CC BY
108
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12328
Хронические заболевания вен
Трансдермальные системы доставки местных средств: новые перспективы
С.Г. Гаврилов
1, 2
ФГЛОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва 1 Кафедра факультетской хирургии № 1 Лечебного факультета 2 Научно-исследовательский институт клинической хирургии
Обзор посвящен анализу возможностей применения топических средств для уменьшения или устранения проявлений хронических заболеваний вен с использованием липосомаль-ных и ниосомальных трансдермальных систем доставки. Представлены современные концепции механизмов ускорения чрескожной диффузии активных компонентов топических средств. Рассмотрены преимущества и недостатки липосомальных и ниосомальных систем, проведен анализ используемых топических средств для уменьшения или устранения симптомов заболеваний вен. Даны описание и характеристика нового средства Венарус Гель, оценены перспективы его дальнейшего применения во флебологической практике. Ключевые слова: хронические заболевания вен, топические средства, трансдермальные системы доставки, ниосомы, Венарус Гель.
Хронические заболевания вен (ХЗВ) — группа нозологий, основой которых служит нарушение венозного оттока [1, 2]. Это обусловливает схожие клинические проявления варикозной и посттромботической болезней, ангиовенозных дисплазий, выраженность которых наиболее объективно представлена в классификации СЕАР (CHшcal—Etюlogical—Anatomical—Patho-physiological — клинические проявления— этиология—анатомическая локализация-патогенез) [3]. Тяжесть, боль, телеангио-эктазии, варикозные вены, отек, кожные трофические изменения являются общими клиническими симптомами и признаками этих заболеваний. Различные способы коррекции (как немедикаментозные, так и медикаментозные) направлены на купирование именно этих проявлений ХЗВ.
Современная концепция лечения ХЗВ основана на проведении комплекса меро-
Контактная информация: Гаврилов Сергей Геннадьевич, gavrilofTsg@mail.ru
приятий, включающих фармакотерапию, применение компрессионных и местных (топических) средств и хирургические вмешательства. Несмотря на высокую распространенность указанной патологии (по разным данным, от 15 до 60% населения) [4, 5], хирургическое лечение показано лишь 10% пациентов с ХЗВ, у остальных же основным методом лечения служит консервативная терапия. Это обусловлено тем, что в эпидемиологические исследования включают пациентов с любыми проявлениями ХЗВ. В структуре данной когорты довольно большую часть составляют пациенты с начальными проявлениями заболевания, такими как утомляемость и тяжесть в нижних конечностях, внутрикожный ва-рикоз, преходящий отек лодыжек, болевые ощущения, коррекция которых возможна лишь с помощью топических средств и системной фармакотерапии. Флеботропные препараты (флеботоники, венотоники) представляют собой разнородную группу лекарственных средств, использующую-Лечебное дело 2.2021
Клиническая фармакология
ся для лечения ХЗВ [2, 6]. Большинство этих препаратов являются натуральными флавоноидами, извлеченными из растений. Синтетические продукты, содержащие флавоноиды, также используют для лечения венозных заболеваний. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению их фармакологических и клинических характеристик, механизм действия флеботоников до конца не ясен [2, 7, 8]. Эти препараты действуют на макро- и микроциркуляторном уровне, улучшая венозный тонус и снижая капиллярную проницаемость [9, 10]. Несмотря на высокую клиническую эффективность пероральных веноактивных лекарств, согласно данным последнего кокрейновского обзора, побочные эффекты и неблагоприятные события на фоне венотонической терапии возникают у 0,4—9,5% пациентов, а риск их развития колеблется от 0,6 до 1,5 (95% доверительный интервал 0,5—6,6) [1]. Кроме того, следует отметить, что проведение пероральной флеботропной терапии целесообразно при С3—С6 классе ХЗВ по классификации СЕАР, и в подавляющем большинстве исследований оценивается эффективность лечения венотониками у пациентов именно с тяжелыми формами хронической венозной недостаточности (отек, трофические нарушения, венозная язва).
Как указано выше, у большой части пациентов с ХЗВ имеют место С0—С2 классы заболевания по СЕАР, и у таких больных актуально купирование обратимых функциональных нарушений и субъективных неприятных ощущений в нижних конечностях (парастезии, тяжесть, боль, утомляемость), когда использование веноактивных средств не совсем оправданно. В то же время у этой группы пациентов вполне обоснованно применение топических средств. Безусловно, местные средства используют и у пациентов с венозными язвами, но их назначение продиктовано совсем другими задачами, нежели устранение дискомфорта в нижних конечностях.
Топические средства
Топические средства включают в себя разнообразные мази, гели, спреи и эмульсии. Исторически использование подобных средств, вероятно, наиболее древний метод лечения заболеваний вен, не теряющий своей актуальности. Надо отметить, что до сих пор в качестве местного средства лечения венозных язв используют мед, и результаты такого лечения сопоставимы с применением современных раневых покрытий [11].
Среди топических средств, применяемых во флебологической практике, следует указать препараты, в основе которых содержатся самые разнообразные активные компоненты (АК), воздействующие на клинические проявления заболевания (фле-боактивные/венотонизирующие, противовоспалительные, аналгезирующие и др.).
Местные венотонизирующие средства чаще всего используют в случае развития побочных эффектов системных препаратов или при ранних формах ХЗВ. Эффективность этих средств в значительной мере зависит от способа трансдермальной доставки веноактивного агента (см. ниже).
Гепаринсодержащие топические препараты обеспечивают клинический эффект у пациентов с варикотромбофлебитом, постинъекционным тромбофлебитом, после флебэктомии для ускорения редукции подкожных кровоизлияний.
Противовоспалительные мази и гели применяют в лечении флебитов и тромбофлебитов, индуративного целлюлита при С4 классе ХЗВ по СЕАР. Эти же средства оказывают аналгезирующий эффект благодаря добавлению в них лидокаина.
Глюкокортикостероидные местные средства необходимы для лечения пациентов с тяжелыми формами ХЗВ, при варикозной экземе, дерматите, кожных аллергических реакциях на веноактивные и гепаринсо-держащие препараты, протеолитические и гидрофильные мази, используемые в лечении венозных язв. В редких случаях такие средства применяют у пациентов с аллергией на латекс, каучук, эластан.
Хронические заболевания вен
Противогрибковые мази необходимы для устранения грибковой инфекции, зачастую присутствующей у пациентов с запущенными формами ХЗВ.
Общий принцип назначения местных флебологических средств зависит от состояния кожи: если она сухая, целесообразно использовать мазь (некоторые гели также содержат активные вещества, способствующие смягчению кожи), в случае наличия дерматита и экземы показано применение геля [12].
Трансдермальные системы доставки АК местных средств
Кожа является уникальным барьером, защищающим организм человека от неблагоприятных воздействий внешней среды. Она состоит из нескольких слоев: наружного — эпидермиса (0,05-0,1 мм), покрытого роговым слоем и являющегося основным барьером для проникновения АК; дермы (до 2—3 мм), состоящей из кол-лагеновых и эластических волокон, фибро-бластов, гистиоцитов, макрофагов и др. и содержащей субпапиллярное сосудистое сплетение; гиподермы (2—5 см) — жировой клетчатки, организованной из адипоцитов, объединенных в компактные дольки, разделенные септами, в которых расположено множество венозных и лимфатических сосудов и нервных волокон.
Огромное количество фармакологических продуктов предназначено для нанесения на кожу. Вместе с тем молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут лишь в небольшом объеме преодолеть роговой слой, вызывая системный эффект [13]. Трансдермальные системы доставки (ТСД) позволяют осуществлять альтернативный путь введения препаратов, когда пероральный/парентеральный путь введения менее эффективен из-за нестабильности АК в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического окна, короткого периода полураспада, аллергических реакций или когда нецелесообразно использование классических таблетирован-
ных и инъекционных форм в лечении определенного заболевания. Основной проблемой при использовании топических средств служит их способность к проникновению через кожу. Классические мази и гели обладают низкой биодоступностью, что снижает их возможный фармакотерапевтический потенциал и вызывает обоснованный скепсис у врачей и пациентов [14].
Одним из эффективных способов повышения всасывания средств через кожу служит применение ТСД, имеющих в своем составе катализаторы, т.е. усилители всасывания, или так называемые энхансеры (enhancers) [15].
Идеальная система доставки направляет АК к очагу поражения со скоростью, диктуемой потребностями организма в период лечения, доставляет его исключительно к месту действия [16] и направляет терапевтический агент специфически на желаемый участок с минимальным взаимодействием или без взаимодействия с тканями, не являющимися мишенями. Новые подходы, используемые для доставки АК, включают применение липосом, микросфер, микроэмульсий, антител, магнитных микрокапсул и ниосом [17].
Рассмотрим две энхансер-системы: ли-посомальную и ниосомальную ТСД.
Липосомы представляют собой сферические везикулы, имеющие мембраны и содержащие внутри АК [18, 19]. Установлено, что фосфолипиды, являющиеся основным компонентом клеточных мембран, могут самостоятельно образовывать в воде замкнутые мембранные оболочки, способные захватывать часть водного раствора [20]. Образующая их фосфолипидная оболочка обладает свойствами полупроницаемой мембраны. Липосомы способны самопроизвольно заключать в себя среду, в которой находятся, и переносить заключенные в них молекулы АК. Фармакотера-певтические преимущества липосом обусловлены природной биосовместимостью, избирательностью депонирования относительно клеток, находящихся в состоянии
Клиническая фармакология
Гидрофильные
молекулы
(троксерутин)
О Гидрофобные молекулы
^ Полярная головка
(гидрофильная часть) Гидрофобный хвост
Оболочка/мембрана из ПАВ
Рис. 1. Структура ниосомы.
гипоксии, возможностью регулировать свой липидный состав и тем самым изменять фармакокинетику и фармакодинами-ку [21]. Липосомальные системы можно рассматривать не только в качестве носителей АК, но и как самостоятельные факторы фармакологической коррекции патологических состояний [15]. Вероятно, механизм действия липосом заключается в модификации фосфолипидного окружения ионных каналов, мембранных рецепторов и ферментов, и при его изменении меняется и их активность. Модифицируя липидный состав липосом, можно таргетно изменять их фармакологические эффекты. Липо-сомы активно разрабатывают в качестве переносчиков для кожных аппликаций АК. Эссенциальные фосфолипиды способствуют формированию липосом, которые выступают в роли ТСД [22].
Недостатками липосом служат содержание в их структуре амфифильных фосфоли-пидов, обладающих высокой способностью к окислению (прогорканию), наличие остаточных количеств канцерогенных растворителей (хлороформа, метанола), используемых при изготовлении липосом, а также значительные затраты механической энергии для формирования везикулы [23, 24].
Более современной и инновационной ТСД по сравнению с липосомами является
доставка АК при помощи ниосом. Ниосо-мальная система доставки лекарств — один из лучших примеров большой эволюции в технологии и нанотехнологии доставки лекарств [25].
Ниосомы. Типичная ниосома — это везикула с оболочкой, состоящей из амфи-фильного, т.е. неионного, поверхностно-активного вещества (ПАВ), которое обычно стабилизируется добавлением холестерина и небольшого количества анионного ПАВ, такого как дицетилфосфат, который также помогает в стабилизации везикул [25]. В ниосомы могут быть включены как гидрофильные, так и гидрофобные АК. Схематично структура ниосомы представлена на рис. 1.
Бислой ниосом не содержит фосфоли-пидов и состоит только из одноцепочечных ПАВ, обеспечивающих наибольшую эластичность, что ведет к максимальной способности АК, заключенных в ниосому, проникать через кожный барьер.
Ниосомы в качестве ТСД АК обладают следующими преимуществами [24]:
• они более удобны в применении и оказывают лучший терапевтический эффект, чем обычные масляные препараты;
• ниосомы можно использовать для доставки широкого спектра как лекарственных, так и косметических средств, поскольку они способны удерживать гидрофильные, липофильные, а также амфифильные действующие вещества;
• они обеспечивают контролируемое и продолжительное высвобождение АК из-за способности образовывать депо;
• форму, размер, состав, текучесть ниосом можно контролировать по мере необходимости;
• они обладают большей биодоступностью, чем обычные формы топических лекарственных и косметических средств;
• ниосомы эффективно используются для таргетной доставки АК в различные органы и ткани;
• они более стабильны и осмотически активны, чем липосомы;
Хронические заболевания вен
Ниосома
Рис. 2. Возможные механизмы проникновения ниосом: А — молекулы активного вещества высвобождаются ниосомами; В — компоненты ниосомы действуют как усилитель проникновения; С — адсорбция ниосом и/или слияние с роговым слоем; D — проникновение интактной ниосомы через неповрежденную кожу; Е — проникновение ниосомы через волосяные фолликулы и/или волосяной покров (по [26], с изменениями).
• ниосомы увеличивают проникновение средств через кожу;
• их можно вводить различными путями, как перорально или парентерально, так и местно;
• ниосомы абсолютно биоразлагаемы, биосовместимы и гипоаллергенны;
• ниосомальным системам требуются простые условия обработки, хранения и транспортировки;
• биодоступность АК существенно повышается при использовании ниосом для их доставки;
• ниосома может защищать АК различных средств от биологических ферментов и кислот, тем самым увеличивая стабильность самого средства;
• ниосомы не вызывают раздражения и повреждения тканей.
В таблице приведены основные различия между липосомами и ниосомами.
Процесс трансдермальной доставки АК с использованием ниосом представлен на рис. 2.
Таким образом, использование ниосо-мальной системы доставки АК, содержащихся в местных средствах, позволяет усиливать степень их проникновения и доставлять АК глубоко в кожу, достигая кровеносных сосудов, находящихся в дерме [17, 24].
По данным разных авторов, ниосомы способствуют существенному усилению доставки АК. J.Y Fang et а1. выявили, что усиливающий эффект проникновения эноксацина через кожу при использовании ниосом был больше, чем у липосомного комплекса, состоящего из димиристоил-фосфатидилхолина [27]. М. Мапсош et а1. доказали, что более высокая стабильность третиноина была получена при его включении в ниосомы, нежели при включении в липосомы [28].
Еще в одном исследовании сравнивали ниосомный и этосомальный гель лопина-вир [29]. Ниосомный препарат, содержащий лопинавир, обладал более высокой "улавливающей" способностью. При оценке проникновения через кожу лопинавира
Клиническая фармакология
Различия между липосомами и ниосомами
Липосомы
Ниосомы
Более дорогие
Фосфолипиды склонны к окислительной деструкции
Требуются специальные методы хранения, обработки и очистки Фосфолипиды могут быть нейтральными или заряженными Меньшая проникающая способность в сравнении с ниосомами Размеры от 20 нм до нескольких сотен микрометров
Более дешевые
Неионные ПАВ устойчивы к окислению
Не требуется специальных методов хранения, обработки и очистки Неионные ПАВ оболочки/мембраны не заряжены Более высокая проникающая способность в сравнении с липосомами Меньший размер -10-150 нм (т.е. выше степень проникновения глубоко в кожу)
ex vivo было выявлено лучшее накопление этосомального препарата, но более высокая эффузия препарата с ниосомными носителями. Данные гистопатологических исследований продемонстрировали лучший профиль безопасности ниосом по сравнению с этосомами. При исследовании биодоступности in vivo была отмечена более высокая степень абсорбции ниосомального геля ло-пинавира при трансдермальном применении по сравнению с пероральной суспензией. Эти данные свидетельствуют о том, что ниосомальный гель обладает большим потенциалом в качестве нового наноразмер-ного средства трансдермальной доставки АК [30, 31]. В исследовании L. Tavano et al. ниосомальный гель способствовал повышению биодоступности сульфадиазина и тирозола. Авторы указывают, что ниосом-ная ТСД служит эффективной системой контролируемой транспортировки различных препаратов в системный кровоток [32].
Продолжением исследований по использованию ниосомальных ТСД служит разработка нового местного комбинированного средства Венарус Гель для уменьшения или устранения симптомов и проявлений заболеваний вен.
Находящийся в составе геля активный комплекс NЮ-TROX — это инновационная система доставки 2% троксерутина с помощью ниосом [33].
Троксерутин - флавоноид, производное рутина, обладает Р-витаминной активностью, оказывает противовоспалительное, ангиопротективное, венотонизирующее, противоотечное, антиоксидантное действие, нормализует проницаемость стенок капилляров, повышает их тонус. Инновационная система доставки троксерути-на в виде ультрадеформируемых капсул (ниосом), способных изменять форму для наиболее эффективного проникновения и преодолевать защитный барьер кожи за счет осмотического градиента, улучшает проникновение активных ингредиентов через роговой слой кожи, уменьшает ее раздражение, вызванное действием АК, увеличивает временной диапазон действия лекарственных средств и обеспечивает контролируемое высвобождение инкапсулированного троксерутина и значительно более эффективную таргетную доставку по сравнению с другими формами доставки.
Помимо указанной инновационной ниосомальной системы доставки троксе-рутина в состав Венарус Геля входят другие веноактивные, ангиопротективные и дерматологические компоненты. В целом АК, входящие в состав Венарус Геля, снижают ломкость и проницаемость капилляров, устраняют воспаление, способствуют нормализации трофики тканей, уменьшают отечность и внешние проявления варикозных вен и капиллярной сети, снимают ощущение тяжести в ногах.
Благодаря содержанию эсцина экстракт конского каштана обладает противоотечны-ми и вазоактивными свойствами, уменьшает количество и размер мелких пор стенок капилляров, улучшает венозный тонус за счет усиления резистентности капилляров и снижения их проницаемости. Экстракт красного винограда оказывает антиокси-дантное воздействие, нормализует проницаемость капилляров, препятствует появле-
Хронические заболевания вен
нию венозных отеков, сопровождающихся асимметричным расширением вен. Входящий в состав геля витамин РР (ниацинамид) является периферическим вазодилатато-ром. Он улучшает микроциркуляцию и состояние кожи, снижая выраженность гиперемии, стимулирует синтез коллагена, снижает трансэпидермальную потерю влаги, усиливает и ускоряет воздействие других активных веществ. Масло виноградных косточек, являясь природным источником ю6-полиненасыщенной жирной кислоты (линолевой), ю9-мононенасыщенной жирной кислоты (олеиновой), полифенолов, фитостеролов и каротиноидов, оказывает антиоксидантное, противовоспалительное, успокаивающее и смягчающее действие на кожу. Олеиновая кислота обладает заживляющими и иммуносупрессивными свойствами, способствует доставке АК. Лино-левая кислота восстанавливает барьерную функцию кожи, увлажняет ее, предотвращает развитие воспалительных процессов. Полифенолы масла виноградных косточек способствуют улучшению микроциркуляции. Пантенол способствует регенерации кожи, оказывает противовоспалительное действие, успокаивает раздраженную и чувствительную кожу.
Клинический эффект Венарус Геля заключается в устранении чувства тяжести и усталости в нижних конечностях, восстановлении ощущения легкости и комфорта в ногах, смягчении и защите кожи ног. Эти симптомы часто встречаются у наиболее многочисленной когорты пациентов с начальными проявлениями ХЗВ. Производитель рекомендует применять средство 2 раза в день или чаще (по мере необходимости). Нужно выдавить необходимое количество геля и легкими массирующими движениями распределить его от лодыжки к бедру [33]. Указаний на развитие и частоту побочных и нежелательных явлений не представлено.
В настоящее время имеются единичные исследования, посвященные изучению влияния Венарус Геля на симптомы и проявления ХЗВ. В исследовании О.В. Голо-
вановой и соавт. местное средство Венарус Гель при ежедневном 2-разовом применении в течение 1 мес способствовало снижению частоты и выраженности таких симптомов ХЗВ, как ощущение тяжести и усталости в ногах, отечность, боль и судороги, у пациентов с ХЗВ С0—С3 класса по СЕАР. В большинстве случаев пациенты положительно оценивали органолептические свойства средства, в том числе было отмечено, что гель легко впитывается, охлаждает и смягчает кожу ног [34].
Заключение
Можно полагать, что Венарус Гель служит одним из перспективных топических средств для уменьшения или устранения проявлений ХЗВ. Инновационная система доставки троксерутина NЮ-TROX, обеспечивающая высокое проникновение троксерутина через кожу, и другие активные компоненты обладают рядом положительных флеботропных эффектов, позволяют устранить дискомфортные ощущения в нижних конечностях. Применение Венарус Геля целесообразно не только у пациентов с начальными проявлениями ХЗВ (С0—С1 класса по СЕАР), но и при классах С2—С3 по СЕАР. Вместе с тем нет оснований не использовать Венарус Гель в составе комплексной консервативной терапии ХЗВ как с любыми системными венотониками, так и, например, в сочетании с компрессионным лечением, так как его клинические эффекты могут минимизировать у ряда больных такие негативные моменты эластической компрессии, как избыточное шелушение и сухость кожи, контактный дерматит. Окончательный же вердикт "жизнеспособности" Венарус Гелю вынесут, как всегда, пациенты и время.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Клиническая фармакология
Transdermal Drug Delivery Systems: New Perspectives S.G. Gavrilov
The review is devoted to the possibilities of using topical agents to reduce or eliminate manifestations of chronic venous diseases with liposomal and niosomal transdermal delivery systems. The author presents modern concepts on acceleration of percutaneous diffusion of active components of topical agents. The advantages and disadvantages of liposomal/niosomal systems and topical agents used to reduce or eliminate the symptoms of venous diseases are considered. The author provides the description and characteristics of new remedy Venarus Gel and assesses the prospects for its further use in phlebological practice.
Key words: chronic venous diseases, topical agents, transdermal delivery systems, niosomes, Venarus Gel.
