CC BY
729
УДК 616-035.1:628.427.3
О.Ю. КАРПУХИН, Э.Р. ХАСАНОВ, Б.Ш. БИКБОВ
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Трансплантация фекальной микробиоты в современной клинической практике
Карпухин Олег Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических болезней № 1, тел. (843) 269-00-53, e-mail:[email protected]
Хасанов Эльдар Равилевич — студент педиатрического факультета, тел. (937) 528-02-59, e-mail: [email protected] Бикбов Булат Шамилевич — студент педиатрического факультета, тел. (953) 495-99-63, e-mail: [email protected]
В статье представлен обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной использованию трансплантации фекальной микробиоты, оценке эффективности и безопасности применения метода при различных заболеваниях. Клиническое разрешение патологического процесса после применения метода трансплантации фекальной микробиоты отмечено при ряде заболеваний желудочно-кишечного тракта. Эффективность метода при болезни Крона была достигнута в 60,5 % клинических наблюдений, при псевдомембранозном колите — 90 %, а при синдроме раздраженного кишечника достигает 100 %. Эффективность метода констатирована также при метаболическом синдроме, хроническом запоре, ожирении. Кроме того, улучшение неврологического статуса отмечено при болезни Паркинсона, рассеянном склерозе и аутизме. Общее количество осложнений после проведения трансплантации фекальной микробиоты составило 28,5 %. Наиболее часто они проявлялись диспепсическими расстройствами (тошнотой, рвотой, диареей). Летальность, связанная с использованием метода, не превысила 0,01 % и была обусловлена аспирацией донорского материала при рвоте в случае его введения peros. Трансплантация фекальной микробиоты — достаточно эффективный и безопасный метод лечения ряда патологических состояний человеческого организма, в патогенезе которых задействовано нарушение кишечной микрофлоры. В перспективе метод можно рассматривать в качестве альтернативы традиционным способам лечения, но для этого необходимо всестороннее его изучение с проведением многогранных клинических исследований.
Ключевые слова: трансплантация фекальной микробиоты, показания к применению, проведение процедуры, осложнения.
O.Yu. KARPUKHIN, E.R. KHASANOV, B.Sh. BIKBOV
Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Transplantation of fecal microbiota in modern clinical practice
Karpuknin O.Yu. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Surgical Diseases No. 1, tel. (843) 269-00-53, e-mail: [email protected] Khasanov E.R. — student of Pediatric Faculty, tel. (937) 528-02-59, e-mail: [email protected] Bikbov B.Sh. — student of Pediatric Faculty, tel. (953) 495-99-63, e-mail: [email protected]
The article presents an overview of the Russian and foreign literature devoted to the fecal microbiota transplantation method, assessment of its efficacy and safety in the treatment of various diseases. Clinical resolution of the pathological process after application of this method was observed in a number of diseases of the gastrointestinal tract. Efficacy of the method in patients with Crohn's disease was shown in 60.5 % of clinical observations, pseudomembranous colitis — 90 % and irritable bowel syndrome — 100 %. Moreover, the effectiveness of the method was also found in metabolic syndrome, chronic constipation, and obesity. Additionally, the neurological improvement was observed in Parkinson's disease, multiple sclerosis and autism. The total number of complications after transplantation of fecal microbiota was 28.5 %. Most often, they manifested as dyspeptic disorders (nausea, vomiting, diarrhea). Mortality associated with the use of microbiota transplantation did not exceed 0.01 %, and was caused by aspiration the donor material by vomiting reflex in the case of microbiota introduction per os.
Transplantation of fecal microbiota is an effective and safe method for treatment the diseases with the violation of the intestinal microbiota in their pathogenesis. In the future, the method can been considered as an alternative to some traditional methods of treatment, but this requires a comprehensive study with multifaceted clinical research.
Key words: fecal microbiota transplantation, indications, procedure, complications.
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — метод лечения посредством введения раствора фекалий от донора в желудочно-кишечный тракт реципиента, имеющего показания для проведения данной манипуляции [1]. Использование фекальной микробиоты с лечебной целью имеет более чем тысячелетнюю историю. Еще в Древнем Китае в 4 веке н. э. известный китайский целитель Гэ Хун описал способ применения разбавленного фекального материала для лечения больных с пищевыми отравлениями и тяжелыми формами диареи. Несмотря на то, что фекальная суспензия вводилась через рот пациентам, до сих пор остается загадкой, сталкивался ли Гэ Хун в своей практике со случаями осложнений в виде тяжелой интоксикации, которая могла возникнуть в результате попадания большого количества патогенных бактерий и их токсинов в верхние отделы пищеварительного тракта. Однако следует заметить, что подобное лечение давало положительные результаты и считалось медицинским чудом того времени [2]. Первые упоминания
0 применении фекальной микробиоты в современной истории приходятся на вторую половину XX века. Так, в 1958 году трансплантацию фекальной микробиоты при помощи клизмы провела группа американских исследователей под руководством B. Eiseman четырем пациентам с псевдомембраноз-ным энтероколитом [3]. Следует отметить, что трое из четырех пациентов находились в критическом состоянии, однако проведенное лечение уже после первого введения в течение нескольких часов привело к исчезновению тяжелой клинической симптоматики.
В последнее десятилетие метод ТФМ находит все более широкое применение в клинической практике. При этом спектр заболеваний не ограничивается патологией кишечника. При язвенном колите и болезни Крона изменение микробиоты кишечника непосредственно влияет на его функцию [4], в то время как пересадка фекальной микробиоты от здорового донора способствует ее восстановлению и сглаживанию симптоматики. В мультицентровом исследовании R.J. Colman (2014) обобщен опыт 18 клиник по применению ТФМ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Проанализированы результаты 122 клинических наблюдений: 79 пациентов с язвенным колитом, 39 — с болезнью Крона и 4 — с неуточненным вариантом хронического воспаления кишечника. В целом 45 % пациентов достигли клинической ремиссии после одно- или двукратного проведения процедуры. При этом в подгруппе пациентов с язвенным колитом клиническая ремиссия достигнута в 22 % наблюдений, а при болезни Крона в 60,5 %. Вывод систематического обзора — метод ТФМ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника безопасен, т. к. ни в одном из случаев не возникало серьезных осложнений и может рассматриваться в качестве одной из альтернатив лечения у данного контингента больных [5].
В 1978 году анаэробная, спорообразующая, грамположительная бацилла C.difficile впервые идентифицирована как причина псевдомембраноз-ного колита [6]. За последние несколько десятилетий ТФМ получила широкое признание именно из-за эффективности лечения псевдомембранозного колита данным методом. Исследование, проведенное Van Nood E. с соавторами (2013), рассматривало лечение 43 пациентов с псевдомембранозным колитом посредством ТФМ. В рамках исследования
1 ХИРУРГИЯ_
были рассмотрены 3 группы пациентов: в первой при помощи назодуоденального зонда трансплантировали фекальную микробиоту донора, во второй назначали перорально ванкомицин в течение 2 недель, в третьей также назначали ванкомицин, но перед этим пациентам проводили промывание кишечника. В результате констатировали разрешение клинической симптоматики заболевания в течение 3 месяцев у 81 % пациентов первой группы, у 31 % -второй и лишь у 23 % — третьей. Исследование было прекращено досрочно, так как ТФМ была эффективнее, более чем в два раза в разрешении симптомов, чем антибиотикотерапия [7].
Установлено, что при синдроме раздраженного кишечника (СРК) изменения в составе микрофлоры запускают такие патологические механизмы, как висцеральная чувствительность и нарушение барьерной функции [8]. Поэтому одной из основных задач в лечении СРК становится нормализация кишечной микрофлоры. Активное применение пересадки фекальной микробиоты при СРК описано в ряде исследований и обзорных статей [9, 10]. В 1995 году данную методику Andrews P. с соавторами применили в лечении 30 пациентов [9]. В результате у 18 (60 %) пациентов наблюдали улучшение клинической симптоматики: исчезновение абдоминального болевого синдрома, вздутия живота и нормализация частоты дефекаций. При этом в ходе повторных наблюдений спустя 9 и 19 месяцев эффект лечения сохранялся.
В 2010 году исследования с ТФМ проведено у 3 пациентов с хроническим запором, в последующем у них была ежедневная дефекация без приема слабительных [10].
В экономически развитых странах ожирение является одной из самых распространенных патологий среди населения. По данным Ogden C.L. c соавторами (2013), 35 % населения США в возрасте старше 20 лет страдает ожирением [11]. В России также наблюдается эта тенденция. Так, по данным Г.А. Мельниченко и Т.И. Романцовой, не менее 30 % россиян имеют избыточную массу тела, а 25 % из них страдают ожирением [12]. Исследование показывает, что при ожирении микробный состав кишечника претерпевает значительные изменения [13]. В частности, отмечен выраженный количественный сдвиг в соотношении бактерий семейства ПгтСМвзи Bacteroidetes [14]. Другое исследование констатирует повышенный уровень продуктов метаболизма бактерий в плазме у лиц с ожирением, что, вероятно, связано с увеличением проницаемости кишечной стенки [15]. Одной из наиболее частых причин развития ожирения является метаболический синдром или синдром резистентности к инсулину. Патогенез развития данного синдрома заключается в снижении чувствительности периферических тканей к инсулину, вследствие чего возникает гиперинсулинемия и изменение липидного, углеводного и пуринового обмена, А как результат — увеличение массы висцерального жира [16]. В 2004 году проводились исследования на лабораторных мышах, где тучным особям, имеющим метаболический синдром, трансплантировали фекалии от худых здоровых особей, а здоровым — от больных. Следует также отметить, что в микрофлоре кишечника у больных особей преобладали бактерии семейства Fermicutes, а количество бактерий семейства Bacteroidetes было снижено. Спустя месяц после проведения процедуры пересадки кала у ранее здоровых особей наблюдалось увели-
чение резистентности к инсулину и рост жировых тканей в организме на 60 %, в то время как у больных наблюдалась метаболическая перестройка, не повлиявшая, однако, на снижение жировой ткани особей [17]. Полученные результаты демонстрируют способность донорской микрофлоры изменять метаболический фенотип реципиента. Согласно литературным данным, ТФМ достаточно редко используется в клинической практике для коррекции метаболического синдрома. A. Vrieze с соавторами (2012) пересаживали фекальную микробиоту от здоровых доноров через дуоденальный зонд лицам, страдающим метаболическим синдромом на фоне сахарного диабета 2-го типа [18]. В исследовании сравнивали две группы пациентов: получавших фекальную микробиоту посредством аллогенной трансплантации (от здорового донора) и аутотран-сплантации. В каждую группу входило по 9 пациентов. Несмотря на то, что никаких изменений индекса массы тела исследуемых спустя шесть недель после пересадки не было, следует отметить, что у больных после аллогенной трансплантации значительно повышалась чувствительность к инсулину, что установлено определением средней скорости элиминации глюкозы. Также у этих пациентов наблюдали восстановление многообразия видов кишечной микрофлоры. Полученные результаты обнадеживают в плане использования ТФМ у больных с метаболическим синдромом.
При болезни Паркинсона констипационный синдром является неотъемлемой составляющей патологии и, как правило, предшествует началу двигательных расстройств более чем на 10 лет, что наводит на мысль о том, что пусковой механизм заболевания может быть связан с кишечником [19]. Так, в 2011 году A. Ananthaswamy привел следующее клиническое наблюдение: пациент с мелкоразмашистым тремором рук, микрографией, положительным симптомом «зубчатого колеса», а также хроническим запором в качестве лечения получал терапию, включающую антибиотики с целью разрешения запора. После проведенной терапии у больного восстановилась моторно-эвакуаторная функция желудочно-кишечного тракта, а в течение 10 месяцев нормализовался также и неврологический статус. Этот зарегистрированный случай лечения антибиотиками болезни Паркинсона позволил автору предположить, что в патогенезе заболевания немаловажную роль играет изменение кишечной микрофлоры [20]. Нормализация клинической симптоматики при восстановлении бактериальной микрофлоры толстой кишки у пациентов с болезнью Паркинсона указывает на возможность использования метода ТФМ в качестве альтернативы применению антибиотиков, т. к. безопасность использования пересадки микрофлоры выше, нежели назначение антибиотиков.
В исследовании T.J. Borody и соавторов утверждается, что патогенез рассеянного склероза связан с изменениями кишечной микрофлоры. У трех пациентов с рассеянным склерозом, перенесших лечение запоров посредством ТФМ, достигнута нормализация дефекации и практически полное исчезновение неврологической симптоматики [21].
Аутизм является еще одной нервно-психической патологией, в патогенезе которой участвует кишечная микрофлора, что подтверждено научным исследованием S.M. Finegold и соавторов. В рамках данного исследования при клиническом наблюдении больных аутизмом было описано наличие у них
учащенной дефекации, консистенция стула была жидкой. Авторами было проведено исследование кишечной микрофлоры у данных пациентов. В результате было замечено, что семейства бактерий Clostridium и Ruminococcus в кале детей, страдающих аутизмом, превышали показатели количества этих же бактерий у здоровых детей из группы сравнения. Так, девять различных видов клостри-дий были обнаружены у детей с аутизмом, в то время как только три их вида — у здоровых детей. В дальнейшем авторы изучали микробиологический спектр биопсийного материала слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, взятого у детей, больных аутизмом. В результате зафиксировано значительное превышение количества анаэробов и микроаэрофильных бактерий [22]. Основываясь на гипотезе, что патогенез аутизма включает изменение кишечной микрофлоры, O.C. Aroniadis, L.J. Brandt применен метод лечения с помощью ТФМ, и, как следствие, наблюдалось исчезновение симптомов расстройств аутистического спектра, быстро достигалась ремиссия [23].
Следует отметить, что помимо вышеперечисленных заболеваний существуют предпосылки использования ТФМ при онкологических заболеваниях, т. к. в ряде исследований показано влияние ми-кробиоты на эффективность применения противоопухолевого лечения. Подобное влияние доказано в эксперименте на мышах: у особей, имевших признаки дезорганизации кишечной микрофлоры, вызванной приемом антибиотиков, наблюдалось снижение выработки фактора некроза опухоли и, как следствие, снижение эффективности противоопухолевой терапии, в то время как у особей с нормальной микрофлорой эффективность лечения прослеживалась [1].
Механизм действия трансплантированной кишечной микробиоты не совсем ясен и подлежит дальнейшему изучению. Отечественные исследователи под руководством И.Ю. Чичерина (2013) показали, что механизм стимуляции размножения собственной микрофлоры у реципиента связан не с прямым воздействием вводимой донорской микробиоты, а скорее с действием экзометаболитов вводимых бактерий. Среди метаболитов наибольшее влияние оказывают короткоцепочечные жирные кислоты, в особенности пропионовая кислота, которая обладает антибактериальными свойствами, способствует регуляции пролиферации эпителия, блокирует действие патогенов к слизистой, участвует в энергообеспечении эпителия и поддержании ионного обмена наряду с остальными кислотами. Также большое влияние оказывают бутират, поставляющий субстраты липогенеза, бета-аланин — субстрат для коферментов и Y-аминомасляная кислота с глута-матом, регулирующие моторную активность кишечника. Одной из задач данного исследования было изучение того, какие именно компоненты вводимой фекальной суспензии наиболее эффективны при лечении антибиотик-ассоциированного дисбакте-риоза: микробные клетки кишечной флоры донора или жидкая среда фекальной суспензии, содержащая продукты жизнедеятельности микроорганизмов. В итоге экспериментального исследования на лабораторных животных И.Ю. Чичерин пришел к выводу, что положительный эффект процедуры ТФМ обусловлен не самими микроорганизмами, а продуктами их жизнедеятельности. Данный факт объясняет случаи разрешения клинической симптоматики в течение считанных часов при первичном
введении фекальной микробиоты реципиенту. Быстрый эффект ТФМ подтверждается положительным влиянием экзометаболитов и, как следствие, размножением собственной микрофлоры реципиента и отрицает размножение донорской микробиоты, поскольку за столь короткий период вводимые микроорганизмы не успевают размножаться, а часть из них подвергается элиминации [24].
Требования к донорам при пересадке фекального материала весьма высоки. Донор должен дать информированное согласие и предоставить подробную выписку из медицинской карты с подробной информацией обо всех перенесенных ранее заболеваниях, предоставить результаты бактериологического анализа кала и серологического тестирования. При этом доноров в основном выбирают из людей, которые имеют родственную связь с реципиентом (члены семьи, близкие родственники). Имеется множество подтверждающих мнений о том, что фекальный материал, взятый от родственников реципиента, как правило, дает большую эффективность в сравнении с теми случаями, когда материал берется от неродственных доноров [25, 26].
Полученный от донора материал можно длительно хранить в замороженном виде, так как использование размороженного кала в приготовлении фекальной суспензии абсолютно не сказывается на эффективности действия микробиоты [27]. Данный факт позволил в 2013 году открыть в Медфорде, штат Оригон (США), банк человеческих фекалий Open Biome, который поставляет донорский материал 185 медицинским учреждениям по всей стране [28].
Возраст донора варьируется в среднем от 18 до 70 лет, при этом влияние пола донора на результат лечения с использованием фекального материала не доказано [25]. При выборе донора необходимо убедиться, что он не принимает антибиотики и иные противоинфекционные лекарственные препараты в последние три месяца; не болел ранее воспалительными заболеваниями кишечника, аутоиммунными и атопическими заболеваниями, не имел злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, не принимал лекарств, воздействующих на микрофлору кишечника (ингибиторов протонной помпы, иммунодепрессантов, стероидов, аспирина, пробиотиков). У донора не должно быть сахарного диабета, различных инфекционных заболеваний, констипационного и метаболического синдромов, и он не должен иметь избыточной массы тела. Донор не должен принимать наркотические средства, злоупотреблять алкоголем [29].
Лабораторное обследование донора включает общий клинический и биохимический анализ крови, обследование на сифилис, анализы на носи-тельство вируса гепатитов А, В и С, иммунодефицита человека (ВИЧ), цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра, Т-лимфотропного вируса человека [25, 30, 31].
Фекальный материал донора исследуется на наличие токсинов А и BC.diffidle (с помощью по-лимеразноцепной реакции), на наличие бактериальных семейств (Salmonella, Shigella, Campylobacter, EsherichiacoliO157, Staphilococcusaureus, Yersinia, Helicobacterpylori, Vibrioparahaemolyti-cus etcholerae),Candidaalbigans, ротовирусов, антигена Криптоспоридий, яйца глист и лямблии [29, 31]. Анализы донора должны быть сделаны не позже 1-2 недель до проведения процедуры трансплантации фекальной микробиоты. Если у донора
I ХИРУРГИЯ_
за данный период времени появляются жалобы на наличие поноса, то процедуру не проводят. Кроме того, донор не должен употреблять продукты, на которые у реципиента аллергия, за 5 дней до процедуры.
Одним из немаловажных моментов в технике трансплантации фекальной микробиоты является подготовка фекального материала. Большинство специалистов, имеющих дело с пересадкой кала, утверждают, что оптимальная масса фекалий, необходимая для последующей трансплантации, 5060 грамм на 200-300 мл разбавителя [32]. Данные конкретные показатели связаны с использованием ТФМ при рецидивирущей клостридиальной инфекции, т. к. по результатам данных исследований использование фекалий <50 гр. увеличивает частоту рецидивов в 4 раза, в отличие от использования фекалий >60 гр [27]. Некоторые специалисты, практикующие тФм, используют в качестве разбавителя физиологический раствор, другие — дистиллированную воду или молоко, однако преимущество той или иной субстанции не доказано [27].
Перед проведением забора материала донору дается сухое, чистое судно, несколько емкостей для сбора кала и одноразовый шпатель. Донору заранее объясняется, что кал следует собирать с поверхности, не касаясь ложечкой стенок судна [32].
Далее фекалии в течение 6 часов после забора должны быть гомогенизированы вместе с физиологическим раствором в жидкую суспензию [32]. Для этого их помещают в электрический блендер, после чего полученную массу фильтруют от твердых частиц через металлическое сито, а отфильтрованную гомогенную жидкую смесь используют в ближайшие 2 часа [30]. Однако следует учитывать, что в ряде клинических случаев использование свежих материалов донора не всегда возможно. Донорские фекалии могут быть заморожены и разморожены без потери эффективности, что позволяет длительно хранить данные материалы. В данном случае полученные от донора фекальные материалы можно заморозить с добавлением глицерина при температуре -80 °С. В день проведения ТФМ замороженный материал заранее размораживают за 2 часа до проведения процедуры, смешивают с физиологическим раствором, следуя той же тактике, что при использовании свежих материалов. Следует отметить, что результаты исследований подтвердили, что замороженные донорские фекалии имеют одинаковую эффективность в использовании по сравнению со свежим фекальным материалом [27, 32].
Что касается объемов вводимой готовой фекальной суспензии, то большие объемы (250-500 мл) используют для ректального введения (через ко-лоноскоп или посредством клизмы), а небольшие (50-75 мл) вводят через верхние отделы желудочно-кишечного тракта (с помощью назогастроэнте-рального зонда)[30, 32].
В настоящее время стандартизированного метода подготовки донора и реципиента к ТФМ нет, и описанные ниже требования к участникам процедуры основаны на опыте отдельных клиницистов, имеющих дело с пересадкой кала [33]. Донору в период после скрининга и непосредственно перед проведением процедуры рекомендуется избегать возможности любого инфицирования. Одним из активно обсуждаемых вопросов, касающихся требований к реципиентам, является вопрос о целесообразности проведения курса антибиотикотера-пии перед процедурой. Безусловно, необходимость
антибиотикотерапии во многом зависит от ряда факторов: тяжести заболевания, состояния микрофлоры кишечника, сопутствующих заболеваний и т. д. Специалисты утверждают, что при хронических воспалительных заболеваниях кишечника, псевдомембранозном колите перед ТФМ курс антибиотикотерапии необходим [30]. Однако экспериментальные исследования на животных показали, что предварительное использование антибиотиков перед ТФМ зачастую приводит к серьезному дисбалансу микрофлоры кишечника. В случае проведения антибиотикотерапии реципиентам назначали 125 мг ванкомицина четыре раза в сутки, в течение 7 дней. Пациенты принимали препарат за 9 дней до проведения процедуры ТФМ так, чтобы интервал между курсом антибиотикотерапии и ТФМ составлял 2 дня [26]. Кроме того, за день до процедуры пациентам назначали слабительные средства на основе полиэтиленгликоля с целью удаления антибиотика и фекалий [32].
ТФМ проводят как через верхние отделы желудочно-кишечного тракта (при помощи назога-стрального зонда; фиброгастродуоденоскопа; капсул, содержащих лиофилизированные материалы донора), так и через нижние (с помощью клизмы или колоноскопа). Но зачастую, при введении ми-кробиоты через верхние отделы пищеварительного тракта при помощи назогастрального или назо-дуоденального зонда могут возникать серьезные осложнения при попадании большого количества патогенных бактерий в верхние отделы пищеварительного тракта, а также бронхолегочные осложнения при рефлекторном забросе фекальной донорской суспензии в дыхательные пути [33]. В связи с этим, ректальный способ введения материала является более предпочтительным, так как доставляет микрофлору донора в кишечник реципиента напрямую. На сегодняшний день около 75 % трансплантаций фекальной микробиоты производят через нижние отделы желудочно-кишечного тракта и лишь 25 % — через верхние [32]. Результаты анализа вариантов проведения процедуры пересадки микробиоты показывают, что наиболее эффективным считается путь введения perrectum [27]. В свою очередь, из всех способов введения микробиоты через нижние отделы желудочно-кишечного тракта специалисты предпочитают коло-носкопию, так как при введении микробиоты при помощи клизм субстрат, как правило, достигает лишь левого изгиба ободочной кишки, тем самым увеличивая риск неудержания пациентом фекального материала [33]. При колоноскопии же фекальный субстрат доводится до терминального отдела слепой кишки, а распределение его в кишечнике дозируется [34]. Проведенное в 2012 году исследование показало, что у 77 пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией использование трансколоноскопической тФм было весьма успешным (купирование симптоматики у 91 % пациентов) [30]. Следует отметить, что L.J. Brandt, T.J. Borody, J. Campbell (2011) предложили рассматривать ТФМ через колоноскоп в качестве терапии первой линии для лечения клостридиальной инфекции [35]. Во многом успех трансколоноскопического введения микробиоты связан с равномерным распределением донорского материала по стенкам толстой кишки, начиная с илеоцекального угла. Туда через биоп-сийный канал колоноскопа вливается порядка 60 мл фекального материала, затем, продвигаясь в ка-удальном направлении, вводят по 30 мл на каждые
5-10 см восходящей ободочной кишки. Следует отметить, что большая глубина введения способствует повторному прохождению введенного материала из проксимальных отделов в дистальные, что ведет к последовательному «орошению» стенок толстой кишки и не вызывает у пациента сразу после введения позыва на дефекацию, т. к. вливание материала прекращается на уровне печеночного изгиба [34].
После трансколоноскопического введения фекального материала пациенту рекомендуется удерживать его внутри в течение 4 часов, для предупреждения возникновения позывов к дефекации в редких случаях используют противодиарейное средство лоперамид [31].
В систематическом обзоре возможных осложнений ТФМ, написанном группой ученых под руководством Sinan Wang,было рассмотрено 1 089 различных клинических случаев пересадки проведения ТФМ за период с 1998 по 2015 г. Время наблюдения за состоянием пациентов колебалось от 2 недель до 68 месяцев (5 лет 8 мес.), возрастной диапазон — от 1 года до 95 лет. Из 1 089 наблюдений у 831 пациента имела место рецидивирующая клостриди-альная инфекция (у 106 из них на фоне язвенного колита и болезни Крона), у 235 пациентов имели место только хронические воспалительные заболевания кишечника, у 1 — недифференцированный колит на ранней стадии заболевания, у 9 — анти-биотик-ассоциированная диарея, у 13 — синдром раздраженного кишечника. По результатам проведенного статистического исследования общий процент осложнений в группе из 1 089 наблюдений составил 28,5 % (310/1089). Случаи осложнений у пациентов только с клостридиальной инфекцией наблюдались в 28,0 % (233/831), при иной патологии (хронические воспалительные заболевания, синдром раздраженного кишечника, антибиотик-ассоциированная диарея и ранний недифференцированный колит) в 29,8 % (77/258). Летальные исходы составили 1,01 % (11/1089), из них: пневмония при аспирации донорского материала в ходе проведения процедуры peros — 3 случая, облитери-рующий бронхиолит — 1, перитонит — 2, септический шок с развитием полиорганной недостаточности — 1, несвязанные с проведением тФм причины смерти — 4. По результатам обзора, чаще осложнения возникали при введении микробиоты через верхние отделы желудочно-кишечного тракта, чем через нижние (43,9 % против 20,6 %). Предположительно причиной осложнений при введении материала peros был рвотный рефлекс, приведший к забросу микробиоты в респираторные пути. Осложнения ТФМ характеризовались как развитием симптоматики в виде диспепсических расстройств (тошноты, рвоты, диареи), интоксикации (лихорадки), запора и абдоминалгии, так и конкретных нозологических форм: аппендицита — 9, инфекции мочевых путей — 5, цитомегаловирусного колита — 2 [36].
Выводы
Высокий уровень эффективности и безопасности позволяет рассматривать пересадку фекальной микробиоты в качестве нового метода лечения для широкого спектра патологий, чей патогенетический процесс связан с дисбактериозом кишечника. Следует также отметить, что несмотря на положительные результаты при пересадке донорской микробиоты, процесс ТФМ нуждается в дальнейшем
изучении, т. к. многие вопросы данной процедуры остаются непознанными до сих пор. Основной проблемой в проведении ТМФ следует считать отсутствие стандартизированного подхода к проведению процедуры и подбору доноров. Одним из перспективных направлений в будущем является приготовление лиофилизированных капсул, содержащих донорские фекальные суспензии для более удобного способа введения, решающего помимо патологических проблем эстетические проблемы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Васильев А.Н. Трансплантация фекальной микробиоты: возможные терапевтические подходы и вопросы правового регулирования / А.Н. Васильев, Д.В. Горячев, Е.В. Гавришина и др. // Биопрепараты. Рецензируемый научно-практический журнал. — 2015. — № 2(54) — С. 15-23.
2. Zhang F. Should we standardize the 1700-year-old fecal microbiota transplantation? / F. Zhang, W. Luo, Y. Shi et al. // The American journal of Gastroenterology. — 2012. — № 107. — P. 1755.
3. Eiseman B. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis / B. Eiseman, W. Silen, G.S. Bascom et al. // Surgery. — 1958 — № 44. — P. 854.
4. Manichanh C. The gut microbiota in IBD / C. Manichanh, N. Borruel, F. Casellas, et al. // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. — 2012. — № 9. — P. 599-608.
5. Colman R.J. Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis / R.J. Colman, D.T. Rubin // Journal of Crohn's and Colitis. — 2014. — № 8(12) — P. 69-81.
6. Bartlett J.G. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia / J.G. Bartlett, T.W. Chang, M. Gurwith et al. // New England Journal of Medicine. — 1978. — № 298. — P. 531-534.
7. Van Nood E. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile / Van Nood E., A. Vrieze, M. Nieuwdorp et al. // New England Journal of Medicine. — 2013. — № 368. — P. 407-415.
8. Crouzet L. The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota / L. Crouzet, E. Gaultier, C. Del'Homme et al. // Neurogastroenterology and Motility. — 2013. — № 25. — P. 272-282.
9. Andrews P. Bacteriotherapy for chronic constipation — a long term follow-up / P. Andrews, T.J. Borody, N.P. Shortis et al // Gastroenterology. — 1995. — № 108. — Issue 4. — P. 563.
10. Smits L.P. Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation / L.P. Smits, K.E. Bouter, W.M. de Vos et al. // Gastroenterology. — 2013. — № 145. — Issue 5. — P. 946-953.
11. Ogden C.L. Prevalence of obesity among adults: United States, 2011-2012 / C.L. Ogden, M.D. Carroll, B.K. Kit et al. // National Center for Health Statistics. — 2013. — № 131. — P. 1-8.
12. Мельниченко Г.А. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика / Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова // Ожирение. / под. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — С. 407-428.
13. Greenblum S. Metagenomic systems biology of the human gut microbiome reveals topological shifts associated with obesity and inflammatory bowel disease / S. Greenblum, P.J. Turnbaugh, E. Borenstein // Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. -2012. — № 109. — P. 594-599.
14. Armougom F. Monitoring bacterial community of human gut microbiota reveals an increase in Lactobacillus in obese patients and Methanogens in anorexic patients / F. Armougom, M. Henry, B. Vialettes et al. // Public Library of Science ONE. — 2009. — № 4(9). — doi: 10.1371/journal.pone.0007125.
15. Teixeira T.F. Potential mechanisms for the emerging link between obesity and increased intestinal permeability / T.F. Teixeira, M.C. Collado, C.L. Ferreira et al. // Nutrition Research. — 2012. — № 32. — Issue 9. — P. 637-647.
16. Дружинин П.В. Синдром «Х» — метаболический синдром (состояние высокого риска). Методические рекомендации / П.В. Дружинин, А.Ф. Новиков, С.В. Алешин. — М., 2005. —
С. 13-18.
17. Bäckhed F. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / F. Bäckhed, H. Ding, T. Wang et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - № 101(44). - P. 15718-15723.
18. Vrieze A. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome / A. Vrieze, E. Van Nood, F. Holleman et al. // Gastroenterology. — 2012. — № 143(4). — P. 913-916.
19. Ueki A. Life style risks of Parkinson's disease: association between decreased water intake and constipation / A. Ueki, M. Otsuka // Journal of Neurology. — 2004. — № 251. — P. 18-23.
20. Ananthaswamy A. Faecal transplant eases symptoms of Parkinson's disease / A. Ananthaswamy // New Science. — 2011. — № 209. — P. 8-9.
21. Borody T.J. Fecal microbiota transplantation (FMT) in multiple sclerosis (MS) [abstract] / T.J. Borody, S.M. Leis, J. Campbell et al. // The American journal of Gastroenterology. — 2011. — № 106. — P. 352.
22. Finegold S.M. Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism / S.M. Finegold, D. Molitoris, Y. Song et al. // Clinical Infectious Diseases. — 2002. — № 35. — P. 6-16.
23. Aroniadis O.C. Fecal microbiota transplantation: past, present and future / O.C. Aroniadis, L.J. Brandt // Current opinion in Gastroenterology. — 2013. — № 29. — P. 79-84.
24. Чичерин И.Ю. Трансплантация фекальноймикробиоты / И.Ю. Чичерин, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских и др. // Журнал инфектологии. — 2013. — Том 5. — № 2. — С. 82-88.
25. Gough E.K. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection / E.K. Gough, H. Shaikh, A.R. Manges // Clinical infectious diseases. — 2011. — № 53. — P. 994-1002.
26. Manichanh C. Reshaping the gut microbiome with bacterial transplantation and antibiotic intake / C. Manichanh, J. Reeder, P. Gibert et al. // Genome research. — 2010. — № 20. P. 1411-1419.
27. Hamilton M.J. Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection / M.J. Hamilton, A.R. Weingarden, M.J. Sadowsky et al. // The American journal of Gastroenterology. — 2012. — № 107. — P. 761-767.
28. Feltman R. «You can earn $13,000 a year selling your poop» / R. Feltman // The Washington Post. — USA, Washington. - 29, January 2015. - URL: https://www.washingtonpost.com/news/ speaking-of-science/wp/2015/01/29/you-can-earn-13000-a-year-selling-your-poop/?utm_term=.476ac1881130.
29. Шелыгин Ю.А. Трансплантация фекальной микробиоты — перспективы применения при заболеваниях кишечника (обзор литературы) / Ю.А. Шелыгин, О.В. Головенко, А.О. Головенко и др. // Колопроктология. — 2015. — № 4(54). — С. 65-73.
30. Brandt L.J. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection / L.J. Brandt, O.C. Aroniadis, M. Mellow et al. // The American journal of Gastroenterology. — 2012. — № 107. — P. 1079-1087.
31. Шрайнер Е.В. Трансплантация кишечной микробиоты: терапевтический потенциал при болезнях органов пищеварения / Е.В. Шрайнер, С.А. Курилович, М.Ф. Осипенко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2014. — № 5. — С. 63-67.
32. Brandt L.J. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes / L.J. Brandt, O.C. Aroniadis // Gastrointestinal Endoscopy. — 2013. — № 78. — P. 240-249.
33. Shi Y. Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Shi, Y. Dong, W. Huang, et al. // Public Library of Science ONE. — № 11(6). — doi: 10.1371/ journal.pone.0157259.
34. Brandt L.J. Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection / L.J. Brandt, S.S. Reddy // Journal of clinical Gastroenterology. — 2011. — № 45. — P. 159.
35. Brandt L.J., Borody T.J., Campbell J. Endoscopic fecal microbiota transplantation: "first-line" treatment for severe clostridium difficile infection? / L.J. Brandt, T.J. Borody, J. Campbell // Journal of the clinical Gastroenterology. — 2011. — № 45. — P. 655-657.
36. Wang S. Systematic Review: Adverse Events of Fecal Microbiota Transplantation / S. Wang, M. Xu, W. Wang et al. // Public Library of Science ONE. — 2016. — № 11(8) — doi: 10.1371/ journal.pone.0161174.
