CC BY
39
Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатспецифического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы
И.Н. Огнерубова
Кафедра онкологии ГБОУДПО РМАПО Минздрава России, Москва
Контакты: Ирина Николаевна Огнерубова [email protected]
В литературе, посвященной изучению факторов прогноза биохимического рецидива, значительное место отводится обсуждению ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного простатического специфического антигена (ПСА). Несколько исследований показали, что главной ценностью сверхмалых значений ПСА могут быть выделение пациентов группы высокого риска прогрессирования и, как следствие, раннее выявление рецидива заболевания. Кроме этого, предметом специального изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы, полученных после радикальной простатэктомии. В литературе появляется все больше данных о том, что третичный показатель связан с неблагоприятными патоморфологическими характеристиками и более высоким риском биохимического рецидива.
Ключевые слова: радикальная простатэктомия, биохимический рецидив, ультрачувствительные методы определения простатического специфического антигена, третичный показатель Глисона
Tertiary Gleason grade andultrasensitive prostate-specific antigen levels as prognostic factor of prostate cancer recurrence
I.N. Ognerubova
Chair of Oncology, Russian Medical Academy for Postgraduate Traning, Moscow
In the literature devoted to studying of prognostic factors of biochemical recurrence, the important place is taken away to discussion of ultrasensitive PSA assays. Some researches have shown that the main value of ultrasensitive prostate-specific antigen (USPSA) level can be identification the patients of high risk group for progression and, as consequence, early revealing of disease recurrence. Subject of special studying is presence and definition of a tertiary Gleason grade (TGG) pattern in radical prostatectomy specimens. In the literature appears more and more the data that the TGG is associated with adverse pathology characteristics and a higher risk of biochemical recurrence.
Keywords: radical prostatectomy, biochemical recurrence, ultrasensitive prostate-specific antigen assay, tertiary Gleason grade
Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется 903 500 новых случаев РПЖ и 258 400 смертей от данного заболевания. Эта патология занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости в различных странах и регионах мира [1].
Благодаря ранней диагностике РПЖ за последние два десятилетия, прежде всего за счет широкого внедрения в практику определения уровня сывороточного простатического специфического антигена (ПСА) в качестве скринингового инструмента и трансректальной мультифокальной биопсии под контролем ультразвукового исследования, РПЖ диагностируется на стадии локализованных форм, частота которых достигает 75 % [2—4].
Общепризнанным вариантом лечения РПЖ на протяжении последних 15 лет является позадилон-ная радикальная простатэктомия (РПЭ), которая позволяет достичь высоких показателей безрецидивной и общей выживаемости. Широкое распространение
она получила вследствие того, что предполагает радикальность, возможное сохранение дооперационного качества жизни и небольшую частоту ранних и поздних осложнений [5]. Обобщенные данные свидетельствуют, что биохимический контроль над опухолью в течение 5 и 10 лет наблюдения достигается у 59—84 % и 47—75 % пациентов соответственно [6—10].
Вместе с тем, по данным разных авторов, примерно у 22—50 % пациентов с локализованным РПЖ после РПЭ выявляют распространение опухолевого процесса за пределы органа, и в последующем примерно у 15—44 % пациентов развивается рецидив заболевания [11—18].
Несмотря на клинические случаи метастазирования опухолевого процесса в отсутствие повышения содержания ПСА после РПЭ [19], определяемый и увеличивающийся уровень антигена почти всегда предшествует прогрессированию и развитию клинических признаков местного рецидива или отдаленных метастазов. Поэтому изолированное повышение этого маркера в отсутствие клинической картины заболевания стали расценивать как биохимический рецидив (БР).
Клиническое значение последнего неоднозначно, но его присутствие и своевременное выявление является благоприятным для определения группы пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания.
Сложной задачей остается оценка факторов риска развития БР. Появляется большое количество работ, посвященных новым прогностическим факторам рецидива у больных РПЖ после РПЭ, которые позволили бы в клинической практике более точно выделить группу пациентов высокого риска.
В литературе значительное место отводится обсуждению ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного ПСА. Указанные методы впервые стали использовать в 1993 г., когда технические достижения позволили увеличить предел чувствительности способов измерения до величин, равных или менее 0,1 нг/мл [20,21]. В настоящее время в клинико-лабораторной практике широкодоступны методы с пороговой чувствительностью, равной
0,001 нг/мл [22].
По наблюдениям специалистов главной потенциальной ценностью сверхмалых значений ПСА может являться раннее выявление рецидива заболевания. Так, в исследовании Т. Stamey (1993) вышеописанный метод с порогом чувствительности 0,07 нг/мл применен к 22 пациентам, у которых при последующем наблюдении выявлен БР. Как показали исследования, рецидив был выявлен в среднем на 310 дней раньше по сравнению с традиционными диагностическими способами [21]. Сходные данные были получены в других работах, где сроки опережения выявления БР составляли 22 мес [23].
Роль ультрачувствительных методов определения ПСА оценили А. Doherty и соавт. Из 134 пациентов у 73 (1-я группа) минимальное достигнутое значение ПСА составило < 0,01 нг/мл, у 61> 0,01 нг/мл (2-я группа). В 1-й группе только у 2 (3 %) пациентов в последующем развился БР, в то время как во 2-й группеБР зарегистрирован у 47 пациентов, что составило 76 %. Показатели 2-летней выживаемости без БР были 94,8 % и 26,4 % соответственно [24].
I. Sakai и соавт. (2006), изучив минимальные достигнутые значения ПСА у 127 пациентов, перенесших позадилонную РПЭ, выделили 3 группы: группа А (и = 99) — с уровнем ПСА < 0,01 нг/мл; группа B (п = 16) — с уровнем ПСА 0,01—0,05 нг/мл и группа C (п = 12) — с уровнем ПСА > 0,05 нг/мл. Медиана времени наблюдения составила 31 мес. БР зарегистрирован у 16 больных: 1 (6,3 %) пациент — в группе А,
4 (25,0 %) — в группе B и 11 (91,7 %) — в группе С. В результате проведенного многофакторного анализа отчетливой корреляции минимального достигнутого значения ПСА с традиционными клинико-морфологическими факторами прогноза не было выявлено. Однако высказывается предположение, что сверхма-
лые значения ПСА могут являться независимым предиктором БР после РПЭ [25].
Аналогичные выводы сделаны в работе S. Shen и соавт. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 3,1 года. При этом у 54 (9,9 %) из 545 пациентов развился БР через 25,2 мес. Частота рецидива у мужчин с минимальным достигнутым уровнем ПСА < 0,01 (п = 423), 0,01 (п = 75), 0,02 (п = 19) и 0,04 нг/мл или более (п = 28) составила 4, 12, 16 и 89 % соответственно. У больных с минимальным достигнутым уровнем ПСА < 0,01 нг/мл показатель рецидива был значительно ниже, чем у мужчин с минимальным достигнутым значением 0,01 (р < 0,01), 0,02 (р < 0,025) или 0,04 нг/мл и более (р < 0,01) [26].
S. Vesely и соавт. проанализировали 243 клинических случая, в которых проводили исследование ПСА с помощью ультрачувствительного метода через 2 нед,
1, 2 и 3 мес после РПЭ, а в последующем — с интервалом 3 мес. Средний период наблюдения составил 25,1 мес. Постоянный рост уровня ПСА > 0,2 нг/мл расценивали как БР, который был зарегистрирован у 87 (35 %) пациентов. Показатели частоты развития БР в группе с минимальным достигнутым уровнем ПСА < 0,01 нг/мл (п = 115) и в группе с минимальным достигнутым уровнем ПСА > 0,01 нг/мл (п = 128) были 14 % и 60 % соответственно (р < 0,001). У 173 пациентов, которые достигали минимального уровня ПСА в течение первых 3 мес после операции, БР развивался в 42,7 % случаев, тогда как у 70 пациентов, достигших минимального уровня ПСА в более поздние сроки, рецидив был выявлен в 16,6 % случаев (р < 0,001). Таким образом, было показано, что минимальный достигнутый уровень ПСА < 0,01 нг/мл и период временидо его достижения более 3 мес являлись независимыми факторами прогноза рецидива заболевания наряду с суммой баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) и предоперационным уровнем ПСА [27].
В исследовании R. Malik и соавт. (2011) популяция больных была распределена на 2 группы в зависимости от сверхмалых уровней ПСА, полученных в течение 3 лет после хирургического лечения: в 1-ю группу входили мужчины с уровнем ПСА < 0,04 нг/мл (п = 765), во 2-ю группу — мужчины с уровнем ПСА > 0,04 нг/мл, но < 0,1 нг/мл (п = 36). Средний период наблюдения после РПЭ в обеих группах составил 4,98 и 5,06 года. Показатель кумулятивной выживаемости без БР в течение 7 лет для 1-й и 2-й групп составил 0,957 и 0,654 соответственно. Риск развития БР был значительно ниже в 1-й группе (р < 0,01). Среди таких прогностических факторов, как возраст, предоперационный уровень ПСА, индекс Глисона, клиническая стадия (сТ), патологоанатомическая стадия (рТ), процент опухолевых клеток в образце, их наличие по краю резекции, — уровень ПСА был единственным независимым фактором прогноза БР (р < 0,001) [28].
Предметом специального изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы (ПЖ), полученных после РПЭ, и его роль в прогнозе безре-цидивной выживаемости. В своем докладе D. Gleason еще в 1992 г. сообщил, что более чем в половине случаев в препаратах ПЖ встречается более двух градаций степени дифференцировки железистых структур опухоли. Тем не менее только спустя несколько лет о потенциальном неблагоприятном влиянии третичного показателя на результаты лечения сообщили С. Pan и соавт. Было показано, что больные с индексом Глисона 5—6 и наименее дифференцированным третичным компонентом имели существенно более высокие показатели развития БР в сравнении с пациентами, у которых индекс Глисона также составлял 5—6, однако третичный компонент отсутствовал [29].
В 2005 г. Международным обществом урологической патологии рассмотрены и внесены изменения в систему оценки степени дифференцировки опухоли по Глисону [30]. Введены поправки, касающиеся различных вариантов градаций Глисона, определения первичного и вторичного компонента Глисона. Кроме этого, затронут вопрос о присутствии и роли третичного показателя Глисона.
В образцах ПЖ после РПЭ опухолевый узел может содержать более двух показателей Глисона. Показатель, являющийся 3-м по распространенности (т. е. занимающий 3-ю по величине область в опухолевом узле), упоминается как третичный показатель [29]. В том случае, если в образце опухоли третичный показатель выше первичного или вторичного (обычно градация 5 или 4), его необходимо указать [30].
В литературе появляется все больше данных о том, что небольшой объем третичного показателя 5 (и в меньшей степени третичного показателя 4) связан с агрессивными патологическими характеристиками и более высоким риском БР [31—37]. В более ранних исследованиях было подтверждено, что около 16 % всех опухолей ПЖ состоят из трех и более различных градаций [38].
Показатели 5-летней выживаемости без рецидива для пациентов с третичным компонентом Глисона колебались от 19 до 63 % (в среднем 40 %) по сравнению с 59—95 % (в среднем 74 %) для больных без третичного показателя Глисона[39].
В дальнейшем при исследовании этой проблемы была подтверждена взаимосвязь третичного показателя Глисона со степенью распространенности патологического процесса и частотой возникновения рецидива после РПЭ. E. Hattab и соавт. наблюдали 228 пациентов с индексом Глисона 7 (3+4 или 4+3) и третичным компонентом Глисона 5, занимающим менее 5 % всего объема опухоли. Авторами было установлено, что присутствие третичного показателя Гли-
сона коррелировало с коротким временем до возникновения БР [34].
А. АЪЫ^ и соавт. сравнивали время до прогрессирования у пациентов с индексом Глисона 7 и третичным показателем 5 со случаями, когда наличие третичного показателя не было выявлено. Среднее время до БР составило 5,0 и 6,7 года соответственно [40].
Изучив 331 образец после РПЭ, Р. Тигкег и соавт. показали, что третичный показатель Глисона часто встречался в опухоли с высоким индексом Глисона (в 21 % случаев при индексе Глисона < 7, в 23 % — при 3+4 и в 58 % — при 4+3). С точки зрения прогностически неблагоприятных патологических факторов в отношении выживаемости без БР опухоль с индексом Глисона < 7 и третичным показателем Глисона была значительно агрессивнее, чем опухоль с индексом Глисона < 7, но без третичного показателя, со свойствами, подобными опухоли с индексом Глисона 3 + 4. Опухоли с индексом Глисона 3 + 4 и 4 + 3 без третичного показателя характеризовались сходными статистическими параметрами и имели более благоприятное течение, чем опухоли с соответствующими характеристиками и наличием третичного показателя. Кроме того, опухоли с индексом Глисона 7 и третичным показателем обладали чертами, подобными опухолям с индексом Глисона 8—10. В ходе последующего наблюдения у 73 (22 %) пациентов развился БР. В результате проведенного регрессионного анализа третичный показатель Глисона являлся независимым предиктором выживаемости без БР. Согласно проведенному исследованию наблюдались 3 различных прогностических группы: благоприятного прогноза — при индексе Глисона < 7; менее благоприятного — при индексе < 7 с третичным показателем Глисона, индексе 3 + 4 и 4 + 3; неблагоприятного прогноза — при индексе 3 + 4 плюс третичный показатель Глисона, индексе 4 + 3 плюс третичный показатель Глисона, индексе > 7 [41].
Третичная градация Глисона 5 присутствовала в 24,2 % (89 образцов) из 368 опухолевых образцов с индексом Глисона < 9; в 12,2 % с индексом Глисона 3 + 4 и 45,9 % с индексом Глисона 4 + 3. Показатели
5 - и 10-летней выживаемости без БР в группе с индексом Глисона 7 и третичным компонентом 5 составили 78,4 % и 75,0 %, в случае присутствия третичного компонента 5 — 75,4 % и 75,4 % соответственно. У пациентов с индексом Глисона 8 без третичного показателя 5-летняя выживаемость без БР составила 65,1 % по сравнению с 44 % при наличии третичного показателя. Однако различия были статистически незначимыми. Доля занимаемого третичным показателем объема опухоли колебалась у большинства пациентов в пределах 5—25 %. Размер опухоли, уровень ПСА были значительно выше в группе пациентов с третичным
показателем Глисона 5. Как ожидалось, индекс Глисона, наличие опухоли по краю резекции и частота выявления метастазов в лимфатические узлы (р№) были выше в случае присутствия третичного компонента 5. Тем не менее третичная градация Глисона 5 являлась косвенным, но не независимым фактором прогноза в группах пациентов с рТ2 и рТ3К0 стадией заболевания [42].
Н. ЬЪагп и соавт., изучив образцы ПЖ от 800 пациентов, которым была выполнена позадилонная РПЭ, установили, что у 180 (22,5 %) больных присутствует третичный показатель Глисона. В случае, когда последний занимал 5 % или более всего объема опухоли, выявлялась значительная корреляция с такими параметрами, как экстракапсулярное распространение опухоли, инвазия семенных пузырьков, наличие опу-
холевых клеток по краю резекции, выявление метастазов в лимфатических узлах [43].
В ходе исследования Oort I.M. и соавт. у 106 (48 %) из 223 пациентов выявлен третичный показатель Глисона, который занимал около 7 % объема опухоли. Для пациентов с третичным показателем 5-летний риск БР составлял 37,3 % по сравнению с 12,6 % в случае отсутствия данного показателя [44].
Таким образом, можно сделать вывод, что существует необходимость дальнейшего изучения клинической значимости сверхмалых значений ПСА и третичного показателя Глисона, а также их комплексной оценки как факторов прогноза развития раннего БР. Это, в свою очередь, позволит определить избирательный подход назначения адъювантной терапии пациентам с высоким риском БР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А.В. Рак предстательной железы: эволюция взглядов. Вопр онкол 2009;55(2):241-9.
2. Han M., Partin A.W., Chan D.Y. et al.
An evaluation of the decreasing incidence of positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy series. J Urol 2004;171:23-6.
3. Ahyai S.A., Zacharias M., IsbarnH. et al. Prognostic significance of a positive surgical margin in pathologically organ-confined prostate cancer. BJU International 2010;106(4):478—83.
4. Graefen M., Walz J., Huland H.
Open retropubic nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol 2006;49:38-48.
5. Велиев Е.И. Оптимизация хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы. Дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2003. 348 с.
6. Zincke H., Oesterling J.E., Blute M.L.
et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer.
J Urol 1994;152(5 Pt 2):1850—7.
7. Liu L., Coker A.L., Du X.L. et al. Longterm survival after radical prostatectomy compared to othertreatments in older men with local/regional prostate cancer. J Surg Oncol 2008;97:583-91.
8. Krongrad A., Lai H., Lai S. Survival after radical prostatectomy. JAMA 1997;278(1):44—6.
9. Kupelian P.A., Katcher J., Levin H.S. et al. Stage T1-2 prostate cancer a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1043-52.
10. Catalona W.J., Smith D.S. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical
retropubic prostatectomy for prostate cancer.
J Urol 1994;152:1837-42.
11. Walsh P.C., Partin A.W, Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994; 152 (5):1831 —6.
12. Frazier H.A., Robertson J.E.,
Humphrey P.A. et al. Is prostate specific antigen of clinical importance in evaluating outcome after radical prostatectomy. J Urol 1993;149(3):516—8.
13. Hull G.W., Rabbani F., Abbas F. et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167(2 Pt 1):528—34.
14. Grossfeld G.D., Chang J.J., Broering J.M. et al. Does the completeness of prostate sampling predict outcome for patients undergoing radical prostatectomy: data from the CAPSURE database. Urology 2000;56(3):430—5.
15. Han M., Partin A.W., Zahurak M. et al. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2003;169(2):517—23.
16. Amling C.L., Blute M.L., Bergstralh E.J. et al. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol 2000;164(2):101—5.
17. Roehl K.A., Han M., Ramos C.G. et al. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long-term results. J Urol 2004;172(3):910—4.
18. Porter C.R., Gallina A., Kodama K. et al. Prostate cancer-specific survival in men treated with hormonal therapy after failure of
radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52 (2):446-52.
19. Oefelein M.G., Smith N., Carter M. et al. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995;154(6):2128—31.
20. Vessella R.L. Trends in immunoassays of prostate-specific antigen: serum complexes and ultrasensitivity. Clin Chem1993;39(10):2035-9.
21. Stamey T.A., Graves H.C., Wehner N. et al. Early detection of residual prostate cancer after radical prostatectomy by an ultrasensitive assay for prostate specific antigen. J Urol 1993;149(4):787-92.
22. Ferguson R.A., Yu H., Kalyvas M. et al. Ultrasensitive detection of prostate-specific antigen by a time-resolved immunofluorometric assay and the Immuliteimmunochemiluminescent third-generation assay: potential applications in prostate and breast cancers. Clin Chem 1996;42(5):675—84.
23. Ellis W.J., Vessella R.L., Noteboom J.L. et al. Early detection of recurrent prostate cancer with an ultrasensitive hemiluminescent prostate- specific antigen assay. Urology 1997;50(4):573—9.
24. Doherty A.P., Bower M., Smitphetal G.L. Undetectable ultrasensitive PSA after radical prostatectomy for prostate cancer predicts relapse-free survival.
Br J Cancer 2000;83(11):1432—6.
25. Sakail., Harada K., Kurahashi T. et al. Usefulness of the nadir value of serum prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay as a predictor of biochemical recurrence after radical
prostatectomy for clinically localized Prostate Cancer. UrolInt 2006;76(3):227—31.
26. Shen S., Lepor H., Yaffee R. et al. Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy. J Urol 2005;173:777—80.
27. Vesely S., Jarolim L., Babjuk M. et al. Ultrasensitive prostate-specific antigen nadir and time to nadir as independent predictors of biochemical recurrence in patients after radical prostatectomy for localized prostate cancer. Eur Urol Suppl 2010;10 (2):274.
28. Malik R.D., Goldberg J.D., Hochman T. et al. Three-year postoperative ultrasensitive prostate-specific antigen following open radical retropubic prostatectomy is a predictor for delayed biochemical recurrence. Eur Urol 2011;60(3):19—28.
29. Pan C.C., Potter S.R., Partin A.W. et al. The prognostic significance of tertiary Gleason patterns of higher grade in radical prostatectomy specimens: a proposal to modify the Gleason grading system. Am J Surg Pathol 2000;24:563—9.
30. Epstein J.I., Allsbrook W.C., Amin M.B. et al. ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228—42.
31. Egevad L., Granfors T., Karlberg L. et al. Percent Gleason grade 4/5 as prognostic factor in prostate cancer diagnosed at transurethral resection. J Urol 2002;168:509—13.
32. Rasiah K.K., Stricker P.D., Haynes A.M. et al. Prognostic significance of Gleason pattern in patients with Gleason score 7 prostate carcinoma. Cancer 2003;98:2560—5.
33. Mosse C.A., Magi-Galluzzi C.,
Tsuzuki T. The prognostic significance of tertiary Gleason pattern 5 in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:394—8.
34. Hattab E.M., Koch M.O., Eble J.N.
et al. Tertiary Gleason pattern 5 is a powerful predictor of biochemical relapse in patients with Gleason score 7 prostatic adenocarcinoma. J Urol 2006;175:1695—9.
35. Harnden P., Shelley M.D., Coles B. et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components?
A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8:411—9.
36. Sim H.G., Telesca D., Culp S.H. et al. Tertiary Gleason pattern 5 in Gleason 7 prostate cancer predicts pathological stage and biochemical recurrence. J Urol 2008;179:1775—9.
37. Whittemore D.E., Hick E.J.,
Carter M.R. et al. Significance of tertiary Gleason pattern 5 in Gleason score 7 radical prostatectomy specimens. J Urol 2008;179:516—22.
38. Ruijter E.T., van de Kaa C.A.,
Schalken J.A. et al. Histological grade heterogeneity in multifocal prostate cancer. Biological and clinical implications. J Pathol 1996;180:295—9.
39. Harnden P., Shelley M.D., Coles B. et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components?
A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8(5):411—9.
40. Patel A.A., Chen M.H., Renshaw A.A. et al. PSA failure following definitive treatment of prostate cancer having biopsy Gleason score 7 with tertiary grade 5. JAMA 2007;298(13):1533—8.
41. Turker P., Bas E., Bozkurt S. et al. Presence of high grade tertiary Gleason pattern upgrades the Gleason
sum score and is inversely associated with biochemical recurrence-free survival. Urol Oncol 2011 [Epub ahead ofprint].
42. Hashine K., Yuasa A., Shinomori K. et al. Tertiary Gleason pattern 5 and oncological outcomes after radical prostatectomy. Jpn J Clin Oncol 2011;41 (4):571—6.
43. Isbarn H., Ahyai S.A., Chun F.K. et al. Prevalence of a tertiary Gleason
grade and its impact on adverse histopathologic parameters in a contemporary radical prostatectomy series. Eur Urol 2009;55(2):394—401.
44. Oort I.M., Schout B.M.,
Kiemeney L.A. L.M. et al. Does the tertiary Gleason pattern influence the PSA progression-free interval after retropubic radical prostatectomy for organ-confined prostate cancer? Eur Urology 2005;48(4):572—6.
