку кожи [14].
Внимательный осмотр кожи пациента может сыграть ключевую роль в диагностическом поиске, что ярко проиллюстрировано в некоторых публикациях. Так, A. Vandersteen [15] описал 15-летнего пациента с миксомой сердца, у которого при внима-
Таблица 1. Критерии диагноза Карни-комплекса
Основные Лентигиноз («пятнистая пигментация») с типичной локализацией вокруг губ, на конъюнктиве, слизистой вла-
галища и полового члена
Миксома (кожи или слизистых) с гистологическим подтверждением Миксома сердца
Опухоль молочной железы (миксоматоз)
Первичная пигментная микронодулярная гиперплазия коры надпочечников с синдромом Кушинга или парадоксальное повышение кортизола в моче при тесте Лиддла* Соматотропинома
Крупноклеточная кальцифицированная опухоль клеток Сертоли или типичные кальцификаты в яичках (по данным УЗИ)
Карцинома щитовидной железы или многоузловой зоб со сниженной эхогенностью у молодых пациентов Голубые невусы
Псаммозные меланотические шванномы Внутрипротоковая аденома молочной железы (двусторонняя) Остеохондромиксома
Дополнительные Родственники первого порядка с установленным Карни-комплексом
_Инактивирующие мутации в гене РЯКЛКМ_
Примечание. *Тест Лиддла — модификация дексаметазоновой пробы. ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012
тельном осмотре были обнаружены лентиго вокруг губ и на слизистой рта, что послужило основанием для постановки диагноза Карни-комплекса; в дальнейшем при специальном обследовании были выявлены и другие симптомы этого синдрома — опухоль яичка и ангиомиксома кожи.
Кожные миксомы (или иначе — поверхностные ангиомиксомы) могут располагаться во всех слоях кожи и могут иметь голубую, розовую, телесную и даже радужную окраску. Это доброкачественные опухоли, способные рецидивировать, но никогда не метастазируют и, как правило, не вызывают беспокойства у пациента. Обнаруживаться миксомы могут в любой части тела, но чаще располагаются в области туловища, шеи, головы и гениталий. Их размер варьирует от <2 до 7 см и более. Множественные кожные миксомы почти наверняка свидетельствуют о Карни-комплексе. Эпителиоидный компонент, присутствующий в 25% образований, представлен базальной пролиферацией и может ошибочно расцениваться как базально-клеточная карцинома [16, 17].
Эпителиоидные голубые невусы — характерные кожные образования для Карни-комплекса, гистологически неотличимы от пигментированной эпи-телиоидной меланоцитомы, но чаще бывают множественными и реже подвергаются изъязвлению [20, 21]. Их окраска варьирует от голубой до белой. У 1 пациента одновременно могут наблюдаться до 50 типичных и атипичных голубых невусов [18]. На основании обследования 16 пациентов сделан вывод, что у больных с наиболее выраженными и разнообразными кожными проявлениями возрастает и число эндокринных неоплазий [18].
Миксомы сердца
Миксомы сердца — доброкачественные опухоли эндокарда. Они возникают из полипотентных ме-зенхимальных клеток, которые в процессе эмбриогенеза могут преобразоваться в эндотелиальные клетки, миобласты, фибробласты, ангиобласты, хондроциты. Опухоли обычно округлой или овальной формы с дольчатой поверхностью педункуляр-ного и редко сессильного типа, локализованы почти всегда в предсердиях, при этом в 75% спорадических случаев — в левом. Клинические симптомы зависят от размера и локализации миксомы; при их небольших размерах симптомы могут отсутствовать. Самыми частыми клиническими проявлениями являются тромбоэмболии сосудов (мозговых, брыжеечных, артерий сетчатки); возможен также коронарный тромбоз, описаны случаи окклюзии тромбом ствола аорты [19]. Около 10% миксом являются проявлением Карни-комплекса. Миксомы сердца относятся к основным клиническим критериям заболевания и встречаются в 30—40% случаев этого синдрома. В отличие от спорадических кардиальных
миксом при наследственном синдроме опухоли, как правило, многоочаговые, могут быть расположены в любой камере сердца. Средний возраст выявления миксом сердца приближается к 50 годам, однако описаны случаи их выявления и у детей раннего возраста (самый ранний случай — в 3 года); возможна и поздняя манифестация — после 60 лет. Ассоциированные с кардиальными миксомами осложнения
— хирургические (интра- и послеоперационные), тромбоэмболии и нарушения сердечного ритма, по данным 2001 г. [11, 12], были самыми частыми (более 50%) причинами смерти больных с Карни-ком-плексом. В настоящее время, по-видимому, за счет успехов в лечении миксом сердца причиной смерти чаще бывают метастазирующие злокачественные новообразования (шванномы, карциномы щитовидной и поджелудочной желез и др.).
Поражение органов эндокринной системы
Первичная пигментная нодулярная надпочечни-ковая дисплазия (ППННД) — чрезвычайно редкая форма АКТГ-независимого гиперкортицизма, в большинстве случаев ассоциирована с Карни-ком-плексом, но встречается и при другом редком генетическом заболевании — синдроме Мак-Кьюна— Олбрайта—Брайцева. Среди эндокринных проявлений Карни-комплекса ППННД диагностируется более чем у половины пациентов (60%) и может быть единственным клиническим проявлением этого синдрома. По данным самого крупного исследования, у 212 из 353 пациентов имелась ППННД, которая в 12% случаев (я=44) была «изолированной». Средний возраст диагностики ППННД составил 34 года (19—60 лет), при этом у женщин заболевание проявлялось существенно раньше (в среднем в 30 лет), чем у мужчин (в среднем в 46 лет) [10]. Гистологически ППННД представляет собой черные или коричневые узелки размером до 1 см (микроузелковая гиперплазия) на фоне атрофированной коры надпочечника. Симптомы гиперкортицизма могут быть выражены в различной степени — от субклинического течения до типичной полной клинической картины синдрома Кушинга.
Описано много случаев ППННД, в которых периоды обострения чередовались с периодами спонтанной ремиссии («циклический Кушинг»). С одной стороны, «циклический Кушинг» не является постоянной характеристикой ППННД, а с другой
— встречается также при кортикотропиномах [22]. Характерной особенностью ППННД является парадоксальное повышение уровня кортизола в ответ на действие дексаметазона в ходе теста Лиддла. Тест Лиддла — модификация дексаметазоновой пробы; он проводится следующим образом: оценивается уровень кортизола в суточной моче на фоне приема дексаметазона в дозе 2 мг/сут в течение 2 сут (малая проба), затем 8 мг/сут в течение следующих
2 сут (большая проба). Увеличение уровня свободного кортизола в моче на 50% на 4-й день пробы (на 2-й день приема дексаметазона в дозе 8 мг/сут) является диагностическим маркером ППННД [23]. Парадоксальный ответ кортизола при пробе Лиддла наблюдался у 69% пациентов с ППННД, но в редких случаях такой ответ имеет место и у пациентов с аденомой надпочечника. Механизм гиперстимуляции гиперплазированной коры надпочечников декса-метазоном при ППННД не до конца ясен. Показано, что дексаметазон стимулирует каталитическую субъединицу протеинкиназы (PKA) посредством глюкокортикоидного рецептора, экспрессия которого существенно выше в пораженном надпочечнике, чем в нормальном [24].
Лечение ППННД сводится к двусторонней адреналэктомии с последующей заместительной терапией. Односторонняя адреналэктомия в ряде случаев приводит к временному улучшению, но в дальнейшем у большинства больных все же развивается гиперкортицизм, требующий удаления второго надпочечника. N. Sarlis и соавт. [25] описали пациента с Карни-комплексом и ППННД, у которого через 27 лет после односторонней адреналэктомии наблюдались признаки длительного и тяжелого ги-перкортицизма с выраженным остеопорозом, костными деформациями, низкорослостью, миопатией и умеренной артериальной гипертонией. Базаль-ный уровень кортизола при этом не был повышен, содержание АКТГ сохранялось на нижней границе нормы, но отсутствовал суточный ритм, а проба с кортиколиберином была положительной и отмечался парадоксальный ответ кортизола при пробе Лиддла; в сохраненном надпочечнике был выявлен узел. Авторы считают, что во многих случаях «положительного» эффекта односторонней адреналэк-томии имеет место персистенция гиперкортицизма, постепенно приводящего к клиническому ухудшению. Следовательно, единственным радикальным методом лечения ППННД является двусторонняя адреналэктомия.
Объемные образования надпочечников (аденомы, карциномы) не характерны для Карни-ком-плекса. Недавно опубликованы данные о пациентке с аденокарциномой надпочечника и лентигинозом и результаты обследования 22 членов ее семьи [26]. У 11 из них, в том числе у пациентки с карциномой надпочечника, была обнаружена мутация S14G в гене PPNAD, подтверждающая диагноз Карни-ком-плекса. Клиническое обследование носителей мутации выявило признаки ППННД у 3 из них, лентигиноз без признаков ППННД — у 7, а у одного носителя той же мутации в возрасте 53 лет вообще не было обнаружено признаков Карни-комплекса. В данном случае нельзя с уверенностью утверждать существование прямой взаимосвязи между раком надпочечника и мутацией в гене PPNAD.
Крупноклеточные кальцинированные опухоли клеток Сертоли (сертолиомы) — редкий вариант опухолей яичек (менее 1% от всех тестикулярных опухолей). Они почти всегда служат проявлением наследственных синдромов — синдрома Пейца—Егерса или Карни-комплекса [8, 10]. Среди эндокринных компонентов Карни-комплекса сертолиома занимает второе место по частоте и выявляется у 40% мужчин. Манифестируют эти опухоли в молодом возрасте (средний возраст выявления — 21 год). В большинстве случаев опухоли мультифокальные очаги имеют размеры 1—6 см, часто расположены билатерально, что особенно характерно для наследственных синдромов и менее типично для спорадических случаев. Клинически опухоли нередко проявляются гинекомастией за счет высокой ароматаз-ной активности. Могут определяться повышенные уровни ингибина и тестостерона, как проявление гормональной активности опухолей, но это нельзя считать диагностическим маркером [27]. Также опухоли в большинстве случаев доброкачественны. Однако описаны единичные случаи малигнизации сертолиом с метастазированием, в том числе при Карни-комплексе; злокачественные опухоли чаще бывают солитарными и имеют большие размеры (более 4 см). Они метастазируют в региональные ретроперитонеальные лимфоузлы и редко распространяются гематогенным путем в печень и легкие [27, 29, 30]. При УЗИ обнаруживаются округлые с четкими контурами гиперэхогенные образования (кальцинированные) размером 5—10 мм, отличающиеся от других кальцинатов (вследствие гематомы, гранулематоза, микролитиаза и т.п.) [31]. Ранее во всех случаях рекомендовалась билатеральная орхи-дэктомия (при двустороннем процессе). В последнее время чаще стали прибегать к более консервативной тактике в случаях небольших (< 2 см) размеров, а при двусторонней локализации опухоли рекомендуется динамический ультразвуковой контроль за ее размером, удаление опухоли более 2 см с сохранением яичка и орхидэктомия при гистологическом выявлении признаков злокачественности [32]. Недавно у препубертатных братьев с синдромом Пейтца—Егерса с успехом был применен ингибитор ароматазы (анастрозол), устранивший симптомы гиперэстрогении (гинекомастия и прогрессия костного возраста) [33].
При Карни-комплексе описаны единичные случаи лейдигом, но они не входят в основные клинические критерии этого синдрома [5].
Овариальные кисты у пациенток с Карни-ком-плеком встречаются гораздо реже, чем опухоли яичек у мужчин, однако описаны единичные случаи карциномы яичников. Поэтому УЗИ органов малого таза входит в алгоритм диагностического скрининга возможных компонентов синдрома [31].
Соматотропиномы с симптомами акромегалии наблюдались у 10—12% больных, при этом у 75% пациентов выявляется бессимптомное повышение уровня СТГ и ИФР-1 [35].
Очень часто обнаруживаются также узловые и многоузловые образования в щитовидной железе (у 75%), но среди них редко (2,5%) выявляются злокачественные опухоли (фолликулярные или папиллярные карциномы) [12].
Псаммозные меланотические шванномы
Псаммозные меланотические шванномы выявляются у 8—10% пациентов с Карни-комплексом. Около 50% всех случаев приходится именно на Карни-комплекс. Чаще всего эти опухоли локализованы в спинномозговых ганглиях или желудочно-кишечном тракте. В отличие от других видов шван-ном они накапливают пигмент, в них определяются псаммозные тельца и нередко кальцификаты. Именно такие шванномы являются клиническим критерием Карни-комплекса [12]. В то же время описана непсаммозная меланотическая шваннома тройничного нерва у пациентки с типичной картиной Карни-комплекса и мутацией в гене РЯКЛЯ1Л (578—79ёеГТО) [36]. Поводом для обращения больной послужили именно неврологические симптомы, связанные с шванномой, а остальные признаки (лентигиноз, миксома сердца, многоузловой зоб, протоковая аденома молочной железы) были обнаружены в процессе дальнейшего обследования.
Остеохондромиксома, редкая опухоль костной ткани, относится к основным клиническим критериям Карни-комплекса. Она может быть как доброкачественной, так и злокачественной. Д. Кар-ни описал 4 случая остеохондромиксом у детей 1-го года жизни с диагнозом Карни-комплекс. У 2 опухоли были локализованы в носовых костях и у 2 остальных — в малоберцовой и большеберцовой кости. В 1 случае опухоль имела признаки злокачественности [37].
Двусторонняя протоковая аденома молочной железы также является диагностическим критерием Карни-комплекса.
В последнее время было предложено выделить еще некоторые «подозрительные» клинические симптомы, которые могут быть поводом для диагностического поиска возможной ассоциации с Карни-комплексом, но они не являются диагностическими критериями (табл. 2) [12]. С нашей точки зрения, эти дополнения создают путаницу в практике работы эндокринолога и могут привести к гипердиагностике и обусловить лишние диагностические обследования.
Генетические дефекты
В конце 90-х годов XX века анализ генетического сцепления позволил выделить два локуса (на 2-й и на 17-й хромосоме), ассоциированные с Карни-комплексом [38]. В 2000 г. на 17-й хромосоме удалось идентифицировать ген, инактивирующие гетерозиготные мутации в котором приводят к развитию Карни-комплекса [39]. Этот ген кодирует регулятор-ную а-субъединицу протеинкиназы А (РЯКЛЯ1Л); мутации в нем на сегодняшний день обнаружены у 73% пациентов, соответствующих клиническим критериям Карни-комплекса [10]. За 10 лет с момента идентификации гена РЯКЛЯ1Л у пациентов описаны 117 различных мутаций. Мутации распределены по всему гену, однако с большей частотой определяются в экзонах 2, 3, 5 и 8. Большинство (70%) описанных мутаций — точковые (делеции или инсерции нуклеотида, приводящие к сдвигу рамки считывания, нонсенс-мутации, дефект сайта сплайсинга, миссенс-мутации). В большинстве случаев эти дефекты приводят к преждевременному образованию стоп-кодона [5, 10, 12, 16].
При обследовании 36 пациентов, у которых прямое секвенирование не обнаружило мутаций в гене РЯКЛЯ1А, с помощью метода Саузерн-блоттинга удалось определить две крупные делеции (делецию 4 кЬ, включающую 5-й регион, и делецию 4 кЬ в области 3-го экзона) у 2 неродственных пациентов. На этом основании предполагается, что часть пациентов с неустановленным генотипом имеет на самом деле крупные делеции в гене РЯКЛЯ1Л [40]. Следует
Таблица 2. Клинические проявления, вероятно, ассоциированные с Карни-комплексом [12]
1. Множественные веснушки без характерных для лентигиноза пигментации и областей распространения
2. Простые голубые невусы (множественные)
3. Врожденные пигментные пятна типа «кофе с молоком»
4. Повышенный уровень ИФР-1 или отсутствие подавления СТГ при пробе с глюкозой в отсутствие клинических симптомов
акромегалии
5. Кардиомиопатия
6. Пилонидальная киста (копчиковый эпителиальный ход)
7. Случай синдрома Кушинга, акромегалии или внезапной смерти в семье
8. Множественные кожные папилломы или другие аномалии, в том числе липомы
9. Полипы толстой кишки (обычно в сочетании с акромегалией)
10. Гиперпролактинемия (обычно сочетается с субклинической акромегалией)
11. Одиночный доброкачественный узел щитовидной железы у молодого пациента, многоузловой зоб у пожилых пациентов
12. Множественные опухолевые образования (в том числе щитовидной железы, кишки, поджелудочной железы, яичников)
у членов семьи_
отметить, что псевдоген РЯКЛЯ1Л на хромосоме 1 не мешает исследованию РЯКЛЯ1Л на хромосоме 17, поскольку не определяется стандартными методами секвенирования [39].
В большинстве случаев генетические дефекты являются уникальными для каждой семьи; только три мутации описаны более чем в трех неродственных семьях разных этнических групп: с.709—7del6 в седьмом интроне обнаружена была в 14 семьях, с. 491—492delTG в пятом экзоне — в 11 семьях, del578TG в экзоне 4В — в 6 семьях. Авторы [5, 10, 39] условно называют эти мутации «частыми».
Пенетрантность среди носителей мутаций РЯКЛЯ1Л практически абсолютна и составляет 88—97% [10, 39]. Мутации были обнаружены у 80% пациентов с «отягощенной» родословной и в 37% «спорадических» случаев [10]. Тем не менее описаны семьи с низкой пенетрантностью. М. Gennari и соавт. [41] описали итальянскую семью, где пробанд полностью соответствовал клиническим критериям Карни-комплекса и имел также гепатоцеллю-лярную карциному, а у 10 родственников — носителей той же инактивирующей мутации РЯКЛЯ1Л с.502+Ш>А — наблюдалась значительная вариабельность фенотипа. L. Groussin и соавт. [42] при обследовании 12 семей с одинаковой мутацией РЯКЛЯ1Л с.709—7del6 и изолированной ППННД у 7 здоровых родственников-носителей вообще не выявили никаких клинических признаков заболевания. Только у одной женщины в анамнезе была папиллярная карцинома щитовидной железы. Авторы приходят к выводу, что мутация РЯКЛЯ1Л с. 709— 7del6 обладает низкой пенетрантностью и приводит к изолированной ППННД.
Ген на 2-й хромосоме до сих пор не установлен. Возможно, именно он отвечает за развитие заболевания у части пациентов, у которых не выявлено мутаций в гене РЯКЛЯ1Л.
Корреляция генотипа и фенотипа
Поскольку большинство мутаций в гене РЯКЛЯ1Л уникальны и не повторяются в других семьях, не удается проследить строгих взаимосвязей между ними и особенностями клинических проявлений. Все же в редких случаях отмечены некоторые гено-фенотипические корреляции. L. Groussin и соавт. [43] проанализировали 12 семей, в которых была обнаружена одинаковая мутация РЯКЛЯ1Л [6-нуклеотидная делеция в 6-м интроне (с.709— 7del6)]. У всех пациентов наблюдалась изолированная ППННД, а при специальном обследовании не было выявлено других проявлений Карни-комплек-са. Недавно также была описана ассоциация изолированной ППННД с миссенс-мутацией М^ в гене РЯКЛЯ1Л в двух семьях [47]. J. Bertherat и соавт. [10] проанализировали 80 различных генотипов у 353 пациентов с Карни-комплеком и также выявили неко-
торые тенденции: у носителей экзонных мутаций по сравнению с интронными чаще наблюдались акромегалия, миксомы сердца, лентигиноз и шванномы (p=0,04); «частая» мутация с. 491—492delTG чаще, чем другие, ассоциировалась с миксомами сердца, лентигинозом, опухолями щитовидной железы (p=0,03).
Корреляции генотипа с фенотипом дают дополнительные возможности для генетического консультирования и определения тактики наблюдения за пациентами.
Другие генетические факторы, влияющие на фенотип
В последние годы большое внимание уделяется факторам, которые могут влиять на вариабельность фенотипа при моногенных заболеваниях. Большую роль в этом играют модифицирующие гены, оказывающие свой эффект аналогично предрасполагающим генам при полигенных заболеваниях. Недавно [43] показано, что ген фосфодиэстеразы 11А (PDE11A) является модифицирующим геном, влияющим на фенотип у пациентов с мутацией PRKAR1A. Среди пациентов с герминативной мутацией PRKAR1A значительно чаще выявлялись мутации гена PDE11A (25,3%), чем в группе контроля (6,8%, p<0,001). Кроме того, среди пациентов с ППННД и сертоли-клеточными кальцифицированными опухолями дефекты PDE11A наблюдались чаще, чем у пациентов без этих проявлений. Эта ассоциация оказалась более сильной среди мужчин с ППННД (80%), чем среди женщин (20%), несмотря на то что ППННД чаще встречается среди женщин с Кар-ни-комплексом. Авторы не дают этому подробного объяснения. PDE11A обладает высокой экспрессией в стероидных клетках надпочечников и гонад. Обнаружено предрасполагающее влияние этого гена на развитие спорадических опухолей надпочечников и яичек [44]. Кроме того, мутации в гене PDE11A найдены у 5 пациентов с изолированной микро-нодулярной дисплазией надпочечников (иМНД), у которых не было мутаций в гене PRKAR1A. В отличие от ППННД при Карни-комплексе у пациентов с иМНД и мутациями PDE11A надпочечники на фоне нормальной неатрофированной коры содержали желто-коричневые микроузлы, не содержащие пигмент. Однако в некоторых случаях гистологическая картина не отличалась от таковой при ППННД [46].
Интересно, что ряд публикаций [45] посвящен роли гена PDE11A в формировании психических расстройств и ассоциации его вариантов с разной чувствительностью к психотропным препаратам.
Роль регуляторной а-субъединицы
протеинкиназы A типа 1 (R1a) в патогенезе
Карни-комплекса
Регуляторная а-субъединица протеинкина-зы A типа 1, кодируемая геном PRKAR1A, является
основным компонентом этого фермента. цАМФ-зависимая протеинкиназа А (РКА) состоит из четырех субъединиц — двух каталитических (С) и двух регуляторных При связывании с цАМФ регу-ляторные субъединицы диссоциируют, а каталитические субъединицы фосфорилируют сериновые и треониновые остатки более чем 100 различных белков [48]. Механизмы функционирования РКА до сих пор не до конца понятны. РКА участвует в процессе транскрипции генов, механизмах сигнальной трансдукции, клеточной пролиферации, дифферен-цировки клеток и апоптозе. Известны два изомера РКА (1 и 2 типы), а также 4 изоформы регулятор-ной субъединицы ^1а, R1p, Я2а, Я2р) и 3 изоформы каталитической субъединицы (Са, Ср, Су). Каждую изоформу кодирует собственный ген. РКА типа 1 считается основным медиатором цАМФ-сигнальной системы в клетках человека. Большинство мутаций в гене РЯКЛЯ1Л у пациентов с Кар-ни-комплексом приводят к преждевременному образованию стоп-кодона и, соответственно, снижению уровня R1а на 50% и более. В лимфоцитах пациентов с мутациями, приводящими к образованию стоп-кодона, не был обнаружен укороченный белок PRKAR1A, который должен образовываться в результате такого генного дефекта. Это оказалось связанным с механизмом так называемого нонсенс-опосредованной деградации мРНК, при которой разрушение мРНК происходит еще до трансляции. Таким образом, укороченный «дефектный» белок не образуется, а в клетке с гетерозиготной мутацией определяется только низкий (менее 50%) уровень нормального белка [39]. Дефицит R1a приводит к повышению активности РКА, что и наблюдается в опухолевых клетках у пациентов с Карни-комплек-сом [49]. В некоторых опухолях (ретинобластомах, карциномах молочной железы и почки, злокачественных остеобластомах и др.), напротив, найдена повышенная экспрессия R1a. Это может объясняться, в частности, тем, что эффекты РКА зависят от
многих факторов — конкретной ткани, стадии диф-ференцировки клетки, уровня цАМФ, продолжительности активации протеинкиназы. Кроме того, имеются данные о самостоятельной роли R1a, независимой от РКА [50].
Ген РЯКЛЯ1Л не отвечает полностью ни критериям гена опухолевой супрессии, ни определению онкогена. Очевидна роль R1a РКА типа 1 в развитии клинических компонентов Карни-комплекса, но молекулярные механизмы патогенеза этого синдрома остаются не до конца понятными.
Заключение
Карни-комплекс — редкий наследственный синдром с аутосомно-доминантным вариантом наследования, который можно отнести к группе множественных эндокринных неоплазий. Генетическая природа установлена лишь частично; только 73% пациентов являются носителями мутации в гене РЯКЛЯ1Л, а у некоторых обнаружено сцепление с локусом на 2-й хромосоме, в котором пока ген не установлен, что говорит о генетической гетерогенности данного синдрома. Тем не менее генетическая диагностика возможна у большей части пациентов, что необходимо использовать при консультировании семей. Лентигиноз — один из самых частых проявлений Карни-комплекса. При Карни-ком-плексе встречаются редкие варианты эндокринных неоплазий — ППННД, крупноклеточная кальци-фицированная сертолиома, а также другие редкие неоплазии (миксома сердца, кожные неоплазии, шванномы). Обнаружение одного из основных компонентов Карни-комплекса должно повлечь за собой поиск других компонентов синдрома. Все пациенты с Карни-комплексом должны находиться под наблюдением специалистов. Необходимы дальнейшие исследования функций РКА и ее регуляторной а-субъединицы, определяющих клиническую гетерогенность заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Carney J.A., Hruska L.S., Beauchamp G.D., Gordon H. Dominant inheritance of the complex of myxomas, spotty pigmentation and endocrine overactivity. Mayo Clin Proc 1986; 61: 165—172.
2. Carney J.A., Gordon H., Carpenter P.C., Shenoy B.V., Go V.L. The complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Medicine (Baltimore) 1985; 64: 4: 270—283.
3. Vidaillet H.J.Jr., Seward J.B., Fyke E 3rd, Tajik A.J. NAME syndrome (nevi, atrial myxoma, myxoid neurofibroma, ephelides): a new and unrecognized subset of patients with cardiac myxoma. Minn Med 1984; 67: 12: 695—696.
4. Rhodes A.R., Silverman R.A., Harrist T.J., Perez-Atayde A.R. Mucocutaneous lentigines, cardiomucocutaneous myxomas, and multiple blue nevi: the «LAMB» syndrome. J Am Acad Dermatol 1984; 10: 1: 72—82.
5. Kirschner L.S., Carney J.A., Pack S.D. et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex. Nat Genet 2000; 26: 89—92.
6. Stratakis C.A., Carney J.A. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications. Intern Med 2009; 266: 1: 43—52.
7. AlrashdiI., Bano G., MaherE.R., Hodgson S.V. Carney triad versus Carney Stratakis syndrome: two cases which illustrate the difficulty in distinguishing between these conditions in individual patients. Fam Cancer 2010; 9: 3: 443—447.
8. McGarrity T.J., Kulin H.E., Zaino R.J. Peutz-Jeghers syndrome. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3: 596—604.
9. Józwiak S., Schwartz R.A., Janniger C.K. LEOPARD syndrome (cardiocutaneous lentiginosis syndrome). Cutis 1996; 57: 4: 208— 214.
10. Bertherat J., Horvath A., Groussin L., Grabar S., Boikos S., Ca-zabat L., Libe R., René-Corail F., Stergiopoulos S., Bourdeau I., Bei T., Clauser E., Calender A., Kirschner L.S., Bertagna X., Carney J.A., Stratakis C.A. Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5'-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 6: 2085—2091.
11. Stratakis C.A., Kirshner L.S., Carney J.A. Clinical and molecular features of the Carney complex, diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 9: 4041—4046.
12. Almeida M.Q., Stratakis C.A. Carney complex and other conditions associated with micronodular adrenal hyperplasias. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24: 6: 907—914.
13. Bauer A.J., Stratakis C.A. The lentiginoses: cutaneous markers of systemic disease and a window to new aspects of tumourigenesis. J Med Genet 2005; 42: 11: 801—810.
14. Horvath A., Stratakis C.A. Carney complex and lentiginosis. Pigment Cell Melanoma Res 2009; 22: 5: 580—587.
15. Vandersteen A., Turnbull J., Jan W., Simpson J., Lucas S., Anderson D., Lin J.P., Stratakis C., Pichert G., Lim M. Cutaneous signs are important in the diagnosis of the rare neoplasia syndrome Carney complex. Eur J Pediatr 2009; 168: 11: 1401—1404.
16. Wilkes D., McDermott D.A., Basson C.T. Clinical phenotypes and molecular genetic mechanisms of Carney complex. Lancet Oncol 2005; 6: 7: 501—508.
17. Allen P. W. Myxoma is not a single entity: a review of the concept of myxoma. Ann Diagn Pathol 2000; 4: 2: 99—123.
18. Mateus C., Palangié A., Franck N., Groussin L., Bertagna X., Avril M.F., Bertherat J., Dupin N. Heterogeneity of skin manifestations in patients with Carney complex. J Am Acad Dermatol 2008; 59: 5: 801—810.
19. Reynen K. Cardiac myxomas. N Engl J Med 1995; 333: 24: 1610— 1617.
20. Zembowicz A., Carney J.A., Mihm M.C. Pigmented epithelioid melanocytoma: a low-grade melanocytic tumor with metastatic potential indistinguishable from animal-type melanoma and epi-thelioid blue nevus. Am J Surg Pathol 2004; 28: 1: 31—40.
21. O'Grady T.C., BarrR.J., Billman G., Cunningham B.B. Epithelioid blue nevus occurring in children with no evidence of Carney complex. Am J Dermatopathol 1999; 21: 5: 483—486.
22. Meinardi J.R., Wolffenbutte B.H.R., Dullaart R.P.F. Cyclic Cush-ing's syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007; 157: Issue 3: 245—254.
23. Stratakis C.A., Kirschner L.S. Clinical and genetic analysis of primary bilateral adrenal diseases (micro- and macronodular disease) leading to Cushing syndrome. Horm Metab Res 1998; 30: 6—7: 456—463.
24. Louiset E., Stratakis C.A., Perraudin V., Griffin K.J., Libé R., Ca-brol S., Fève B., Young J., Groussin L., Bertherat J., Lefebvre H. The paradoxical increase in cortisol secretion induced by dexa-methasone in primary pigmented nodular adrenocortical disease involves a glucocorticoid receptor-mediated effect of dexameth-asone on protein kinase A catalytic subunits. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 7: 2406—2413.
25. Sarlis N.J., Chrousos G.P., Doppman J.L., Carney J.A., Stratakis C.A. Primary pigmented nodular adrenocortical disease: reevaluation of a patient with Carney complex 27 years after unilateral adrenalectomy. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4: 1274—1278.
26. Anselmo J., Medeiros S., Carneiro V., Greene E., Levy I., Nestero-va M., Lyssikatos C., Horvath A., Carney J.A., Stratakis C.A. A Large Family with Carney Complex Caused by the S147G PRKA-
R1A Mutation Shows a Unique Spectrum of Disease Including Adrenocortical Cancer. J Clin Endocrinol Metab 2011.
27. Young R.H. Sex cord-stromal tumors of the ovary and testis: their similarities and differences with consideration of selected problems. Mod Pathol 2005; 18: Suppl 2: S81—S98.
28. Jayasena S.N., Ariyasinghe J.T., GunawardenaD.M., Gunawardena S.A., de Silva M.V. Large-cell calcifying sertoli cell tumour of the testis detected at screening of a family with Carney syndrome. Urol Int 2005; 75: 4: 365—367.
29. Tanaka Y., Sano K., Ijiri R., Tachibana K., Kato K., Terashima K. A case of large cell calcifying Sertoli cell tumor in a child with a history of nasal myxoid tumor in infancy. Pathol Int 1999; 49: 5: 471—476.
30. Petersson F., Bulimbasic S., Sima R., MichalM., Hora M., Malagon H.D., Matoska J., Hes O. Large cell calcifying Sertoli cell tumor: a clinicopathologic study of 1 malignant and 3 benign tumors using histomorphology, immunohistochemistry, ultrastructure, comparative genomic hybridization, and polymerase chain reaction analysis of the PRKAR1A gene. Hum Pathol 2010; 41: 4: 552— 559.
31. Gierke C.L., King B.F., Bostwick D.G., Choyke P.L., Hattery R.R. Large-cell calcifying Sertoli cell tumor of the testis: appearance at sonography. Am J Roentgenol 1994; 163: 2: 373—375.
32. Shin S.L., Outwater E.K. Benign large cell calcifying Sertoli cell tumor of the testis in a prepubescent patient. Am J Roentgenol 2007; 189: 2: W65—W66.
33. Grandone A., Miraglia Del Giudice E., Cirillo G., Santarpia M., Coppola F., Perrone L. Prepubertal Gynecomastia in Two Monozygotic Twins with Peutz-Jeghers Syndrome: Two Years' Treatment with Anastrozole and Genetic Study. Horm Res Paediatr 2011.
34. Stratakis C.A., Papageorgiou T., Premkumar A., Pack S., Kirschner L.S., Taymans S.E., Zhuang Z., Oelkers W.H., Carney J.A. Ovarian lesions in Carney complex: clinical genetics and possible predisposition to malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 11: 4359—4366.
35. Boikos S.A., Stratakis C.A. Pituitary pathology in patients with Carney Complex: growth-hormone producing hyperplasia or tumors and their association with other abnormalities. Pituitary 2006; 9: 203—209.
36. Carrasco C.A., Rojas-Salazar D., Chiorino R., Venega J.C., Wohllk N. Melanotic nonpsammomatous trigeminal schwannoma as the first manifestation of Carney complex: case report. Neurosurgery 2006; 59: 6.
37. Carney J.A., Boccon-GibodL., Jarka D.E., Tanaka Y., Swee R.G., Unni K.K., Stratakis C.A. Osteochondromyxoma of bone: a congenital tumor associated with lentigines and other unusual disorders. Am J Surg Pathol 2001; 25: 2: 164—176.
38. Stratakis C.A, Carney J.A., Lin J.P. et al. Carney complex, a familial multiple neoplasia and lentiginosis syndrome. Analysis of 11 kindreds and linkage to the short arm of chromosome 2. J Clin Invest 1996; 97: 699—705.
39. Casey M., Mah C., Merliss A.D. et al. Identification of a novel genetic locus for familialcardiac myxomas and carney complex. Circulation 1998; 98: 2560—2566.
40. Kirschner L.S., SandriniF., Monbo J., Lin J.-P., Carney J.A., Stratakis C.A. Genetic heterogeneity and spectrum of mutations of the PRKAR1A gene in patients with the carney complex. Hum Mol Genet 2000; 9: 20: 3037—3046.
41. Horvath A., Bossis I., Giatzakis C., Levine E., WeinbergF., Meoli E., Robinson-White A., Siegel J., Soni P., Groussin L., Matyakhina L. Verma S., Remmers E., Nesterova M., Carney J.A., Bertherat J., Stratakis C.A. Large deletions of the PRKAR1A gene in Carney complex. Clin Cancer Res 2008; 14: 2: 388—395.
42. Gennari M., Stratakis C.A., Hovarth A., Pirazzoli P., Cicognani A. A novel PRKAR1A mutation associated with hepatocellular car-
cinoma in a young patient and a variable Carney complex phe-notype in affected subjects in older generations. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 5: 751—755.
43. Groussin L, Horvath A., Jullian E. et al. A PRKAR1A mutation associated with primary pigmented nodular adrenocortical disease in 12 kindreds. J Clin Enocrinol Metab 2006; 91: 1475—1484.
44. Pereira A.M., Hes F.J., Horvath A. et al. Association of the M1V PRKAR1A mutation with primary pigmented nodular adrenocortical disease in two large families. J Clin Enocrinol Metab 2010; 95: 338—342.
45. LibéR., Horvath A., Vezzosi D., Fratticci A., Coste J., Perlemoine K., Ragazzon B., Guillaud-Bataille M., Groussin L., Clauser E., Raffin-Sanson M.L., Siegel J., Moran J., Drori-Herishanu L., Faucz F.R., Lodish M., Nesterova M., Bertagna X., Bertherat J., Stratakis C.A. Frequent phosphodiesterase 11A gene (PDE11A) defects in patients with Carney complex (CNC) caused by PRKAR1A mutations: PDE11A may contribute to adrenal and testicular tumors in CNC as a modifier of the phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1: E208—E214.
46. Wong M.L., Whelan F., Deloukas P., Whittaker P., Delgado M., Cantor R.M., McCann S.M., Licinio J. Phosphodiesterase genes
are associated with susceptibility to major depression and antidepressant treatment response. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 41: 15124—15129.
47. Boikos S.A., Horvath A., Heyerdahl S., Stein E., Robinson-White A., Bossis I., Bertherat J., Carney J.A., Stratakis C.A. Phosphodiesterase 11A expression in the adrenal cortex, primary pigmented nodular adrenocortical disease, and other corticotropin-independent lesions. Horm Metab Res 2008; 40: 5: 347—353.
48. Pereira A.M., Hes F.J., Horvath A. et al. Asociation of the M1V PRKAR1A mutation with primary pigmented nodular adrenocortical disease in two large families. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 338—342.
49. КольманЯ., РемЛ.-Г. Наглядная биохимия. 2-е издание. Пер. с нем. М: Мир 2004; 356—357.
50. Bossis I., Stratakis C.A. Minireview: PRKAR1A: normal and abnormal functions. Endocrinology 2004; 145: 12: 5452—5458.
51. Bossis I., Voutetakis A., Bei T., Sandrini F., Griffin K.J., Stratakis C.A. Protein kinase A and its role in human neoplasia; the Carney complex paradigm. Endocrine Rel Cancer 2004; 11: 265—280.
