CC BY
106
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
функций. Планируется посещение обычного детского дошкольного учреждения.
Проведенное нами исследование продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость топамакса, преи-
мущественно в комбинированной терапии, в лечении различных форм эпилепсии у детей раннего возраста. Необходимо дальнейшее изучение эффективности топамакса у младенцев в монотерапии.
Библиография
1. Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Бойко А.Н., Бурд С.Г. Опыт применения топамакса в режиме монотерапии при эпилепсии в поликлинических учреждениях // Журн неврол и психиат. — 2005- — № 2. — С. 65—66.
2. Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Г.И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Гвропе // Журн неврол и психиат. — 1999- — № 7. — С. 4—7.
3- Громов С.А. Топамакс в лечении эпилепсии // Журн неврол и психиат. — 2005- — Т. 105- — № 12. — С. 51-52.
4- Зенков Л.Р. Топамакс в лечении эпилепсии. — Москва: GRAPE Communication Group, 2004- — 40 с.
5. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. — Москва: Медпресс, 2003-
6. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д., Петрухин А.С. Применение топамакса в монотерапии эпилепсии у детей и взрослых // Рус жур дет невр. — 2006. — Т. 1. — № 2. —С. 3—9-
7. Харламов Д.А., Дорофеева М.Ю., Белоусова Е.Д., Сарапулова А.А., Зенков Л.Р., Айвазян С.О., Притыко А.Г. Топирамат в лечении фармакорезистентной эпилепсии у детей / В кн.: 5 Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология ». — Ялта-Гурзуф, 2—6 июня 2003- — С. 194—195-
8. Царегородцев АД., Таболин В.А. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, т 6. — Москва, 2004 / под ред. Белоусовой ЕД. — 236 с.
9- Шершевер А.С., Лаврова С.А., Телегин А.В., Гриб А.В. Критерии оценки качества лечения симптоматической эпилепсии препаратами кеппра и топамакс // Журн неврол и психиат. — 2007. — Т. 107. — № 7. — С. 15-19.
10. Gil-Nagel A. Review of new antiepileptic drugs as initial therapy // Epilepsia. — 2003- — V. 44 (Suppl 4). — P. 3-Ю.
11. Glauser Т., Levisohn P., Ritter F., Sachdeo R. Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial // Epilepsia. — 2000. — 53- — P- 225—232.
12. Lohgin E., Teich M., Coelfen W., Konig St. Topiramate enhances the risk of valproat-associated side effects in three children // Epilepsia. — 2002. — V. 43(4). — P. 451—454.
13- Montenegro M.A., Guerreiro M.M. Electrical status epilepticus of sleep in association with topiramate // Epilepsia. — 2002. — V. 43(11). — P. 1436—1440.
14- Sachdeo R., Wolker S., Kramer L. et al. Steady-state pharmacokinetics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy // Epilepsia. — 1996. — V. 37. — P. 774— 780.
15. Shinnar Sh., Pellock J., Berg A., CTDell Ch., Driscoll S., Maital J., Moshe S., De Lorenzo R. Short-Term Outcomes of children with Febrile Status Epilepticus // Epilepsia. — 2001. — V. 42(1). — P. 47—53-
16. Stephen L., Sills G., Brodie M.Topiramate in Refractory Epilepsy: A Prospective Observational Study // Epilepsia. — 2000. — № 8. — P. 977—980.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ТОПИРАМАТ В ЛЕЧЕНИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
СЛ. Сывкова, В.Ф. Прусаков, Ф.М. Зайкова
TOPIRAMATE IN THE TREATMENT OF EPILEPSY IN INFANTS AND YOUNG CHILDREN
S.N. Sivkova, V.F. Priisakov, F.M. Zaykova
МУЗ <Детская городская больница№8» г. Казань
ГОУДПО <■Казанская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Кафедра детской неврологии.
Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения топирамата влечении разных форм эпилепсии у детей раннего возраста. В исследование было включено 29 детей в возрасте 4—34.мес. Топирамат назначался в качестве дополнительной терапии в сочетание с базовыми антиэпилептическими препаратами или в монотерапии. Эффективность оценивалась по изменению частоты и длительности приступов. В соответствии с клиническими данными, данными ЭЭГ сна и результатов методов нейровизуализации дети были разделены на две основные группы — симптоматическая фокальная эпилепсия (21 пациент, 72%) и криптогенная фокальная эпилепсия (8 пациентов, 28%). В комбинированной терапии топамакс назначался в 21 случае, титрование начиналось с дозы 12,5 мг/сут, с постепенным повышением дозы по 12,5 мг 1 раз в 1 —2 нед. Максимальная доза топирамата в данном исследовании составила 13,8 мг/кг. После минимального периода наблюдения — 3 мес — положительный результат (полное прекращение приступов или их уменьшение более 50%) констатирован у 18 больных (63%). Эффект отсутствовал или был минимально выражен у 8 человек (27%). В 3 случаях (10%) отмечено учащение приступов. Побочные эффекты зарегистрированы у 15 (53%) детей, из них чаще встречались сонливость, снижение аппетита, повышенная возбудимость. Результаты исследования показали эффективность и безопасность топамакса; топамакс может рассматриваться как препарат выбора в лечении эпилепсии у детей раннего возраста с частыми присту пами.
Ключевые слова: эпилепсия, топирамат (топамакс), дети .младшего возраста.
The study objective was to investigate the efficacy and safety of topiramate in various forms of epilepsy in infants and young children. Twenty-nine children aged 4 to 34 months were observed, Topiramate was administered as adjunctive therapy to other baseline antiepileptic drugs, or as monotherapy. The efficacy was assessed according to seizure frequency and duration. According to their clinical data, EEG during the sleep, and neuroimaging, the children were divided into two major groups: those with symptomaticfocal epilepsy (21 patients, 72%) and with cryptogenic focal epilepsy (8patients, 28%). Topiramate was introduced as adjunctive therapy in 21 cases, first in a initial dose of 12,5 mg/day, followed by titration: increased in 12,5 mg/day increments every 1- or 2- weeks' intervals, up to a maximum of 13,8 mg/kg/day. After a minimum treatment period of 3 months, 18 (63%) of the children sho wed a satisfactory response (complete absence of seizures, or over 50% seizure reduction). The remaining 8 children (27%) had no or minimum response. Three patients (10%) had an increase of seizurefrequency. Ad verse effects, mainly somnolence, anorexia and nervousness, were observed in 15 children (53%). The study demonstrated a high efficacy and safety of topamax. Topamax can serve as an drug of choice in treatment of epilepsy in young children with frequent seizures.
Keywords: epilepsy, topiramate (topamax), young children.
Лечение эпилепсии у детей раннего возраста является ответственной и сложной задачей. Традиционные антиэпилептические препараты, которые длительное время занимали доминирующее положение в лечении эпилепсии, не всегда достаточно эффективны и имеют тенденцию к взаимодействию друг с дру-
гом и другими препаратами [30]. Успех в лечении эпилепсии связан и с внедрением в практическую медицину новых АЭП, которые выгодно отличаются от АЭП предыдущих поколений широким спектром терапевтического действия в отношении различных типов эпилептических приступов, хорошей переносимостью, меньшей
© Коллектив авторов, 2008.
Сивкова С. Н., ПрусаковВ.Ф., Занкова ФЛ1.
Топирамат влечении эпилепсии у детей раннего возраста
Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 4, 2008.
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
вероятностью появления побочных эффектов, низкой способностью к лекарственным взаимодействиям. Одним из новых АЭП, обладающих вышеперечисленными положительными характеристиками, является препарат топирамат (топамакс).
Топирамат представляет собой сульфат-замещенный моносахарид, который демонстрирует антиэпилептическую эффективность у взрослых с парциальными приступами. Опыт применения у детей ограничен, но ранние доклады зарубежных коллег показывают эффективность и безопасность препарата при его применении у детей младше 2 лет [18, 27]. Важной особенностью топамакса служит его антиэксайтотоксическое и нейропротек-тивное действие. Быстрая абсорбция позволяет принимать препарат вне зависимости от приема пищи. В желудочно-кишечном тракте всасывается до 81% препарата; связывание с белками плазмы достигает 13—17%. Терапевтическая концентрация препарата в крови может регистрироваться уже через 1—4 ч после его приема внутрь. Поскольку препарат имеет линейную фармакокинетику и его концентрация в плазме крови нарастает прямо пропорционально дозе, отсутствует необходимость контроля уровня препарата в крови. Топирамат не влияет на концентрацию других антиэпилептических препаратов, за исключением увеличения концентрации фенитоина у отдельных пациентов. Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин снижают концентрацию топирамата, что требует увеличения его дозы на 30—40% [5, 20]. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Основная часть неизмененного топирамата и его метаболитов выводится через почки. У больных с патологией почек доза препарата должна быть снижена [3], период полувыведения из плазмы в среднем составляет 21 ч. У детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. У новорожденных и детей требуются более высокие дозы на 1 кг массы тела в связи с большей скоростью выведения [3, 10, 15].
Топамакс назначают 2 раза в сутки. У детей стартовая доза препарата варьирует 0,5—2 мг/кг массы тела, в среднем составляя 1 мг/кг. Титрование препарата проводится постепенно, с еженедельным повышением дозы на 0,5—1 мг/кг, до терапевтически эффективной дозы, которая, по разным литературным данным, может варьировать от 3 до 12 мг/кг массы тела. У детей младше 4 лет отмечена хорошая переносимость топамакса, однако в этом возрасте требуется более медленное титрование дозы [21].
Опыт применения топамакса в монотерапии и комбинированной терапии у взрослых и детей в последнее десятилетие показал эффективность препарата в отношении различных видов эпилептических приступов — парциальных, первично-генерализованных и вторично-генерализованных. Целый ряд публикаций отражает эффективность топирамата в лечении синдрома Веста и, как средства дополнительной терапии, при лечении синдрома Леннокса-Гасто.
Целью нашего исследования являлась оценка эффективности и переносимости топамакса у детей раннего возраста с различными формами эпилепсии.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находилось 29 детей, из них 16 мальчиков и 13 девочек. Возраст пациентов к началу терапии топамаксом варьировал от 4 мес до 34 мес, в среднем составляя 12 мес. Группа детей в возрасте до 1 года включала 6 человек (21%). Длительность приема топамакса — от 3 мес до 2 лет 9 мес.
Топамакс применялся в лечении различных форм эпилепсии в дозах от 18 до 175 мг в сутки, средняя доза в общей группе пациентов составила 78 мг/сутки. Доза препарата на 1 кг массы тела варьировала от 1,7 мг/кг до 13,8 мг/кг, в среднем — 5,6 мг/кг.
Стоит отметить, что терапевтической эффективности удалось достичь при назначении различных доз топамакса. У 8 детей препарат применялся в дозах менее 5
мг/кг; у 14 детей — в средних терапевтических дозах 5—8 мг/кг. Пять детей получали препарат в высокой дозе 8—10 мг/кг и 2 пациента — в дозе >10 мг/кг (рис. 1). Рис. 1 демонстрирует, что большинство детей получали топамакс в малых или средних терапевтических дозах.
>10 мг/кг
7% , , ^--1—до Ь мг/кг
8 10 мг/кг I \ 28%
5-8 мг/кг 48%
Рис. 1. Дозы топамакса, применяемые у исследуемых больных.
По данным многих авторов, топирамат рекомендуется применять как средство дополнительной терапии эпилепсии. В нашей работе у 25 детей (86%) топирамат применялся как дополнительный препарат в сочетание с другими антиэпилептическими препаратами. До назначения топамакса подавляющее большинство наших пациентов получали терапию базовыми антиэпилептическими препаратами. Более подробно применяемые препараты и их дозы указаны в табл. 1. У 4 (14%)
Табл. 1. Препараты и дозы, применяемые в предшествующей терапии
— 10 пациентов принимали предшествующие АЭП в прежней дозе на фоне добавления топамакса;
— 4 пациента были переведены на альтернативную монотерапию топамаксом;
— у 10 детей доза предшествующего АЭП была изменена либо препарат был заменен на альтернативный.
Основные причины включения топамакса в протокол лечения:
1.Отсутствие эффекта или возобновление приступов и утрата эффективности на фоне предшествующей терапии: 21 пациент — 73%.
2.Учащение приступов на фоне предшествующей терапии: 3 пациента — 10%.
3.Возникновение приступов и начало заболевания: 4 пациента — 14%.
4. Аллергическая реакция на предшествующий препарат: 1 пациент — 3%.
Основные формы эпилепсии и типы эпилептических приступов, для лечения которых применялся топамакс, представлены в табл. 2.
Табл. 2. Формы эпилепсии и типы приступов
Препарат Кол-во пациентов % Суточная доза мг/сут Доза в мг/кг Средняя доза в мг/кг
Вальпроаты (депа-кин, конвулекс) 21 73 250—900 30—82 46,5
Карбамазепин (финлепсин) 1 3 350 28 28
Вальпроат + ламиктал (доза ламиктала) 2 7 1 пациент — 70 1пациент — 40 1 пациент — 5,2 1пациент — 4,8 5,0
Вальпроат + фенобарбитал (доза фенобарбитала) 1 3 40 4 4
Всего 25 87
пациентов топамакс был назначен в стартовой монотерапии.
После включения топамакса в схему лечения применялась следующая тактика изменения предшествующей терапии:
Форма эпилепсии Типы приступов
Симптоматическая фокальная эпилепсия 21 пац., 72% Миоклонические, миоклонически-астатические, парциальные простые и сложные: гемиклонические, тонические версивные, аутомо-торные, фокальные с вторичной генерализацией
Предположительно симптоматическая (криптогенная) фокальная эпилепсия 8 пац., 28 % Генерализованные судорожные приступы, миоклонические, атонические, миоклонически-астатические
Всего 29 пац. — 100%
Частота приступов колебалась в разных пределах и зависела от формы эпилепсии. Наиболее распространенным типом приступов были миоклонические приступы, которые у некоторых детей наблюдались до 100 раз в день. Частота парциальных приступов — от ежедневных до 1—2 раза в мес.
Все пациенты были осмотрены неврологом. По мнению ]. Ре11оск [24], важным компонентом обследования для определения типов эпилептических приступов и их частоты, особенно у детей раннего возраста, является видео-ЭЭГ мониторинг. В нашем исследовании всем пациентам в
□ до 5 мг/кг
■ 5-8 мг/кг
□ 8-10 мг/кг
■ > 10 мг/кг
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
динамике проводилось ЭЭГ-обследование с записью в состоянии бодрствования и во сне, при необходимости — видео-ЭЭГ мониторинг. Методы нейровизуализации включали компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию. Согласно проведенному комплексному обследованию, пациенты были распределены на следующие группы (табл. 3):
Дополнительно проводилось исследование клинического и биохимического анализа крови и общего анализа мочи.
Топамакс назначался по следующей схеме: у детей с массой тела > 10 кг стартовая доза составляла 12,5 мг в сутки с последующим повышением дозы по 12,5 мг один раз в нед до терапевтически эффективной дозы. У детей с массой тела < 10 кг стартовая доза составляла 6 мг в сутки с последующим повышением дозы по 6 мг один раз в нед. Согласно существующим рекомендациям, суточная доза препарата была разделена на 2 приема (утро, вечер). При появлении побочных эффектов, не требующих
Табл. 3. Формы эпилепсии
отмены, титрование препарата проводилось более медленно, с повышением дозы 1 раз в две недели. В случае учащения приступов препарат отменялся.
Оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям: полное прекращение приступов; уменьшение количества приступов более чем на 50% — высокий эффект; урежение приступов менее чем на 50% либо отсутствие эффекта — низкий
эффект; ухудшение состояния в виде учащения приступов.
Результаты
Полученные результаты обобщены и представлены в табл. 4. Полного прекращения приступов удалось достичь у 8 пациентов — 28%. Уменьшение количества приступов более чем на 50% отмечено у 10 пациентов или в 35% случаев. Таким образом, положительный результат в общей группе детей констатирован у 18 пациентов, что составляет 63%. Эффект отсутствовал или был минимально выражен у 8 детей (27%). В 3 случаях (10%) отмечено учащение приступов, в связи с чем топамакс был отменен.
Приведенные данные показывают, что более высокий результат получен в группе детей с предположительно симптоматическими (криптогенными) фокальными формами эпилепсии (у 4 детей из 8 приступы купированы полностью).
Большинство детей получали лечение топамаксом в комбинации с другими АЭП — 22 пациента (75%) из 29. Наиболее часто применялась комбинация топамакса с препаратами вальпроевой кислоты (депакин и конвулекс), суточные дозы которых варьировали от 300 до 900 мг (35—64 мг/кг). Среднесуточная доза вальпроатов в общей группе составила в среднем 45 мг/кг. Повышение дозы вальпроатов до более
Табл. 4. Терапевтическая эффективность топамакса
Форма эпилепсии Количество пациентов Купирование приступов 100% Купирование приступов >50% Купирование приступов <50% или отсутствие эффекта Учащение приступов
Симптоматиче екая фокальная и мульти-фокальная 21 (72%) 4 (14%) 8 (28%) 6 (20%) 3 (10%)
Предположите льно симптоматическая (криптоген-ная) фокальная и мульти-фокальная 8 (28%) 4 (14%) 2 (7%) 2 (7%)
Всего 29 (100%) 8 (28%) 10 (35%) 8 (27%) 3 (10%)
высоких цифр вызывало появление нежелательных побочных эффектов. Кеппра (леветирацетам) применялась в комбинации с топамаксом в средних дозах 35—50
Форма эпилепсии Абсолютное число пациентов %
Симптоматическая фокальная
Симптоматическая мультифокаль-ная (>2 очагов) 8 38
Симптоматическая лобная 7 33
Симптоматическая недифференцированная 5 24
Симптоматический синдром Веста 1 5
Всего 21 100%
Предположительно симптоматическая фокальная
Предположительно симптоматическая височная 4 58
Предположительно симптоматическая мультифокальная 1 14
Предположительно симптоматическая лобная 1 14
Предположительно симптоматическая недифференцируем ая 1 14
Всего 8 100%
мг/кг/сут. Три пациента находились на комбинированной терапии тремя АЭП, включая и топамакс (табл. 5).
Часть пациентов получала лечение топамаксом в монотерапии. Всего в монотерапии препарат был назначен у 8 пациентов (27%). Стартовая монотерапия топираматом проводилась у 4 детей, что составляет 14% всех больных. В результате приступы прекратились полностью у двух пациентов (7%). Длительность ремиссии составила 1 год 5 мес и 1 год, соответственно. Еще у двух пациентов результат оказался ниже ожидаемого, и в последствии они были переведены на комбинированную терапию двумя препаратами.
Четыре пациента (14%) были постепенно переведены на альтернативную монотерапию топамаксом. В результате:
Табл. 5. Основные комбинации топамакса с другими АЭП
1 АЭП + Топамакс 2 АЭП + Топамакс
Препарат Абс. число (чел) % Препараты Абс. число (чел) %
Депакин 14 48 Депакин + Кеппра 1 3,3
Конвулекс 2 7 Депакин + Фенобарбитал 1 3,3
Кеппра 3 10 Финлепсин + Кеппра 1 3,3
Всего 19 65 Всего 3 10
эффекты, повлекшие за собой отмену препарата, зарегистрированы у 5 человек (17%). Из них у одного ребенка наблюдалось снижение аппетита, беспокойный сон и рвота. Во втором случае наблюдалась повышенная возбудимость, плаксивость,
учащение 13%
<50% 25%
>50% 13%
купирование 100% 49%
□ купирование 100% ■ >50%
□ <50%
□ учащение
— прекращение приступов зафиксировано у 2 пациентов (6,6%);
— частота приступов уменьшилась более чем на 50% у 1 пациента (3,3%);
— учащение приступов с последующей отменой топамакса зарегистрировано у 1 пациента (3,3%)-
Таким образом, положительный результат в монотерапии достигнут у 5 пациентов из 8 (рис. 2).
Родители 6 пациентов (20%) отметили улучшение общего состояния детей (даже в случаях, когда не наблюдалось значительной редукции частоты приступов). Отмечалось повышение эмоциональной и двигательной активности, улучшилось развитие когнитивных функций.
Побочные эффекты отмечены в 15 случаях (52%). Все случаи побочных эффектов были разделены на две группы. Побочные
Рис. 2. Терапевтическая эффективность топамакса в монотерапии.
энурез. У трех детей констатировано учащение приступов. Из побочных эффектов, которые не требовали отмены препарата, отмечены: образование солей в моче (окса-латы, трипельфосфаты) — 4 пациента; снижение аппетита — 4 случая; сонливость, вялость отмечалась у 2 детей; тремор ручек (на дозе 10 мг/кг) зарегистрирован у одного ребенка и купировался после уменьшения дозы топамакса.
Родители некоторых пациентов обратили внимание на наличие более двух различных побочных эффектов. Но необходимо заметить, что подобные состояния наблюдались в начальном периоде титрования дозы препарата либо при применении доз более 9 мг/кг и купировались при достижении терапевтически эффективной дозы.
В процессе катамнестического обследования, при длительности терапии не менее 4 мес, 21 пациент (73%) продолжал прием топамакса. В группе детей, у которых была достигнута полная клиническая ремиссия, длительность ремиссии составила от 7 мес до 2 лет 2 мес. По разным причинам препарат был отменен у 8 пациентов, что составляет 27%. Причины отмены были следующими: у 4 пациентов эффект был ниже ожидаемого, и препарат был постепенно заменен на альтернативный. У одного ребенка, наряду с невысокой эффективностью, были отмечены побочные эффекты в
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
виде нарушения сна, беспокойства и снижения аппетита. В 3 случаях отмечено учащение приступов, в связи с чем топамакс был отменен.
Обсуждение
Применение традиционных антиэпилептических препаратов не всегда бывает достаточно успешным в лечении эпилепсии у детей раннего возраста. Основной целью терапии является освобождение от приступов или уменьшение их частоты при условии хорошей переносимости препарата. В нашем исследовании на фоне терапии топамаксом полного прекращения приступов удалось достичь у 8 пациентов — 28%. Редукция приступов более чем на 50% зарегистрирована у 10 детей или в 35% случаев. Таким образом, положительный эффект констатирован в общей группе у 18 больных, что составляет 63%. Полученные результаты можно сравнить с данными многих авторов, которые оценивали эффективность и переносимость топамакса у детей разного возраста, в том числе, и у детей младше двух лет. Наши результаты согласуются с данными М.Ю. Дорофеевой и соавт. [3]. В исследование было включено 68 детей с фокальными формами эпилепсии в возрасте от 6 мес. Дозы препарата варьировали от 1 до 20 мг/кг в сутки. Ремиссия была достигнута у 39,7% пациентов, снижение частоты приступов на 75% — у 27%, снижение частоты приступов в интервале 50—75% — у 11,8% больных.
В.И. Гузева [2] отметила положительную динамику при приеме топамакса у 10 из 11 детей в возрасте от 5 до 18 мес (средний возраст 10 мес). 8. А1 АДоиш и соавт. [8] зарегистрировали уменьшение числа приступов > 50% у 28 (60%) больных с рефрактерными формами эпилепсии на дозах топамакса до 10 мг/кг. Авторы отметили сравнительно одинаковую эффективность топамакса при криптогенных и симптоматических фокальных формах эпилепсии. Нами был зарегистрирован более высокий результат в лечении криптогенных фокальных форм эпилепсии. У 4 из 8 больных приступы прекратились полностью.
S. Grosso и соавт. [13] обследовали 59 детей младше 2 лет и отметили эффективность топамакса у 47% больных, из которых 13% полностью освободились от приступов. Более высокую эффективность топамакс показал при локализованных формах эпилепсии — 48%, по сравнению с генерализованными — 32%. Y. Mikaeloff и соавт. [21] обследовали 128 пациентов с парциальными формами эпилепсии; уменьшение частоты приступов более 50% было зарегистрировано у 50% больных. По данным D.Ormrod и соавт. [23], уменьшение частоты приступов отмечено у 71% пациентов.
J. Thijs и соавт. [27] в исследовании 41 пациента с резистентными формами эпилепсии с дебютом в детском возрасте констатирует полное купирование приступов у 6 (14,6%) больных, уменьшение числа приступов более 75% наблюдалось у 10 (24,3%) детей и уменьшение приступов на 50—75% достигнуто у 8 (19,5%) детей.
В исследование Valencia I. и соавт. [28] включены 13 детей в возрасте 5—23 мес, средний возраст к началу терапии топамаксом составил 11,4 мес. Парциальные приступы наблюдались у 5 детей, генерализованные судорожные приступы — у 3 человек, миоклонические приступы — у 1 ребенка, инфантильные спазмы — у 4 детей. Количество АЭП, которые пациенты получали до начала приема топамакса, варьировало от 0 до 4. Семь детей принимали топамакс в монотерапии, 6 — в комбинированной терапии. Средняя доза топамакса в данном исследовании — 8,8 мг/кг (2,5—18 мг/кг). Уменьшение приступов более 75% отмечено у 5 (38,5%) детей, уменьшение приступов на 50—57% регистрировалось у 3 (23%) детей и низкая эффективность (редукция приступов менее 25%) - у 5 (38,5%) детей. У 3 из 4 детей с инфантильными спазмами приступы уменьшились более чем на 75%.
Представляет интерес сообщение Watemberg N. и соавт. [31]. Обследовано 28 детей в возрасте до 24 мес с резистентными формами эпилепсии. Возраст начала приступов составил от 0 до 10 мес, в среднем 3,8 мес. Наиболее часто у детей наблюда-
лись инфантильные спазмы. Из других типов приступов чаще встречались сложные парциальные приступы — у 8 детей, простые парциальные — у 6 детей. В подавляющем большинстве случаев топа-макс применялся в комбинированной терапии — у 25 детей, 3 пациента принимали препарат в монотерапии. У 7 из 8 детей с инфантильными спазмами было достигнуто значительное улучшение состояния. Более половины пациентов с другими типами приступов также положительно ответили на терапию топамаксом.
По мнению Grosso S. и соавт. [12] и Kaminska А [17], хороший эффект топира-мат показал в лечении пациентов с фокальными формами эпилепсии.
В большинстве сообщений отмечено, что топамакс применялся в средних и высоких терапевтических дозах 5 — 12 мг/кг [8, 9, 22, 23]. Однако в нашем исследовании пациенты получали топамакс в меньших дозах (< 5 мг/кг и 5—8 мг/кг), по сравнению с теми, которые упоминаются в литературе.
Многие публикации посвящены оценке эффективности лечения наиболее часто встречающихся в раннем детском возрасте форм эпилепсии и типов эпилептических приступов — инфантильных спазмов, синдрома Веста, миоклонических форм эпилепсии.
В исследование Т.А. Glauser и соавт. [10, 11 ] было включено 11 детей с инфантильными спазмами. Восемь (73%) детей продолжали лечение более 18 мес. У 4 детей достигнута полная ремиссия приступов, у 7(88%) приступы купировались более чем на 50%. Три пациента успешно переведены на альтернативную монотерапию топамаксом. Согласно J.L. Herranz [14], уменьшение приступов более чем на 50% отмечено у 54% больных с синдромом Веста. Hosain S.A и соавт. [16] отметили уменьшение частоты приступов у 41% из 15 пациентов с криптогенными и симптоматическими инфантильными спазмами. Авторы подчеркивают, что у 3 из 15 детей полностью блокировалась гипсаритмия на ЭЭГ. В исследовании М. Nieto-Barrera и соавт. [22] из 18 пациентов с тяжелой миоклониче-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ской эпилепсией младенчества у 3 (16,6%) приступы купировались полностью, у 10 (55,5%) отмечено уменьшение приступов более чем на 50%. ]. ТЫ^'э и соавт. [27] также отметил выраженный положительный результат лечения топираматом у детей с синдромом Веста. Из 7 пациентов — у 4 приступы купировались полностью.
Стоит заметить, что в лечении синдрома Веста и инфантильных спазмов использовались достаточно высокие дозы топира-мата. Т.А С1аи8ег и соавт. [10] применял препарат в средней дозе 29 мг/кг (максимально переносимая доза составила 50 мг/кг). 8.А Ноэат и соавт. [16] назначали топамакс в стартовой дозе 3 мг/кг, повышение дозы производилось в течение 2—3 нед до достижения дозы 27 мг/кг. ^ ТЫ]\ч и соавт. [27] применяли широкий диапазон доз топама-кса 2—24мг/кг.
Особое внимание уделяется вопросам переносимости топирамата. Согласно Р.М. Ье^оИп [19], побочные эффекты при лечении эпилепсии у детей с применением топамакса чаще наблюдаются в комбинированной терапии в сочетание с другими АЭП. Наиболее часто описываются два класса нежелательных явлений: воздействие на центральную нервную систему (сонливость, дефицит внимания и поведенческие нарушения) и аноре-ксия/снижение веса. Снижение веса наблюдается чаще в первые 12—18 мес после начала приема топамакса и далее не прогрессирует. Афазия и затруднение в подборе слов у детей обычно не встречается, не отмечены и случаи парестезий. Образование камней в почках встречается редко. Идиосинкратические реакции при приеме топамакса также не описаны.
В нашем исследовании нежелательные явления отмечены у 52% пациентов. Имело место образование солей в моче и снижение аппетита, что, однако не повлекло за собой отмены топамакса. Эти показатели близки к данным 8. А1 АДоиш и соавт. [8], которые зарегистрировали нежелательные явления у 53% детей, преимущественно — сонливость, анорексию, повышенную возбудимость. Также в некоторых сообщениях отмечается снижение веса, микролитиаз,
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
дизартрия, сонливость [9, 15, 26]. Отдельные авторы в редких случаях отмечают возможную гипертермию [13, 28].
У трех детей в нашем наблюдении отмечено некоторое учащение миоклониче-ских приступов. У. ]УНкае1оГГ и соавт. [21] отметили учащение приступов в 13% случаев при парциальных формах эпилепсии. По мнению М.Ю. Никаноровой [7], в основе предупреждения возможности аггравации эпилептических приступов лежит точный синдромологический диагноз формы эпилепсии. К факторам, которые могут способствовать учащению приступов, относятся:
— наличие у больного нескольких типов приступов;
— политерапия;
— исходно высокая частота приступов;
— исходно выраженные изменения на ЭЭГ.
Согласно нашим наблюдениям и мнению многих авторов, следует подчеркнуть,
что побочные эффекты чаще регистрируются на ранних этапах лечения, в период титрования дозы препарата, и самостоятельно проходят при более медленном наращивании дозы препарата до терапевтически эффективной [20, 22, 27].
Таким образом, согласно полученным нами данным, топамакс показал себя эффективным антиэпилептическим препаратом в лечении различных форм эпилепсии и разных типов эпилептических приступов у детей раннего возраста. Отмечена хорошая переносимость препарата. Топамакс расширяет терапевтические возможности в лечении резистентных форм эпилепсии у детей с высокой частотой и вариабельностью приступов. Топамакс может рассматриваться как препарат выбора для лечения эпилепсии у детей раннего возраста.
Библиография
1. Громов С.А., Харитонов Р.А., Михайлов В.А. и соавт. Топамакс в системе медикаментозного лечения эпилепсии //Журн неврол и психиат. — 2004- — F®. — С. 38—41.
2. Гузева В.И., Ковеленова М.В., Фомина М.Ю. Топамакс в лечении резистентных форм эпилепсии у взрослых и детей //Журн неврол и психиат. — 2004- — №2. — С. 61—63-
3- Дорофеева М.Ю., Ермаков А.Ю., Белоусова Е.Д. Эффективность топирамата (топамакса) в лечении резистентной эпилепсии у детей //Журн неврол и психиат. — 2005- — № 11. — С. 21—23-
4- Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии). — М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2002. — 416 с.
5. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. — М.: «Медпресс-информ», 2003- — 207с.
6. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Топамакс при монотерапии эпилепсии. //Журн неврол и психиат.— 2004. — №8. — С. 35—40.
7. Никанорова М.Ю., Ермаков А.Ю., Белоусова Е.Д. Достижения и проблемы фармакотерапии эпилепсии у детей // Рос вест перинатол и педиат. —2002. — №5- — С. 23—27.
8. A1 Ajlouni S., Shorman A., Daoud A.S. The efficacy and side effects of topiramate on refractory epilepsy in infants and young children: a multi-center clinical trial // Seizure. — 2005- — V- 14(7). — P. 459—63-
9- Coppola G., Capovilla G., Montagnini A. et al. Topiramate as add-on drug in severe myoclonic epilepsy in infancy: an Italian multicenter open trial // Epilepsy Research. — 2002. — V. 49- — Issue 1. — P. 45—48.
10. Glauser TA., Clark PO., McGee K. Long-term response to topiramate in patients with West syndrome // Epilepsia. — 2000. — V. 41 (Suppl 1). — P. 91—4.
11. Glauser TA., Miles MV., Tang P. et al. Topiramate pharmacokinetics in infants // Epilepsia. — 1999- — V- 40(6). — P. 788—91-
12. Grosso S., Galimberti D., Farnetani M.A. Efficacy and safety of topiramate in infants according to epilepsy syndromes // Seizure. — 2005. — V. 14(3). — P. 183—9-
13- Grosso S., Franzoni E., Iannetti P. Efficacy and safety of topiramate in refractory epilepsy of childhood: long-term follow-up study //J Child Neurol. — 2005. — V. 20(11). — P. 893—7.
14- Herranz J.L. Topiramate: a broad spectrum antiepileptic administered to 224 patients with refractory epilep-
sies // Rev Neurol. — 2000. — V. 31 (9). — P. 822—8. 15- Holland K.D., Wyllie P.E. Use of topiramate in localization-related epilepsy in children // J Child Neurol. —
2000. — V. 15 (Suppl 1). — P. 3—6.
16. Hosain S.A., Merchant S., Solomon G.E. Topiramate for the treatment of infantile spasms. //J Child Neurol. — 2006. —V. 21(1). — P. 17—9-
17. Kaminska A. New antiepileptic drugs in childhood epilepsies: indications and limits // Epileptic Disord. —
2001. — V. 3 (Spec No 2). — P. 37—46.
18. Kugler S.L., Sachdeo R.C. Topiramate efficacy in infancy // Pediatr Neurol. — 1998. — V. 19(4). — P. 320—2. 19- Levisohn P.M. Safety and tolerability of topiramate in children //J Child Neurol. — 2000. — V. 15 (Suppl 1). —
P. 22—6.
20. Mikaeloff Y., Rey E., Soufflet C. et al. Topiramate pharmacokinetics in children with epilepsy aged from 6 months to 4 years // Epilepsia. — 2004. — V. 45(11). — 1448— 52.
21. Mikaeloff Y., de Saint-Martin A., Mancini J. et al. Topiramate: efficacy and tolerability in children according to epilepsy syndromes // Epilepsy Res. — 2003- — V. 53(3). — P. 225—32.
22. Nieto-Barrera M., Candau R, Nieto-Jimenez M. Topiramate in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy // Seizure. — 2000. — V. 9(8). — P. 590—4.
23- Ormrod D., McClellan K. Topiramate: a review of its use in childhood epilepsy // Paediatr Drugs. — 2001. — V. 3(4).-P. 293-319.
24- Pellock J. Antiepileptic drugs trials: Neonates and infants // Epilepsy Research. — 2006. —V. 68 (Issue 1). — P. 42-45.
25- Sachdeo R., Walker S., Kramer L. et al. Steady-state pharmacokinetics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy // Epilepsia. — 1996. — V. 37 (suppl.). — P. 774-780.
26. Shechter Т., Shorer Z., Kramer U., et al. Adverse reactions of topiramate and lamotrigine in children // Pharmacoepidemiol Drug Saf. — 2005. — V. 14(3). — P. 187—92.
27. Thijs J., Verhelst H., Van Coster R. Retrospective study of topiramate in a paediatric population with intractable epilepsy showing promising effects in the West syndrome patients //Acta Neurol Belg. — 2001. — V. 101(3). — P. 171—6.
28. Valencia I., Fons C., Kothare SV., et al. Efficacy and tolerability of topiramate in children younger than 2 years old //J Child Neurol. — 2005. — V. 20(8). — P. 667—9-
29- Veggiotti P., Longaretti F., Signorini S. et al. Topiramate efficacy in an infant with partial seizures refractory to conventional antiepileptic drugs // Seizure. — 2004. — V. 13(4). — P. 241—3-
30. Verdru P. Epilepsy in children: the evidence for new antiepileptic drugs // Acta Neurol Scand Suppl. — 2005- — V. 181. — P. 17—20.
31. Watemberg N., Goldberg-Stern H., Ben-Zeev B. et al. Clinical experience with open-label topiramate use in infants younger than 2 years of age //J Child Neurol. — 2003- — V. 18(4). — P. 258—62.
32. White H.S., Brown S.D., Woodhead J.H., Skeen G.A., Wolf H.H. Topiramate enhances GABA-mediated chloride flux and GABA-evoked chloride currents in murine brain neurons and increases seizure threshold // Epilepsy Res — 1997. — V. 28. — P. 167-179-
