Сравнительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ТОПИРАМАТА, ВАЛЬПРОАТОВ И КАРБАМАЗЕПИНА В МОНОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ И МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ

КЮ. Мухин, МД. Тысячина, ЛН. Мухина, A.C. Петрухин

COMPARATIVE EFFICACY AND TOLERABILITY OF TOPIRAMATE, VALPROATES AND CARBAMAZEPINE IN MONOTHERAPY FOR EPILEPSY IN CHILDREN AND YOUNGER ADULTS

K.Yu. Mukhin, M.D. Tysyachina, L.N. Mukhina, A.S. Petrukhin

Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Центр детской неврологии и эпилепсии, Москва

Целью исследования было изучение и сравнение эффективности и переносимости топирамата (топа-макс, "Janssen-Cilag"), препаратов группы вальпроевой кислоты и препаратов группы карбамазепина в монотерапии различных форм эпилепсии у детей и молодых взрослых в качестве стартовой терапии и при переводе с других антиэпилептических препаратов. Под наблюдением находилось 300 пациентов, которые были разделены на 3 группы по 100 человек в соответствии с получаемым антиэпилептическим препаратом (группа 1 - монотерапия топираматом, группа 2 - вальпроатами, группа 3 - карбамазепином). Возраст больных составил от 6 месяцев до 27 лет (средний возраст 9,8 лет); из них 81,5% — дети от 1 года до 18 лет. По результатам исследования при всех формах эпилепсии топамакс показал более высокую эффективность, чем карбамазепин (72% и 66% соответственно), и оказался менее эффективным, чем валь-проаты (72% и 80% соответственно); при симптоматических фокальных формах эпилепсии наиболее эффективными препаратами были вальпроаты, далее карбамазепин и на последнем месте топамакс (71, 70 и 50% соответственно); при идиопатических фокальных формах эпилепсии эффективность топамак-са составила 100%, эффективность вальпроевой кислоты и карбамазепина составила 86 и 54% соответственно; при идиопатических генерализованных эпилепсиях топамакс оказался эффективнее вальпроа-тов: 93 и 90% соответственно. По переносимости ведущее положение занимает топамакс, вызывая развитие побочных эффектов в 4,4 раза реже, чем вальпроаты (14% и 62% соответственно), и в 2 раза реже, чем карбамазепин (14% и 30% соответственно). Кроме того, топамакс в 4 раза реже, чем препараты группы карбамазепина, вызывал аггравацию приступов (4% и 16% соответственно).

Ключевые слова: эпилепсия,монотерапия, топирамат, вальпроаты, карбамазепин, эффективность, переносимость.

The objective of the study was to investigate and compare the efficacy of and tolerability of topiramate (topamax, «Janssen-Cilag»), valproic acid, and carbamazepine in monotherapy for various forms of epilepcy in children and younger adults, as initial therapy, and as a shift from other antiepileptic drugs. Three hundred patients were observed, divided into 3 groups by 100people each according to the taken antiepileptic drugs (group 1: monotherapy with topiramate, group 2: valproates, group 3: carbamazepine). The age of patients was 6 months to 27years (the average age was 98), 81.5% of them aged 1 to 18. The results of the study for all forms of epilepsy showed a higher efficacy of topamax compared to carbamazepine (72% and 66%, respectively), and its lower efficacy compared to valproates (72% and 80%, respectively); for symptomatic focal forms of epilepsy the most effective were valproates, followed by carbamazepine and, the last, topamax (71%, 70%o and 50%, respectively); for idiopathic focal forms of epilepsy the efficacy of topamax was 100%, and that of valproates and carbamazepine was 86% and 54%, respectively; for idiopathic generalized epilepsies topamax proved to be more effective than valproats: 93% and 90%, respectively. Topamax was the best in terms of tolerance, as it caused adverse events 4.4 times less frequently than valproates (14% and 62%, respectively) and 2 times less frequently than carbamazepine (14% and 30%, respectively). In addition, topamax caused seizures aggravation 4 times less frequently than carbamazepine medications (4% and 16%, respectively).

Key words: epilepsy, monotherapy, topiramate, valproates, carbamazepine, efficacy, tolerability.

© Коллектив авторов, 2008.

К.Ю. Мухин, МД. Тысячина, Л.Н. Мухина, А.С Петрухин.

Сравнительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 2, 2008.

Комиссия по антиэпилептическим препаратам (АЭП) при Международной противоэпилептиче-ской лиге (ILAE) подразделяет все АЭП на старые (фенобарбитал и фенитоин), промежуточные (сукцинимиды и бензодиа-зепины), базовые (вальпроаты и карба-мазепин) и новые (ламотриджин, топи-рамат, окскарбазепин, леветирацетам, тиагабин, габапентин, фелбамат, прега-балин, зонизамид) [9]. Старые препараты назначаются все реже, главным образом, ввиду их плохой переносимости, прежде всего, в отношении когнитивных функций. Промежуточные АЭП имеют узкий спектр эффективности и редко назначаются в монотерапии. Базовые АЭП (вальпроаты и карбамазепин) с 1980-х годов прочно вошли в клиническую эпилептологию. Согласно многочисленным исследованиям и официальным рекомендациям ILAE, в подавляющем большинстве случаев вновь диагностированной эпилепсии стартовое лечение начинается с базовых АЭП в виде монотерапии [1]. При этом, к антиэпилептическим препаратам предъявляются следующие требования: высокая эффективность в лечении эпилепсии; широкий спектр терапевтического воздействия на приступы; хорошая переносимость; отсутствие аггравации приступов; доступность для населения [4].

С появлением новых АЭП (1990-е годы) постоянно возникают дискуссии: эффективнее ли они базовых препаратов? Лучше ли переносятся? Могут ли назначаться в монотерапии, в том числе — стартовой? В настоящее время становится очевидным неоспоримый

факт: стартовая монотерапия базовыми АЭП применяется в подавляющем большинстве случаев, не потому, что они более эффективны и лучше переносимы, чем новые АЭП, а ввиду того, что они лучше изучены. Действительно, практически за 30 лет применения базовых АЭП, проведено огромное количество исследований, статистически достоверно подтверждающих их эффективность в лечении эпилепсии. Исследования, посвященные новым АЭП, не столь многочисленны, и катамнестическое наблюдение за пациентами значительно более скромное по продолжительности. Вместе с тем, накопилось много данных, позволяющих считать новые АЭП также высокоэффективными в лечении эпилепсии. При этом, некоторые препараты эффективны при определенных формах эпилепсии и типе приступов (окскарбазепин — симптоматические фокальные эпилепсии, ламотриджин — идиопатическая генерализованная эпилепсия в качестве добавочного препарата, фелбамат — при синдроме Леннокса-Гасто), другие — обладают широким спектром эффективности при большинстве форм эпилепсии (топирамат, леветирацетам). Основной принцип лечения эпилепсии заключается в получении максимальной терапевтической эффективности при хорошей переносимости препаратов. Руководствуясь этим принципом, мы должны назначить каждому конкретному пациенту не просто АЭП широкого спектра действия, а самый эффективный препарат при данной форме эпилепсии и типе приступов, с учетом возможных побочных эффектов в отношении внутренних

органов, эндокринной системы и когнитивных функций.

В ряде публикаций последних лет показано, что некоторые новые АЭП не уступают базовым препаратам по критериям «эффективность — переносимость» при различных формах эпилепсии. Так, показана высокая эффективность топи-рамата при лобной эпилепсии с гипермоторными приступами и при идиопатиче-ской генерализованной эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами [3, 23]; леветираце-тама — при юношеской миоклонической эпилепсии [6, 15]; окскарбазепина — при височной эпилепсии с диалептическими приступами [5]. Публикации, посвященные сравнительной эффективности и переносимости базовых и новых АЭП, немногочисленны. Вместе с тем, данные исследования чрезвычайно важны для выбора оптимальной терапевтической тактики при каждой конкретной форме эпилепсии.

Целью нашего исследования было изучение и сравнение эффективности и переносимости топирамата (топамакс, "Janssen-Cilag"), препаратов группы валь-проевой кислоты (ВК) и препаратов группы карбамазепина (КБЗ) в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых.

Материал и методы

В исследование были включены 300 пациентов с различными формами эпилепсии. Все 300 пациентов получали лечение АЭП в виде монотерапии и были разделены на три группы в соответствии с полу-

чаемым антиэпилептическим препаратом. В группу 1 были включены 100 пациентов, находившихся на монотерапии топамаксом; в группу 2 — 100 пациентов, получавших препараты группы ВК; и в группу 3 вошли 100 пациентов, получавших препараты группы КБЗ (табл. 1). Выборка проводилась случайным методом из базы данных, содержащей информацию о 1825 больных эпилепсией, наблюдавшихся нами за период 1999-2007 годов. Критерии включения в данное исследование были следующими: верифицированный диагноз эпилепсии; дебют эпилептических приступов до 18 лет; регулярное посещение врача с проведением обследований; регулярный прием АЭП; катамнез не менее 1,5 лет. Критериями исключения были: эпилепсия при наследственно-дегенеративных заболеваниях и пороках развития головного мозга (абсолютно резистентные формы, по определению), нерегулярное посещение невролога с отсутствием достоверных данных о катамнезе, пропуск в приеме АЭП.

Возраст больных в общей группе составил от 6 мес. до 27 лет (средний возраст — 9,8 лет); из них подавляющее большинство пациентов составили дети от 1 года до 18 лет — 81,5%. Распределение по полу было примерно одинаковым: пациентов мужского пола — 51%, женского пола — 49%. Период катамнестического наблюдения в нашем исследовании составил от 1,5 до 7 лет (в среднем 2 года 9 мес.). Всем больным проводился подробный сбор анамнестических данных, оценка неврологического статуса, ЭЭГ в динамике: рутинная ЭЭГ и видео-ЭЭГ

мониторинг (ВЭМ) в бодрствовании и во сне (ЭЭГА-21/26 ЭНЦЕФАЛАН-131-03), МРТ исследование (СБ, 1,5 Tsl). Для исключения побочных эффектов (ПЭ) терапии всем пациентам проводились общий и биохимический анализы крови, УЗИ органов брюшной полости, консультация педиатра, нейропсихолога и психиатра (по показаниям).

Все три препарата назначались как в качестве стартовой монотерапии у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией, так и при переводе с других АЭП в связи с низкой эффективностью и/или ПЭ при их применении, а также, в некоторых случаях, осуществлялся перевод с политерапии на монотерапию. Подробно причины перевода на монотерапию топамаксом, ВК и КБЗ отдельно для каждой группы представлены в табл. 1.1, 2.1 и 3.1, соответственно.

Дозы вальпроатов и препаратов группы КБЗ соответствовали общепринятым стандартам лечения эпилепсии [2]. Вальпроаты назначались в стартовой дозе 150-500 мг/сут, с дальнейшим увеличением на 150-500 мг 1 раз в неделю. Средние дозировки составляли 30-40 мг/кг/сут, варьируя от 15 до 120 мг/кг/сут. Стартовая доза препаратов группы КБЗ в нашем исследовании составила 100-200 мг/сут с дальнейшим увеличением на 100-200 мг 1 раз в неделю. Средние дозировки составили 15-20 мг/кг/сут, варьируя от 8 до 39 мг/кг/сут. Кратность приема для ретардированных форм ВК и КБЗ составляла 2 раза в сутки, при приеме препаратов в виде сиропа или непролонгированных форм кратность приема составляла 3, в единичных

случаях — 4 раза в сутки. Топамакс вводился в начальной дозе 12,5 мг 1 раз/сут у детей младше 12 лет и 25-50 мг однократно в сутки у пациентов старше 12 лет и взрослых. Во всех случаях наращивание дозы проводилось постепенно по 12,5-50 мг 1 раз в неделю в соответствии с первоначальной дозой. Средняя терапевтическая дозировка препарата составляла 4-5 мг/кг/сут, варьируя от 2 до

11 мг/кг/сут. Препарат во всех случаях назначался 2 раза в день с интервалом в

12 ч. В случаях перехода на монотерапию топамаксом, ВК или КБЗ с других АЭП или при переводе с политерапии на монотерапию, замена или отмена предыдущего препарата осуществлялась постепенно в течение 4-6 недель.

Эффективность всех трех препаратов оценивалась отдельно для каждой группы по следующим критериям: полная-электро-клиническая ремиссия (отсутствие приступов и полная нормализация по результатам ВЭМ в течение 1 года и более); стойкая клиническая ремиссия (отсутствие приступов в течение 1 года и более с сохранением интериктальной эпилептиформной активности на ЭЭГ); урежение частоты приступов более чем на 50%; отсутствие эффекта или минимальный эффект в отношении приступов; аггравация приступов (табл. 1.2, 2.2 и 3.2). Также внутри каждой группы было проведено сравнение эффективности при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,5) (табл. 1.3, 2.3 и 3.3) (программа «Статистика 5.0»). Помимо оценки эффективности внутри групп мы провели межгрупповое сравне-

ние эффективности монотерапии топа-максом, ВК и КБЗ (также с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,5)) при основных формах эпилепсии (табл. 4.1, рис. 1), а также отдельно для симптоматических фокальных (СФЭ) (табл. 4.4, рис. 4), идиопатических генерализованных (ИГЭ) (табл. 4.5, рис. 5) и идиопатических фокальных форм эпилепсии (ИФЭ) (табл. 4.6, рис. 6).

Переносимость монотерапии топа-максом, ВК и КБЗ оценивалась по частоте встречаемости и характеру ПЭ на фоне их применения, а также степени влияния на качество жизни пациентов. Оценка проводилась отдельно для каждой группы (табл. 1.5, 2.5, 3.5), и в сравнении между группами с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,5) (табл. 4.2, рис. 2). Также мы подробно изучили показатель «удержание на терапии», отражающий, в каком проценте случаев прием препаратов был продолжен после 18 мес. монотерапии; в каком проценте и по какой причине прием был прекращен. Этот параметр был оценен как внутри групп (табл. 1.4, 2.4 и 3.4), так и в сравнении между группами по формам эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,5). Кроме этого, внутри групп было оценено влияние топамакса, ВК и КБЗ на когнитивные функции и поведение пациентов (тест «ДИАКОР»).

Классификация эпилептических приступов и синдромов проводилась в соответствии с рекомендациями ^АЕ (проект классификации, 2001) [13]. Представленность СФЭ, ИГЭ и ИФЭ в

общей группе пациентов и в группах 1, 2 и 3 показана в табл. 1. Больные идио-патической генерализованной эпилепсией были представлены только в группах 1 и 2 (ни однин из пациентов с ИГЭ не получал монотерапию карбамазепи-ном). Распределение пациентов по формам эпилепсии отдельно для каждой группы представлено в табл. 1.2, 2.2 и 3.2.

Таблица 1. Представленность СФЭ, ИГЭ и ИФЭ в общей группе пациентов и в группах 1, 2 и 3

Группа пациентов: Количество пациентов СФЭ, % ИГЭ, % ИФЭ, %

Группа 1 (топамакс) 100 62 30 8

Группа 2 (препараты ВК) 100 48 31 21

Группа 3 (препараты КБЗ) 100 74 0 26

Общая группа 300 61,5 20,25 18,25

СФЭ — симптоматические фокальные формы эпилепсии; ИГЭ — идиопатические генерализованные формы эпилепсии ИФЭ — идиопатические фокальные формы эпилепсии.

Результаты

Применение топамакса (группа 1)

Эффективность монотерапии топамаксом для всех форм эпилепсии представлена в табл. 1.2. Полная стойкая ремиссия была достигнута в 34% случаев; стойкая клиническая ремиссия — в 23%; уре-жение частоты приступов более чем на 50% было констатировано у 15% больных; отсутствие эффекта наблюдалось у 24% обследованных; и у 4% больных мы наблюдали аггравацию эпилептических приступов.

В целом, положительный эффект (сокращение количества приступов на 50% и более) при применении топамак-са в виде монотерапии при всех формах эпилепсии в нашем исследовании был

достигнут в 72% случаев, а в 57% наблюдалось полное прекращение приступов (табл. 4.1 и 1.2). При сравнении эффективности монотерапии топамаксом при СФЭ, ИГЭ и ИФЭ наибольший эффект наблюдался при идиопатиче-ских формах эпилепсии: в 100% случаев при ИФЭ и в 93% случаев при ИГЭ (табл. 1.3). При СФЭ положительный результат в нашем исследовании был ниже и составил 50%.

Наибольшее количество пациентов, получавших монотерапию топамаксом в нашем исследовании, наблюдалось с диагнозом симптоматической фокальной эпилепсии — 62%. Стартовая монотерапия топамаксом у больных СФЭ была осуществлена в 8 случаях; перевод с других АЭП на монотерапию топамаксом — у 51 пациента, из них в 7 случаях это был переход с политерапии на монотерапию. Непосредственной причиной перевода на монотерапию в группе 1 в подавляющем большинстве случаев явилась недостаточная эффективность терапии предыдущими АЭП — 41 случай, из них у 13 больных в сочетании с ПЭ; в 3 случаях причиной перевода явились только ПЭ (табл. 1.1).

Таблица 1.1 Причины перевода на монотерапию топамаксом, %

Причина перевода на монотерапию топамаксом Количество, %

Стартовая монотерапия топамаксом 19

Низкая эффективность терапии предыдущими АЭП 46

Сочетание низкой эффективности с ПЭ 13

Побочные эффекты (ПЭ) 5

Перевод с политерапии на монотерапию 9

Другие причины 8

В группе пациентов с СФЭ (группа 1) преобладали больные с симптоматической лобной эпилепсией (СЛЭ) — 27 случаев. Положительный эффект при приеме топамакса у больных СЛЭ наблюдался в нашем исследовании в 63% случаев. Полная стойкая электро-клиническая ремиссия была достигнута у 3 пациентов (11%): все больные старше 20 лет с преобладанием вторично-генерализованных судорожных приступов (ВГСП). Стойкая клиническая ремиссия наблюдалась у 4 пациентов (15%), из них в 2 случаях с выраженной положительной динамикой в отношении региональной эпилептиформной активности на ЭЭГ. В этой группе также преобладали ВГСП, и все больные были старше 12 лет. Во всех 7 случаях достижения ремиссии монотерапия топамаксом была продолжена (табл. 1.2).

Урежение количества приступов более чем на 50% у больных СЛЭ было констатировано в 10 случаях (37%). В этой группе также был отмечен выраженный положительный эффект в отношении ВГСП, в том числе, длительных; помимо этого в 4 случаях наблюдалось значительное сокращение количества фокальных клонических и гемиклони-ческих приступов, и в 3 случаях — фокальных моторных тонических вер-сивных приступов. Также мы наблюдали по 1 случаю положительного эффекта при фокальных гипермоторных приступах, редких ночных тонических приступах и изолированных аурах. Монотерапия топамаксом в данной группе не была продолжена ни в одном из случаев, при этом, в 9 случаях был осуществлен

переход на политерапию с добавлением второго препарата (трилептал, кеппра, суксилеп, фризиум) с продолжением приема топамакса всеми пациентами. Из них в 4 случаях при добавлении второго препарата была достигнута стойкая клиническая, а в 1 случае — электро-клини-ческая ремиссия.

У 6 больных (22%) СЛЭ, получавших топамакс в виде монотерапии, эффекта не было. Больные были со следующими приступами: 4 пациента с тоническими аксиальными серийными спазмами в возрасте до трех лет, причем у 2 из них наблюдался феномен вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) с высо-

Таблица 1.2. Терапевтическая эфф

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ким индексом, и в 1 случае — продолженная региональная эпилептиформная активность на ЭЭГ. У 1 пациента в возрасте 15 лет наблюдались тонические серийные ночные приступы и редкие ВГСП. И еще у 1 больного с врожденной окклюзионной гидроцефалией (шунтирован) возникали фокальные моторные приступы и выявлялась продолженная региональная эпилептиформная активность на ЭЭГ. Помимо неэффективности топамакса в отношении приступов, ни в одном из случаев в этой группе не было получено положительного эффекта по данным ЭЭГ. Все 6 пациентов были переведены на политерапию: в 2 случаях при-

гивность монотерапии топамаксом

Формы эпилепсии Число больных Полная стойкая ремиссия Стойкая клиническая ремиссия Урежение приступов (более 50%) Отсутствие эффекта Учащение приступов

СЛЭ 27 3 4 10 6 4

СВЭ 16 2 2 2 10 0

СЗЭ 15 7 2 0 6 0

Атипичные ФС 4 0 2 2 0 0

Всего по СФЭ: 62 12 (19,5%) 10 (16,5%) 14 (22,5%) 22 (35,5%) 4 (6%)

ЮМЭ 6 2 2 0 2 0

ЭГСП 18 12 5 1 0 0

Абсансные формы ИГЭ 6 0 6 0 0 0

РЭ 8 8 0 0 0 0

Всего по идиопатическим формам: 38 22 (58%) 13 (34%) 1 (2,6%) 2 (5,4%) 0

Всего по всем формам: 100 34% 23% 15% 24% 4%

СЛЭ — симптоматическая лобная эпилепсия; СВЭ — симптоматическая височная эпилепсия; СЗЭ — симптоматическая затылочная эпилепсия; СФЭ — симптоматические фокальные формы эпилепсии; ИГЭ — идиопатические генерализованные формы эпилепсии; ИФЭ — идиопатические фокальные формы эпилепсии; ФС — фебрильные судороги; РЭ — роландическая эпилепсия; ЭГСП — эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами; ЮМЭ — юношеская миоклоническая эпилепсия.

ем топамакса был продолжен (с добавлением суксилепа и кеппры). В 4 случаях, в связи с отсутствием эффекта, топамакс был отменен, больные были переведены на политерапию другими АЭП с минимальным положительным эффектом. В 4 случаях в группе больных СЛЭ мы наблюдали аггравацию приступов на монотерапии топамаксом. Следует отметить, что из всех 100 пациентов, получавших монотерапию топамаксом, аггравация эпилептических приступов была констатирована исключительно в группе больных СЛЭ. Интересен случай пациентки 3,5 лет (дебют эпилепсии в 1,5 года), у которой в течение года развились тяжелые приступы при пробуждении в виде тонических аксиальных спазмов с вибраторным компонентом, протекавшие серийно. На ЭЭГ выявлялся феномен ВБС (продолжительность диффузных разрядов до 8 с). Отмечалась выраженная задержка психомоторного развития. До назначения топамакса больная получала депакин сироп без эффекта с ПЭ в виде агрессии и атаксии, а также синактен-депо с временным эффектом и с ПЭ в виде возбуждения и нейроэндокринных нарушений. Через 3 месяца после назначения топамакса в виде монотерапии (6 мг/кг/сут) была достигнута клиническая ремиссия с положительным эффектом по данным ВЭМ в виде снижения индекса представленности и продолжительности разрядов ВБС на ЭЭГ. В течение 1 года приступов не наблюдалось, но феномен ВБС на ЭЭГ сохранялся; далее приступы возобновились, и доза топа-макса была повышена до 11 мг/кг/сут, что спровоцировало аггравацию при-

ступов. Доза препарата была тут же уменьшена, и приступы вновь купировались и не наблюдались также в течение 1 года с дальнейшим возобновлением. После рецидива в схему лечения был добавлен ламиктал вторым препаратом, однако ремиссии достигнуто не было.

Также мы наблюдали еще один случай аггравации у пациентки 27 лет с редкими фокальными моторными версивны-ми приступами (2 раза в год), получавшей до назначения топамакса тимонил ретард в дозе 1000 мг/сут без эффекта в отношении приступов и с отрицательной динамикой по данным ВЭМ в виде увеличения индекса представленности региональной эпилептиформной активности и появления феномена ВБС. При замене тимонила на топамакс наблюдалась положительная динамика на ЭЭГ в виде купирования феномена ВБС, но с изменением характера приступов: возникновение ВГСП и их учащение до 1 раза в 2-3 мес. В данном случае топамакс был отменен с переходом к политерапии (конвулекс + финлепсин ретард).

В группу больных СВЭ, получавших монотерапию топамаксом, вошло 16 пациентов. В качестве стартовой монотерапии топамакс был введен 4 пациентам, у которых доминирующим типом приступов были ВГСП. Перевод на монотерапию топамаксом в связи с низкой эффективностью предшествовавшей терапии АЭП наблюдался у 8 пациентов: в 5 случаях в связи с недостаточным эффектом вальпроатов в отношении фокальных моторных, фокальных геми-клонических и фокальных аутомотор-ных приступов (из них у 2 пациентов

наблюдались ПЭ в виде ожирения); в 2 случаях причиной перевода было отсутствие эффекта КБЗ в отношении фокальных аутомоторных и фокальных диалеп-тических приступов. В 1 случае КБЗ был заменен на топамакс в связи с аггравацией миоклонических приступов. Перевод с политерапии на монотерапию был выполнен у 4 пациентов.

Эффективность монотерапии топа-максом при СВЭ в нашем исследовании была достоверно ниже, чем при СЛЭ, и составила 37% (табл. 1.2). Полная стойкая ремиссия наблюдалась у 2 пациентов в возрасте 6 и 7 лет; оба — со стартовой монотерапией топамаксом. У одного больного преобладали редкие ВГСП, у другого — «височные синкопы». Пациенты получали топамакс в дозе 250 мг/сут, и монотерапия была продолжена. Стойкая клиническая ремиссия в сочетании с ПЭ наблюдалась у 2 пациентов: у одного больного были редкие ВГСП, у второго — вегетативная аура, аутомотор-ные и вторично-генерализованные приступы. Несмотря на купирование приступов в обоих случаях, положительного эффекта в отношении региональной эпилептиформной активности на ЭЭГ отмечено не было; причем у одного пациента с тремя типами приступов наблюдалось нарастание индекса региональных разрядов по данным ВЭМ. У этих больных электро-клиническая ремиссия была достигнута после добавления КМЗ.

Урежение частоты приступов более чем на 50% в группе СВЭ наблюдалось у 2 больных со стартовой монотерапией топамаксом, в возрасте старше 18 лет, с

преобладанием ВГСП. У обоих пациентов приступы стали значительно короче по продолжительности, и уменьшилась тяжесть постприступного состояния. В дальнейшем стойкая электро-клиниче-ская ремиссия была достигнута при добавлении КБЗ у одного пациента; во втором случае монотерапия топамаксом была продолжена.

Отсутствие эффекта у больных СВЭ на монотерапии топамаксом в нашем исследовании констатировалось в 10 случаях — 62,5%. Во всех случаях дебют приступов наблюдался в возрасте до 3 лет. В этой группе преобладали длительные гемиклонические, фокальные моторные, фокальные диалептические, а также псевдогенерализованные приступы. У всех пациентов в интериктальном периоде регистрировалась региональная эпилептиформная активность на ЭЭГ, в 1 случае с феноменом ВБС у пациента с фокальной кортикальной диспла-зией (ФКД). Положительный эффект в отношении эпилептиформных изменений на ЭЭГ наблюдался в 2 из 7 случаев (ВБС — без эффекта). Из этих 7 пациентов монотерапия топамаксом была продолжена в 1 случае (у больного с ФКД) в связи с принятием решения о хирургическом лечении; в 5 случаях был добавлен второй препарат (вальпроаты или КБЗ) с продолжением приема топамакса. И в 1 случае у пациентки с фокальными диа-лептическими и миоклоническими приступами через 6 месяцев после добавления к топамаксу депакина хроно наблюдалось полное купирование приступов. Аггравации приступов в данной группе отмечено не было.

Группа больных симптоматической затылочной эпилепсией (СЗЭ) составила 15 человек. В 1 случае лечение начиналось со стартовой монотерапии топа-максом у больного с редкими ВГСП; 10 пациентов были переведены с других АЭП в связи с их низкой эффективностью (из них в 6 случаях — в сочетании с ПЭ); 3 больных были переведены на монотерапию топамаксом исключительно в связи с возникновением ПЭ при приеме других АЭП (2 случая кожной аллергической реакции при приеме финлепсина и 1 — выраженное ожирение и аменорея у молодой женщины при приеме депакина). В группу «другие причины» была включена 1 пациентка с рецидивом фокальных моторных вер-сивных приступов через 3 месяца после полной отмены тегретола; предпочтительный выбор монотерапии топамак-сом в данном случае был продиктован наличием у больной конституционального ожирения.

В целом, положительный эффект монотерапии топамаксом в группе больных СЗЭ наблюдался в 60% случаев (табл. 1.2). Полная стойкая ремиссия была констатирована у 7 пациентов: в 6 случаях с ВГСП в качестве преобладающего типа приступов и в 1 случае у пациента с фокальными моторными версив-ными приступами, провоцируемыми просмотром телепередач. При этом, у 4 пациентов с ВГСП купирование приступов наблюдалось сразу, а блокирование региональных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ — в среднем через 1 год приема топамакса. У двух пациентов с редкими ВГСП (не чаще 1 раза в 6 мес.)

мы наблюдали стойкую клиническую ремиссию с положительной динамикой на ЭЭГ. В 6 случаях значимого положительного эффекта при применении топамакса в монотерапии у больных СЗЭ получено не было. В 1 случае топамакс был назначен пациенту с СЗЭ и приступами в виде эпилептического миоклону-са век с феноменом ВБС на ЭЭГ. При этом, положительного эффекта не было отмечено ни в отношении приступов, ни в отношении разрядов ВБС. В 2 случаях не отмечалось эффекта топамакса на частые диалептические приступы и в 3 случаях — в отношении фокальных вер-сивных приступов с вегетативными феноменами (головная боль, боли в животе, рвота). Эти 6 пациентов были переведены на политерапию с выведением топамакса из схемы лечения; остальные 9 больных продолжили прием топа-макса в виде монотерапии.

В группу больных СФЭ также вошли 4 пациента (возраст 2-7 лет) с атипичными фебрильными судорогами (ФС): из них 2 пациента были переведены с монотерапии вальпроатами и 2 — с монотерапии препаратами группы КБЗ. В 3 случаях перевод был произведен в связи с низкой клинической эффективностью данных АЭП (продолжение приступов) и в 1 случае — из-за отсутствия эффекта на эпилептиформную активность (феномен ВБС). Положительный эффект монотерапии топамаксом в небольшой группе больных атипичными ФС был равен 100% (табл. 1.2). Клиническая ремиссия наблюдалась у 2 больных (в обоих случаях без положительной динамики по данным ЭЭГ). В двух случаях приступы были

купированы более чем на 50%, с отсутствием положительной динамики на ЭЭГ в отношении региональной эпилепти-формной активности. В обоих случаях пациенты были переведены на политерапию с дальнейшим достижением клинической ремиссии.

Больные идиопатическими формами эпилепсии составили в нашем исследовании 38%. В подавляющем большинстве это были пациенты с ИГЭ — 30 случаев, и всего 8 пациентов с ИФЭ (табл. 1.2 и 1.5). В группе больных ИГЭ самую большую синдромологическую группу составили больные эпилепсией с изолированными генерализованными судорожными приступами (ЭГСП) — 18 случаев; пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ) было 6 и с различными абсансными формами ИГЭ — также 6 человек. Стартовая монотерапия топа-максом при идиопатических формах эпилепсии была осуществлена в 11 случаях; перевод с других АЭП — у 27 пациентов, из них 2 случая перехода с политерапии на монотерапию. Недостаточная эффективность терапии предыдущими АЭП стала причиной перевода на монотерапию топамаксом для 18 больных; для двух больных причиной послужили ПЭ, появившиеся на фоне приема предыдущих АЭП (табл. 1.1).

Следует особо отметить, что в группе ЭГСП топамакс в виде монотерапии продемонстрировал эффективность в 100% случаев. В качестве стартовой монотерапии топамакс назначался в данной группе в 9 случаях. У 4 пациентов был осуществлен перевод на монотерапию топамаксом с монотерапии другими АЭП вви-

ду недостаточной их эффективности в купировании приступов и эпилепти-формной активности на ЭЭГ: 2 пациента получали дифенин и 2 — вальпроаты (в 1 случае в связи с недостаточным эффектом и в 1 — ввиду выраженных нейроэн-докринных нарушений). В 1 случае пациентка была переведена с политерапии на монотерапию (получала комбинацию топамакса с ламикталом). В 4 случаях пациенты были отнесены к группе «другие причины»: у всех больных, отнесенных к данной группе, наблюдался рецидив приступов при снижении или отмене вальпроатов или препаратов группы КБЗ в состоянии длительной электро-клинической ремиссии.

Полная стойкая ремиссия в группе ЭГСП при приеме топамакса была достигнута в 12 случаях из 18 (табл. 1.2). Стойкая клиническая ремиссия была констатирована у 5 пациентов, во всех случаях с положительной динамикой на ЭЭГ по данным ВЭМ. В одном случае у пациентки с легкой кортикальной субатрофией по данным МРТ наблюдалось снижение количества приступов более чем на 50% с положительной динамикой на ЭЭГ. Во всех 18 случаях ЭГСП монотерапия топамаксом была продолжена.

В наше исследование вошли 6 пациентов с абсансными формами ИГЭ: 2 больных детской абсанс эпилепсией (ДАЭ), 2 — с юношеской абсанс эпилепсией (ЮАЭ) и 2 — эпилептический миоклонус век с абсансами (МВА). Во всех случаях пациенты были переведены с монотерапии вальпроатами: в 5 случаях в связи с недостаточным эффектом в отношении приступов (абсансов и эпилептического

миоклонуса век) и диффузных разрядов на ЭЭГ. В одном случае больная была переведена на монотерапию топамак-сом в состоянии длительной электроклинической ремиссии в связи с выраженными ПЭ на фоне приема вальпроа-тов: ожирение, аменорея, поликистоз яичников. Положительный эффект при абсансных формах эпилепсии у больных ИГЭ был продемонстрирован в 100% случаев (табл. 1.2). У всех 6 больных была констатирована стойкая клиническая ремиссия с положительной динамикой в отношении диффузных разрядов по данным ВЭМ. Однако редкие короткие инте-риктальные диффузные разряды продолжали регистрироваться при наблюдении в катамнезе. Монотерапия топамак-сом во всех 6 случаях была продолжена.

Под нашим наблюдением находилось 6 больных ЮМЭ на монотерапии топа-максом. Ни в одном случае топамакс не был назначен в качестве стартовой терапии; в 5 случаях был осуществлен перевод с других АЭП. У 3 больных причиной перевода с монотерапии валь-проатами была низкая эффективность в отношении приступов (миоклониче-ских, генерализованных судорожных и эпилептического миоклонуса век) и наличие диффузных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ. 2 пациента были переведены с монотерапии препаратами группы КБЗ в связи с аггравацией ГСП и миоклонических приступов. В 1 случае, отнесенном в группу «другие причины», через 1 месяц после полной отмены валь-проатов в состоянии длительной клинической ремиссии у пациентки с выраженной фотофобией при проведении пробы

с ритмической фотостимуляцией (РФС) во время ВЭМ были зарегистрированы диффузные разряды эпилептиформной активности (полиспайки) и миоклониче-ские приступы, захватывающие мышцы верхних конечностей и туловища. В данном случае нами был назначен топамакс.

Положительный эффект при применении монотерапии топамаксом в группе больных ЮМЭ был показан в 67% случаев (табл. 1.2). Полная стойкая ремиссия наблюдалась у 2 больных с миоклониче-скими приступами в руках, из них в одном случае отмечалось купирование фотофобии; в обоих случаях монотерапия топа-максом была продолжена. Стойкая клиническая ремиссия была достигнута также у 2 пациентов, в обоих случаях с положительной динамикой в отношении диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ; из них в 1 случае монотерапия топамаксом была продолжена и в 1 — добавлен второй препарат (суксилеп) с целью купирования диффузных разрядов на ЭЭГ. В двух случаях положительный эффект топамакса отсутствовал в отношении миоклонических приступов и эпилептического миоклонуса век, но наблюдалось достоверное урежение ГСП. При этом 1 пациент был переведен на политерапию с добавлением суксилепа и с достижением клинической ремиссии; и в 1 случае топамакс был заменен на кеппру в монотерапии с хорошим результатом и уменьшением частоты приступов.

Больные ИФЭ составили самую малочисленную группу пациентов, получающих монотерапию топамаксом — 8 случаев; во всех случаях это были пациенты с роландической эпилепсией (РЭ).

Стартовую монотерапию в данной группе получали 2 пациента с редкими фарин-го-оральными приступами и ВГСП, также страдающие ожирением (табл. 1.1). В 5 случаях был осуществлен перевод с других АЭП: в 2 случаях с КБЗ в связи с аггравацией приступов (фаринго-оральных) и диффузных разрядов на ЭЭГ; в 3 случаях с препаратов ВК в связи с недостаточным эффектом в отношении приступов (фокальных моторных гемифациальных и гемиклонических); и в 1 случае в связи с переходом с политерапии на монотерапию (отмена суксилепа). Положительный эффект при приеме топамакса в монотерапии в группе ИФЭ был показан в 100% случаев: у всех 8 больных РЭ, была достигнута полная стойкая ремиссия. Монотерапия топамаксом во всех случаях была продолжена (табл. 1.2).

Отдельно нами была проведена оценка влияния топамакса на когнитивные функции у пациентов с установленным когнитивным дефицитом и на различные расстройства поведения (по данным нейропсихологического тестирования с обязательным повторным обследованием в динамике). В данную группу было включено 35 пациентов. Доказанный положительный эффект в отношении когнитивных функций наблюдался лишь в 17% случаев у больных СФЭ с выраженным когнитивным дефицитом. У данных пациентов была достигнута стойкая клиническая ремиссия и значительное снижение индекса представленности эпилептиформной активности, в том числе, разрядов ВБС по данным ВЭМ. В 3% случаев наблюдались ПЭ в виде транзиторного ухудшения когни-

тивных функций при увеличении дозы топамакса в период титрации; и в остальных случаях препарат достоверно не повлиял на когнитивные функции. Положительный эффект в отношении нарушений поведения был отмечен в 8,5% случаев в виде уменьшения тревоги, снижения раздражительности и стабилизации эмоционально фона (проективные рисуночные методики, опросники Спилберга-Ханина, Басса-Дарки, Кеттелла).

Следует отметить положительный эффект топамакса в отношении ней-роэндокринных функций у больных, получавших предшествующую терапию ВК. Отчетливое снижение веса при приеме топамакса было констатировано у 65% больных; причем в 62% это было расценено, как положительный побочный эффект терапии и лишь в 3% — как нежелательный ПЭ. Снижение веса, в первую очередь, возникало у пациентов, имевших избыточный вес в результате предшествующей терапии вальпроатами. Нормализация менструального цикла наблюдалась у 11% больных женского пола при приеме топамакса. Во всех случаях это были пациентки с нарушением менструального цикла, возникшим в результате терапии предшествующими АЭП (ВК, КБЗ).

Нежелательные ПЭ при приеме топа-макса в виде монотерапии наблюдались в нашем исследовании в 14% случаев (табл. 1.5). Следует отметить, что у некоторых больных наблюдалось несколько ПЭ одновременно. Возникновение ПЭ не зависело от дозы топамакса, в большинстве случаев наблюдалось у пациентов

старше 10 лет (только в двух случаях — до 10 лет). Были констатированы следующие ПЭ: тошнота, снижение аппетита и отвращение к еде — 3%; седативный эффект — 3%; оксалурия — 3%; нежелательное снижение массы тела — 2%; опсо-менорея (расстройство менструального цикла в виде увеличения его продолжительности свыше 35 дней) — 2%, психические нарушения — 1%. Снижение массы тела сочеталось в 1 случае с опсоменореей и в 1 — с тошнотой, снижением аппетита и отвращением к еде. У 2 больных наблюдался специфический ПЭ, схожий по клинике с токсикозом беременных: тошнота, снижение аппетита, отвращение к пище (к запаху, виду и мыслях о еде), более выраженные утром после пробуждения.

Нарушения со стороны ЦНС в виде сонливости, вялости, заторможенности, замедления речи (трудности в подборе слов) наблюдались в 3% случаев, только в период титрования дозы. Данные ПЭ не приводили к ограничению социальной активности пациентов и не потребовали отмены терапии. В 1% (1 случай) наблюдалось развитие подострого психоза после назначения топамакса (замена финлепсина ввиду неэффективности) в дозе 300 мг/сут у мужчины 25 лет.

Данный пациент, левша, страдал палео-кортикальной височной эпилепсией (гипотрофия головки гиппокампа слева), с дебютом в 21 год и наличием нечастых приступов в виде изолированной вегетативной ауры («гул», «тяжесть» в голове, головокружение), аутомоторных и вторично-генерализованных приступов. При достижении дозы топамакса 300 мг/сут (постепенная титрация в течение 6 нед) все приступы, включая изолированные ауры, были купированы. Через 1,5 мес. после введения топамакса у больного развился подострый психоз со зрительными галлюцинациями и бредом: пациенту казалось, что соседи «воздействуют» на него «лучами», наносят вред его психике; появилась отчетливая агрессия по отношению к соседям. Доза топамакса была снижена до 150 мг/сут; при наблюдении психиатром в динамике после снижении дозы явления психоза отсутствовали, терапия топамаксом была продолжена с добавлением второго препарата (финлепсин) и достижением полной электро-клинической ремиссии. При тщательном сборе анамнеза, было обнаружено, что у данного пациента ранее (еще до приема АЭП) были эпизоды немотивированной тревоги, колебания настроения.

Таблица 1.3. Сравнительная эффективность монотерапии топамаксом при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,5)

Формы эпилепсии Количество пациентов в каждой группе Количество пациентов с положительным эффектом в абсолютных цифрах % внутри групп

Симптоматические фокальные формы эпилепсии (СФЭ) 62 36 50%

Идиопатические генерализованные формы эпилепсии (ИГЭ) 30 28 93%

Идиопатические фокальные формы эпилепсии (ИФЭ) 8 8 100%

Увеличение оксалатов в моче также было зарегистрировано в 3% случаев, во всех случаях носило транзиторный характер и не оказывало влияние на качество жизни пациентов. Педиатром было рекомендовано увеличить общий прием жидкости в сутки.

Выход из исследования и отмена топамакса в связи с ПЭ были констатированы у 1% обследованных больных (1 случай). Женщина 21 года, нормального телосложения, наблюдалась с диагнозом симптоматическая лобная эпилепсия (легкая форма пахигирии по дан-

ным МРТ), находилась на монотерапии топамаксом в дозе 300 мг/сут в течение 10 мес. У данной пациентки резко снизился аппетит, возникло стойкое отвращение к еде, и она похудела на 12 кг. Похудание сопровождалось нарушением менструального цикла в виде опсоме-нореи, а затем полной аменореи, общей слабостью и сильной утомляемостью. Учитывая выраженные ПЭ, а также желание самой пациентки, топамакс был заменен на трилептал с постепенным купированием ПЭ и восстановлением менструального цикла.

Таблица 1.4. Терапевтическая эффективность монотерапии топамаксом с показателем «удержание на терапии» для СФЭ, ИГЭ и ИФЭ

Эффект: СФЭ ИГЭ ИФЭ Идиопатичес-кие формы Всего:

Количество пациентов: 62 30 8 38 100

Полная стойкая ремиссия 12 14 8 22 34

Стойкая клиническая ремиссия 10 13 0 13 23

Урежение более чем на 50% 14 1 0 1 15

Отсутствие эффекта 22 2 0 2 24

Учащение приступов 4 0 0 0 4

Исходы:

Продолжена монотерапия топамаксом 20 27 8 35 55

Переход к политерапии с продолжением приема топамакса 15 1 0 1 16

Переход к политерапии с продолжением приема топамакса с достижением ремиссии после добавления 2-го препарата 10 1 0 1 11

Переход к политерапии с последующим выведением топамакса из схемы лечения 11 0 0 0 11

Замена на другой препарат в монотерапии 6 1 0 1 7

Таблица 1.5. Частота и характер побочных эффектов при применении топамакса в виде монотерапии

Виды побочных эффектов: Идиопатичес-кие формы эпилепсии Симптоматические формы эпилепсии Всего:*

Седативный эффект 1 2 3

Оксалурия 1 2 3

Тошнота и отвращение к еде 1 2 3

Снижение массы тела 1 1** 2

Опсоменорея 1 1 2

Психические нарушения 0 1 1

Количество пациентов: 4 (10,5%) 10 (16%) 14 (14%)

* у некоторых пациентов наблюдалось несколько ПЭ одновременно **выход из исследования в связи с ПЭ

Применение вальпроатов (группа 2)

В группе 2 (монотерапия вальпро-атами) наблюдалось небольшое преобладание идиопатических форм эпилепсии над симптоматическими, в отличие от групп 1 и 3, где отчетливо преобладали симптоматические формы. В табл. 2.2 представлены данные по эффективности вальпроатов отдельно для каждой группы. В общей группе полная стойкая ремиссия была достигнута в 50% случаев; стойкая клиническая ремиссия — в 20% случаев; урежение приступов более чем на 50% — в 10% случаев; отсутствие эффекта — у 20% пациентов; учащение приступов не было констатировано ни в одном из случаев. Положительный эффект для всех форм эпилепсии в группе 3 составил 80% (табл. 4.1); при этом наибольший эффект был показан для ИГЭ — 90%, для ИФЭ эффективность составила 86% и для СФЭ — 71% (разница статистически достоверна, р<0,05) (табл. 2.3).

Несмотря на преобладание идиопа-

тических форм эпилепсии в группе 2, также как и в предыдущих двух группах, наибольшее количество пациентов наблюдались с диагнозом СЛЭ — 26 больных, СВЭ — 13 пациентов, 2 случая СЗЭ, 4 пациента с атипичными ФС. Отдельно следует отметить маленькую группу пациентов с эпилептическими энцефалопатиями, получавших монотерапию препаратами группы ВК: всего 3 пациента, из них 1 случай синдрома Веста, 1 пациент с синдромом Ландау-Клеффнера, и 1 — с электрическим эпилептическим статусом медленного сна. В группе СФЭ стартовая монотерапия вальпроатами была осуществлена у 80% больных (38 случаев); 10% больных (5 случаев) были переведены на монотерапию вальпроатами с политерапии, во всех случаях в состоянии клинической ремиссии (табл. 2.1). Низкая эффективность предшествовавшей терапии АЭП послужила причиной перевода только у 8% пациентов (4 больных): в 3 случаях это были препараты группы КБЗ и в 1 случае — ламик-тал. В 1 случае (2%) наблюдалось сочетание низкой эффективности с ПЭ (гиперактивность, агрессивность) при применении фенобарбитала у больно-

Таблица 2.1. Причины перевода на монотерапию ВК, %

Причина перевода Количество, %

Стартовая монотерапия ВК 82

Низкая эффективность в отношении приступов и/или изменений на ЭЭГ 11

Побочные эффекты (ПЭ) 1

Сочетание низкой эффективности с ПЭ 1

Перевод с политерапии на монотерапию 5

Другие причины 0

го СЛЭ с ФКД и феноменом ВБС на ЭЭГ.

В группе СФЭ положительный эффект от монотерапии вальпроатами наблюдался у 71% больных (34 пациента) (табл. 2.2, 2.3 и 2.4). Полная стойкая ремиссия была констатирована в 31% случаев (15 пациентов). Шесть пациентов в группе полной стойкой ремиссии имели диагноз СЛЭ: у 4 пациентов наблюдались ВГСП, в сочетании с фокальными версивными и гемиклони-ческими приступами, с атоническими приступами падений; и еще 2 пациента были переведены с политерапии в состоянии клинической ремиссии с сохранением региональной эпилепти-формной активности на ЭЭГ. Эта группа включала также 3 больных с СВЭ с нечастыми диалептическими приступами и приступами височных «синкоп» и 1 боль-

ного СЗЭ с приступами в виде головокружения с последующими зрительными ощущениями, потерей сознания и постприступной головной болью в сочетании с редкими ВГСП. У всех 4 пациентов с атипичными ФС, получавших монотерапию вальпроатами, также удалось достичь полной ремиссии. И 1 больной эпилепсией с электрическим эпилептическим статусом медленного сна, с единственным фокальным диалептичес-ким приступом в анамнезе, был переведен на монотерапию ВК с политерапии (получал комбинацию ВК с суксилепом) с последующей полной отменой АЭП. Во всех случаях полной стойкой ремиссии монотерапия вальпроатами была продолжена.

У 25% больных (12 случаев) СФЭ была достигнута стойкая клиническая ремис-

Таблица 2.2. Терапевтическая эффективность монотерапии ВК

Формы эпилепсии Число больных Полная стойкая ремиссия Стойкая клиническая ремиссия Урежение приступов (более 50%) Отсутствие эффекта Учащение приступов

СЛЭ 26 6 7 6 7 0

СВЭ 13 3 4 1 5 0

СЗЭ 2 1 0 0 1 0

Атипичные ФС 4 4 0 0 0 0

ЭЭП 3 1 1 0 1 0

Всего по СФЭ: 48 15 (31%) 12 (25%) 7 (15%) 14 (29%) 0

ЮМЭ 10 5 1 2 2 0

ИГЭ с ГСП 8 7 1 0 0 0

Абсансные формы ИГЭ 13 9 2 1 1 0

РЭ 16 11 3 0 2 0

ИФЭ другие (ДПЭ и ДЗЭ) 5 3 1 0 1 0

Всего по идиопатическим формам: 52 35 (67%) 8 (15%) 3 (6%) 6 (12%) 0

Всего по всем формам: 100 50% 20% 10% 20% 0

СЛЭ — симптоматическая лобная эпилепсия; СВЭ — симптоматическая височная эпилепсия; СЗЭ — симптоматическая затылочная эпилепсия; СФЭ — симптоматические фокальные формы эпилепсии; ИГЭ — идиопатические генерализованные формы эпилепсии; ИФЭ — идиопатические фокальные формы эпилепсии; ФС — фебрильные судороги; ЭЭП — эпилептические энцефалопатии; РЭ — роландическая эпилепсия; ГСП — генерализованные судорожные приступы; ДЗЭ — доброкачественная затылочная эпилепсия; ДПЭ — доброкачественная психомоторная эпилепсия; ЮМЭ — юношеская миоклоническая эпилепсия.

сия. В группу СЛЭ вошли 7 пациентов. В 1 случае наблюдались изолированные ВГСП с продолженной региональной эпилептиформной активностью на ЭЭГ, в отношении которой положительного эффекта достигнуто не было, и пациентка была переведена на политерапию (добавлен ламотриджин). У 3 больных наблюдались атипичные абсансы, в 2 случаях в сочетании с ВГСП — во всех 3 случаях монотерапия была продолжена, хотя положительный эффект по данным ВЭМ был констатирован только у 1 пациента. Еще 1 больной с ФКД и феноменом ВБС на ЭЭГ имел, помимо ВГСП, также миоклонические и миоклонически-аста-тические эпилептические приступы; приступы были купированы, но в отношении ВБС положительной динамики получено не было, и вальпроаты в данном случае были заменены на ламотрид-жин. У 1 пациентки удалось полностью купировать версивные приступы, в том числе, с гемиклониями, с положительной динамикой на ЭЭГ, с продолжением монотерапии вальпроатами. И в 1 случае у пациентки с положительным эффектом в отношении тонических аксиальных спазмов, но без положительной динамики при ВЭМ, был осуществлен переход к политерапии с добавлением топамакса.

Стойкая клиническая ремиссия также была достигнута у 4 больных СВЭ, из них в 3 случаях наблюдались диалептичес-кие приступы в сочетании с версивными, аутомоторными и ВГСП и в 1 случае только атипичные абсансы, начинавшиеся с адверсии головы в сторону. В 2 случаях наблюдалась положительная динамика

на ЭЭГ в отношении региональной эпи-лептиформной активности, и монотерапия вальпроатами была продолжена. В 2 случаях СВЭ был осуществлен переход на политерапию: у пациентки с диалепти-ческими, версивными и аутомоторными приступами, с отсутствием положительной динамики в отношении диффузных разрядов на ЭЭГ, был введен в терапию суксилеп; и у больного с атипичными абсансами, также без эффекта по данным ВЭМ, был добавлен КБЗ. В 1 случае при введении вальпроатов в качестве стартовой монотерапии мы наблюдали полное купирование серийных флексорных эпилептических спазмов у пациента с синдромом Веста с положительной динамикой на ЭЭГ — монотерапия у данного пациента была продолжена.

Урежение приступов более чем на 50% было констатировано у 15% больных СФЭ: 6 пациентов с СЛЭ и 1 — с СВЭ. Наилучший эффект при СЛЭ был получен в отношении гемиклонических приступов, ВГСП, фокальных фаринго-оральных и фацио-брахиальных приступов; в 1 случае был получен хороший эффект при атипичных абсансах; в 1 случае мы получили значительное уменьшение частоты тонических аксиальных приступов с серийным и статусным течением, при этом, без эффекта в отношении атипичных абсансов и ВГСП. В 3 случаях СЛЭ монотерапия была продолжена, в 1 случае добавлен тегретол, и в 2 случаях вторым препаратом введен топа-макс.

Эффект отсутствовал или был незначительным в 29% случаев (14 пациентов). Наибольшее количество пациентов в

данной группе составили больные СЛЭ — 7 случаев, из них 2 пациента с серийными тоническими аксиальными приступами, 1 — с тоническими аксоризомели-ческими приступами; а также пациенты с атипичными абсансами, негативным миоклонусом, фокальными тормозными приступами, с частыми гемифациальны-ми приступами в сочетании с изолированными аурами. В 5 из 7 случаев в группе пациентов с СЛЭ был осуществлен перевод на политерапию с добавлением в качестве второго препарата сабрила, суксилепа, КБЗ, ламотриджина. В 1 случае у пациента с тоническими аксиальными приступами был проведен курс синактена-депо с достижением клинической ремиссии и возвращением к монотерапии ВК с последующим достижением полной ремиссии. У одного пациента с тоническими аксоризомели-ческими приступами ВК была заменена на сабрил. У 4 из 5 больных СВЭ в клинической картине наблюдалось по 2-3 типа приступов в различных комбинациях (во всех случаях с высокой частотой): асимметричные тонические спазмы, фокальные аутомоторные, аудиторные ауры, фацио-брахиальные, гемифаци-альные, гемиклонические, версивные; и лишь у 1 пациентки наблюдался только 1 тип приступов: вегетативные (в виде испуга, сопровождавшегося бледностью, холодным потом), но с высокой частотой — до 10 раз в сутки. Во всех случаях СВЭ в терапию был введен второй препарат: КБЗ, трилептал, суксилеп. Только у 1 пациента с фацио-брахиальными, геми-фациальными и гемиклоническими приступами после добавления вторым

препаратом финлепсина была достигнута клиническая ремиссия. Также эффект отсутствовал у 1 пациента с СЗЭ с частыми приступами в виде эпилептического миоклонуса век и у пациентки с синдромом Ландау-Клеффнера — в обоих случаях в терапию был введен суксилеп.

Из больных ИГЭ, получавших монотерапию вальпроатами, 10 пациентов наблюдались с диагнозом ЮМЭ, 8 — ЭГСП, и у 13 больных были диагностированы различные виды абсансных форм эпилепсии: 6 случаев ДАЭ, 6 — ЮАЭ (из них у 5 — фенотип: абсансы + ГСП) и 1 случай эпилептического миоклонуса век с абсансами (синдром Дживонса). Стартовая монотерапия вальпроатами в группе ИГЭ была осуществлена у 77% больных; 23% пациентов были переведены с других препаратов в связи с недостаточным эффектом терапии.

Положительный эффект в группе ИГЭ наблюдался в 90% случаев. Полное купирование приступов было констатировано у 77% пациентов; купирование приступов более чем на 50% наблюдалось у 10% больных. При этом наблюдалась высокая частота развития ПЭ на фоне приема вальпроатов: у пациентов с достигнутой ремиссией ПЭ развились в 55% случаев, а в группе с 50% эффективностью — в 33% случаев.

Самая высокая эффективность монотерапии препаратами группы ВК наблюдалась в нашем исследовании при ИГЭ с изолированными ГСП (ЭГСП): у всех пациентов приступы были полностью купированы, при этом в 7 из 8 случаев наблюдалась полная электро-клиничес-кая ремиссия и только в 1 случае сохра-

нялись короткие разряды генерализованной эпилептиформной активности. Также высокая эффективность монотерапии вальпроатами в группе ИГЭ была показана при абсансных формах эпилепсии: полная стойкая ремиссия наблюдалась у 69% больных (9 из 13 случаев), а в 2 случаях (15%) была достигнута только клиническая ремиссия. Во всех случаях монотерапия ВК была продолжена.

Относительно невысокая эффективность вальпроатов при ИГЭ в нашем исследовании наблюдалась у больных ЮМЭ. Ремиссия при ЮМЭ была достигнута в 6 случаях из 10, урежение приступов на 50% и более — у 2 больных и полное отсутствие эффекта — также у 2 (фенотип: миоклонус + ГСП + абсансы). При этом, в 1 случае был осуществлен переход на политерапию — добавлен топамакс, и в 1 случае у пациента с гепатитом С вальпроаты были заменены на монотерапию кеппрой; у остальных 8 больных монотерапия ВК была продолжена.

В группе ИФЭ 16 пациентов наблюдались с диагнозом роландической эпилепсии, 3 — доброкачественной затылочной эпилепсии и 2 — доброкачественной психомоторной эпилепсии (табл. 2.2). В этой подгруппе вальпроаты во всех случаях назначались в качестве стартовой монотерапии. В целом, эффективность ВК при ИФЭ в нашем исследовании составила 86%. У больных РЭ полная электро-клиническая ремиссия была достигнута в 69% случаев (11 больных); из них у 10 пациентов монотерапия была продолжена, а в 1 случае

депакин был заменен на топамакс в связи с развитием тяжелых ПЭ. У 3 пациентов удалось достичь только клинической ремиссии (19%), из них 2 пациента с региональной эпилептиформной активностью на ЭЭГ продолжили прием ВК в виде монотерапии, и 1 пациент с диффузными разрядами по данным ВЭМ был переведен на монотерапию суксилепом. У пациентов с другими формами ИФЭ полное купирование приступов было констатировано во всех 3 случаях ДЗЭ: в отношении приступов с вегетативными симптомами (головная боль, рвота), ВГСП, а также фокальных версивных приступов. Также приступы были полностью купированы в 1 из 2 случаев доброкачественной психомоторной эпилепсии; во всех этих случаях монотерапия ВК была продолжена.

У 14% больных ИФЭ эффект от монотерапии вальпроатами полностью отсутствовал: из них 2 случая РЭ с фацио-бра-хиальными приступами и ВГСП в сочетании с диффузными разрядами на ЭЭГ и 1 — доброкачественная психомоторная эпилепсия также с диффузными разрядами по данным ВЭМ. Эти пациенты были переведены на политерапию (добавлен осполот) с продолжением приема ВК.

В группе 2 (монотерапия вальпроата-ми), также как и в двух других группах, была проведена оценка влияния монотерапии ВК на когнитивные функции и поведение. Несмотря на высокий процент достижения ремиссии на монотерапии вальпроатами, не только при идио-патических формах эпилепсии, но и при СФЭ, отчетливый положительный

эффект в отношении когнитивных функций был констатирован в 4 случаях (14%) (из 28 больных с когнитивными нарушениями). Влияния ВК на проявления синдрома гиперактивности с дефицитом внимания не наблюдалось ни в одном из случаев. У 3 пациентов из 8 (37,5%) был констатирован нормотими-ческий эффект вальпроатов в отношении колебаний настроения.

Побочные эффекты при монотерапии вальпроатами констатировались у большинства пациентов — 62% случаев (табл. 2.5); при этом у многих больных наблюдалось несколько ПЭ одновременно. При идиопатических формах эпилепсии ПЭ встречались чаще, чем при СФЭ: 67,3% и 56,3% соответственно. Наиболее часто в данном исследовании встречались изменения со стороны крови (48% больных) в виде лейкопении (преимущественно, нейтропении), снижения уровня кальция, тромбоцитопе-нии, гипохромной анемии. ПЭ со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались в 38% случаев и включали тошноту, рвоту, изжогу, отвращение к пище; а также стойкое изменение биохимических показателей крови: повышение уровня ферментов печени (более чем в 2 раза), гиперхолестеринемия, гиперби-лирубинемия. В том числе, в 1 случае у пациентки 13 лет при монотерапии депакином в средней терапевтической дозировке, развился острый гепатопан-креатит, потребовавший госпитализации в реанимационное отделение. У 18% больных отмечались проявления метаболической нефропатии, окасалурии. ПЭ со стороны нейроэндокринной

системы в нашем исследовании были констатированы у 27% больных в виде значительного увеличения массы тела (с или без повышения аппетита), опсоме-нореи (аменореи), гипертрихоза и синдрома поликистозных яичников (по данным УЗИ).

Изменения со стороны ЦНС наблюдались у 9% больных: в большинстве случаев — в виде тремора, заторможенности и слюнотечения (отчетливый дозозависи-мый ПЭ), и у 1 пациента отмечено появление энуреза. Частичная алопеция констатировалась в 9% случаев. У одного пациента (1%) была отмечена кожная аллергическая реакция в виде сыпи. Выход из исследования в связи с развитием ПЭ наблюдался только в 3 случаях (3%): в одном случае при развитии реакции идиосинкразии, в другом — у пациентки 10 лет с резким повышением массы тела и выраженной нейтропенией (больная была переведена на монотерапию топамаксом с дальнейшей постепенной нормализацией картины крови и снижением массы тела), у третьй пациентки — в связи с развитием гепатопан-креатита.

Таблица 2.3. Сравнительная эффективность монотерапии ВК при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,5)

Формы эпилепсии Количество пациентов в каждой группе Количество пациентов с положительным эффектом в абсолютных цифрах % внутри групп

Симптоматические фокальные формы эпилепсии (СФЭ) 48 34 71%

Идиопатические генерализованные формы эпилепсии (ИГЭ) 31 28 90%

Идиопатические фокальные формы эпилепсии (ИФЭ) 21 18 86%

ТОМ III ВЫПУСК 2 2008

Применение препаратов группы кар-бамазепина (группа 3)

В группу 3 (монотерапия препаратами карбамазепина) вошли пациенты исключительно с фокальными (в 74% случаев — симптоматическими фокальными) формами эпилепсии (табл. 3.2). В целом, положительный эффект при применении КБЗ в виде монотерапии составил 66%, а отсутствие эффекта или ухудшение — 34%. Полная стойкая ремиссия была достигнута в 36% случаев; клиническая ремиссия — в 10%; урежение приступов более чем на 50% — 20%; отсутствие эффекта или незначительная эффективность кон-

Таблица 2.5. Частота и характер побочных эффектов при применении ВК в виде монотерапии

Виды побочных эффектов: Идиопатические формы эпилепсии Симптоматические формы эпилепсии Всего:*

Лейкопения 19****** 15 34

Тромбоцитопения 10** 2 12

Анемия гипохромная 6 6 12

Тошнота и отвращение к еде, изжога 6*** 0 5

Повышение ферментов печени 11 9 20

Гиперхолестеринемия 4 4 8

Гипербилирубинемия 3 1 4

Острый панкреатит 1***** 0 1

Нефропатия, оксалурия 11 7

Увеличение массы тела 11 3 14

Нарушения менструального цикла 7 2 9

Поликистоз яичников 5 1 6

Гипертрихоз 3 4 7

Тремор 5 2 7

Заторможенность, слюнотечение 1 0 1

Энурез 1 0 1

Алопеция 7 2 9

Аллергические реакции 1**** 0 1

Количество пациентов: 35 (67,3%) 27 (56,3%) 62%

*у большинства пациентов наблюдалось несколько побочных эффектов одновременно

** в трех случаях тромбоцитопения сопровождалась петехиальной сыпью *** в одном случае помимо тошноты и изжоги наблюдалось извращение аппетита с отказом от мясных продуктов; и в одном случае, также помимо тошноты и изжоги, наблюдались понос, рвота, боли в животе

****выход из исследования в связи с ПЭ (идиосинкразия сочеталась с нейтропе-нией и резким увеличением массы тела) *****выход из исследования в связи с ПЭ

****** выход из исследования в связи с ПЭ (нейтропения сочеталась с резким увеличением массы тела)

статирована в 18% случаев. Аггравация эпилептических приступов наблюдалась у 16% больных на монотерапии КБЗ (табл. 3.2 и 3.4). Примечательно, что эффективность монотерапии КБЗ в нашем исследовании оказалась достоверно выше при СФЭ, чем при ИФЭ: 70% и 54% соответственно (табл. 3.3).

В группе больных СФЭ самое большое количество пациентов наблюдалось с диагнозом СВЭ — 34 случая; СЛЭ — 28 и

Таблица 2.4. Терапевтическая эффективность монотерапии ВК с показателем «удержание на терапии» для СФЭ, ИГЭ и ИФЭ

Эффект: СФЭ ИГЭ ИФЭ Идиопа-тические формы Всего по всем формам

Количество пациентов: 48 31 21 52 100

Полная стойкая ремиссия 15 21 14 35 50

Стойкая клиническая ремиссия 12 4 4 8 20

Урежение более чем на 50% 7 3 0 3 10

Отсутствие эффекта 14 3 3 6 20

Учащение приступов 0 0 0 0 0

Исходы:

Продолжена монотерапия ВК 25 28 16 44 69

Переход к политерапии с продолжением приема ВК 19 1 3 4 23

Переход к политерапии с продолжением приема ВК с достижением ремиссии после добавления 2-го препарата 2 1 1 2 4

Переход к политерапии с последующим выведением ВК из схемы лечения 0 0 0 0 0

Замена на другой препарат в монотерапии 2 1 1 2 4

СЗЭ — 12. В качестве стартовой монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом СФЭ монотерапия КБЗ была назначена в 59% случаев. 35% больных были переведены с других АЭП в связи с недостаточной эффективностью: в большинстве случаев это был перевод с вальпроатов (из них у 2 пациентов в сочетании с ПЭ в виде ожирения, лейкопении, тромбоцитопении), в 2 случаях с монотерапии ламикталом; и 6 случаев перевода с препаратов барбитуровой кислоты (у 1 пациента в сочетании с ПЭ в виде агрессивности) (табл. 3.1). В 6% случаев пациенты были переведены с политерапии на монотерапию (вторым препаратом был депакин или ламиктал); приступы во всех случаях сохранялись

(редкие ВГСП и фокальные диалептиче-ские приступы).

Полная стойкая электро-клиниче-ская ремиссия при применении монотерапии препаратами КБЗ в группе больных СФЭ была достигнута в нашем исследовании в 35% случаев (26 пациентов). Из них больные СВЭ составили 61,5% (16 случаев). У большинства пациентов с СВЭ наблюдались ВГСП, чаще в сочетании с фокальными аутомоторны-ми и диалептическими приступами,

реже изолированные ВГСП, а также в 1 случае — фокальные гемиклонические приступы. У пациентов с СЛЭ и СЗЭ, вошедших в группу полной стойкой ремиссии, наиболее часто отмечались ВГСП (в том числе, в сочетании с фокальными моторными и гемиклони-ческими приступами). Во всех случаях монотерапия КБЗ была продолжена, при этом у 15% больных при попытке отмены или снижения дозы КБЗ в состоянии длительной стойкой ремиссии (более 3 лет) наблюдался рецидив приступов (ВГСП, диалептических), что потребовало возобновления приема или увеличения дозы препарата.

Стойкую клиническую ремиссию мы наблюдали у 13,5% больных (10 случаев). В этой группе также преобладали больные СВЭ — 60% (доминировали ВГСП и фокальные диалептические приступы, в сочетании с «височными синкопами»). В половине случаев с достижением клинической ремиссии была отмечена положительная динамика на ЭЭГ в отношении региональной эпилептиформной активности. На момент публикации 6 из 10 пациентов продолжали принимать КБЗ в виде монотерапии. 2 пациента были переведены на политерапию: в одном случае с целью купирования изменений на ЭЭГ (у пациента наблюдалась выраженная тенденция к диффузному распространению региональных эпилептиформных разрядов) и в другом случае — в связи с возобновлением приступов (гемиклонических) после трех лет ремиссии; в обоих случаях в терапию был добавлен второй препарат (депа-кин). У двух пациентов была осуществ-

Таблица 3.1. Причины перевода на монотерапию КБЗ, %

Причина перевода: Количество, %

Стартовая монотерапия КБЗ 69

Низкая эффективность в отношении приступов и/или изменений на ЭЭГ 24

Побочные эффекты (ПЭ) 0

Сочетание низкой эффективности с ПЭ 3

Перевод с политерапии на монотерапию 4

Другие причины 0

лена замена КБЗ на другой препарат в монотерапии (топамакс, трилептал).

В 21,6% случаев (16 больных) при применении КБЗ в виде монотерапии удалось уменьшить количество приступов более чем на 50%. При этом следует отметить, что у половины пациентов приступы начинались с ауры либо наблюдалась изолированная аура. В рамках СВЭ в данной группе у больных преобладали фокальные аутомоторные приступы и височные синкопы; у больных СЗЭ — «мигренеподоб-ные» и аутомоторные приступы и у больных СЛЭ — фокальные моторные, геми-клонические приступы и ВГСП. У 8 пациентов в данной группе монотерапия КБЗ была продолжена, 6 пациентов были переведены на политерапию, из них в двух случаях после добавления второго препарата была достигнута клиническая ремиссия. У двух пациентов КБЗ был отменен с заменой на другой препарат в монотерапии (оба больных СЛЭ с фокальными гемикло-ническими приступами, в том числе, с постприступным гемипарезом и ВГСП).

Отсутствие эффекта при СФЭ наблюдалось в 19% случаев (14 пациентов), из них у 80% больных — СЛЭ и 20% — СВЭ. Из типов приступов преобладали фокальные моторные тонические, версив-ные, гемиклонические (в том числе, с постприступным парезом); реже ВГСП; и в 1 случае — фокальные диалептические. Монотерапия КБЗ ни в одном из случаев продолжена не была, все пациенты были переведены на политерапию: в 8 случаях вторым препаратом был введен топа-макс, при этом в двух случаях у больных СЛЭ наблюдалось полное купирование приступов с последующим снижением

дозы КБЗ. В 1 случае при добавлении вальпроатов наблюдалась аггравация гемиклонических приступов. Интересно отметить, что в двух случаях при добавлении к КБЗ ламиктала отмечалась положительная динамика в отношении частоты фокальных моторных тонических приступов и ВГСП. И в 1 случае КБЗ был выведен из схемы лечения с заменой на кеппру.

Аггравация приступов при применении КБЗ в виде монотерапии при СФЭ наблюдалась у 10,8% больных (8 случаев, из них 6 — СВЭ и 2 — СЛЭ). Констатировалось учащение фокальных моторных (особенно, тонических), сенсорных приступов (со зрительными галлюцинациями), фокальных аутомоторных и диалептических приступов, ВГСП. В 1 случае наблюдалась аггравация приступов типа «височные синкопы», которые до назначения КБЗ возникали только при гипертермии. Важно отметить, что ни в одном из случаев КБЗ не привел к появлению нового типа приступов; у пациентов данной группы наблюдалось учащение ранее (до применения КБЗ) существовавших приступов. В том числе, у 1 пациента наблюдалось ухудшение по данным ЭЭГ в виде появления второго фокуса эпилептиформной активности и выраженной тенденции к диффузному ее распространению. В 4 случаях КБЗ был заменен на вальпроаты, в 1 случае вслед за аггравацией приступов (фокальных сенсорных со зрительными галлюцинациями) последовала ремиссия, и монотерапия КБЗ была продолжена; в 4 случаях в терапию был добавлен вторым препаратом топамакс (при этом у двух

больных СВЭ наблюдалось купирование фокальных аутомоторных приступов и ВГСП, из них в 1 случае в сочетании с блокированием разрядов ВБС на ЭЭГ).

Из 26 больных ИФЭ, вошедших в группу 3, диагноз РЭ был установлен в 16 случаях и ДЗЭ — в 10 (табл. 3.2). Во всех случаях КБЗ был назначен в качестве стартовой монотерапии. У 39% больных (10 пациентов) приступы были купированы полностью, и наблюдалась полная стойкая электро-клиническая ремиссия. В группе пациентов с полной ремиссией преобладали больные РЭ: фокальные моторные приступы, включая гемифаци-альные, редкие ВГСП при пробуждении. У больных ДЗЭ в этой группе наблюдались фокальные версивные приступы с вегетативными феноменами (в виде головной боли, рвоты), редкие ВГСП, а также сенсорные приступы с простыми зрительными галлюцинациями. Во всех случаях достижения полной стойкой ремиссии монотерапия препаратами группы КБЗ была продолжена; при этом, у 2 пациентов при попытке снизить дозу в состоянии длительной ремиссии наблюдался рецидив приступов. У15% больных (4 слу-

Таблица 3.2. Терапевтическая г

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

чая, все — ДЗЭ) с приступами в виде изолированной ауры (головокружение), фокальными версивными приступами с вегетативными феноменами и ВГСП, купирование приступов было временным, и КБЗ в 3 случаях был заменен на вальпроаты, а в 1 случае депакин добавлен вторым препаратом (но далее отменен по требованию пациентки в связи с развитием нейроэндокринных ПЭ). У 15% больных ИФЭ (по 2 случая РЭ и ДЗЭ) эффект полностью отсутствовал, и КБЗ был заменен на вальпроаты или топамакс.

Следует отметить, что в группе ИФЭ при приеме КБЗ в виде монотерапии мы наблюдали очень высокий процент аггравации приступов: у 31% больных (6 случаев РЭ и 2 — ДЗЭ). Было констатировано учащение следующих приступов: фаринго-оральных и гемифациальных при РЭ; фокальных моторных версив-ных с вегетативными феноменами при ДЗЭ. В 4 из 8 случаев (по 2 случая РЭ и ДЗЭ) учащение приступов сочеталось с увеличением индекса эпилептиформ-ной активности на ЭЭГ и диффузным ее распространением по данным ВЭМ. При возникновении аггравации приступов

фективность монотерапии КБЗ

Формы эпилепсии Число больных Полная стойкая ремиссия Стойкая клиническая ремиссия Урежение приступов (более 50%) Отсутствие эффекта Учащение приступов

СЛЭ 28 6 2 6 12 2

СВЭ 34 16 4 6 2 6

СЗЭ 12 4 4 4 0 0

Всего по СФЭ: 74 26 (35%) 10 (13,6%) 16 (21,6%) 14 (19%) 8 (10,8%)

РЭ 16 8 0 0 2 6

ДЗЭ 10 2 0 4 2 2

Всего по идиопатическим формам: 26 10 (38,4%) 0 4 (15,4%) 4 (15,4%) 8 (30,8%)

Всего по всем формам: 100 36% 10% 20% 18% 16%

СЛЭ — симптоматическая фокальная лобная эпилепсия; СВЭ — симптоматическая височная эпилепсия; СЗЭ — симптоматическая затылочная эпилепсия; СФЭ — симптоматические фокальные формы эпилепсии; РЭ — роландическая эпилепсия; ДЗЭ — доброкачественная затылочная эпилепсия.

КБЗ был сразу же заменен на вальпроаты.

При оценке влияния монотерапии КБЗ на когнитивные функции положительный эффект был констатирован у 2 больных из 22 (9%) (все случаи умеренного снижения когнитивных функций при СФЭ). У 18 больных с нарушениями поведения (синдром гиперактивности с дефицитом внимания, депрессия, невротические реакции) отчетливого влияния КБЗ на поведение пациентов ни в одном из случаев отмечено не было.

У 30% пациентов, получавших монотерапию препаратами группы КБЗ, в нашем исследовании были зарегистрированы различные ПЭ (табл. 3.5); при этом у некоторых пациентов наблюдалось несколько ПЭ одновременно. Наиболее часто констатировались изменения лабораторных показателей крови: нарушения функции печени в виде гиперхолестеринемии и увеличения печеночных ферментов (22% случаев), а также лейкопения (6%). В 2% случаях наблюдалась постоянная изжога. Все эти пациенты были направлены на консультацию к педиатру и получали дополнительную терапию. Проводилась курсами 2 раза в год (весной и осенью) восстановительная терапия гепатопро-текторами (раствор хофитола, ЛИВ-52, вобензим, витамин В6 (5% раствор)); фер-ритаб или фолиевая кислота с аскорути-ном по 1,5 месяца.

У 2% больных наблюдались нейроэн-докринные нарушения: опсоменорея в сочетании с синдромом поликистозных яичников. В 2% случаев была констатирована аллергическая реакция в виде крапивницы: отмечалось появление крупной папулезной сыпи синюшно-красного

цвета с локализацией на крупных поверхностях тела; у данных пациентов КБЗ был заменен на топамакс в монотерапии. Следует отметить, что в группе больных СФЭ, по сравнению с ИФЭ, побочные эффекты в нашем исследовании отмечались достоверно чаще (28% и 2% соответственно). Выход из исследования в связи с ПЭ наблюдался лишь в 2 случаях (кожная аллергическая реакция).

Таблица 3.3. Сравнительная эффективность монотерапии КБЗ при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,5)

Формы эпилепсии Количество пациентов в каждой группе Количество пациентов с положительным эффектом в абсолютных цифрах % внутри групп

Симптоматические фокальные формы эпилепсии (СФЭ) 74 52 70%

Идиопатические фокальные формы эпилепсии (ИФЭ) 26 14 54%

Таблица 3.4. Терапевтическая эффективность монотерапии КБЗ с показателем «удержание на терапии» для СФЭ и ИФЭ

Эффект: СФЭ ИФЭ Всего:

Количество пациентов: 74 26 100

Полная стойкая ремиссия 26 10 36

Стойкая клиническая ремиссия 10 0 10

Урежение более чем на 50% 16 4 20

Отсутствие эффекта 14 4 18

Учащение приступов 8 8 16

Исходы:

Продолжена монотерапия препаратами группы КБЗ 42 12 54

Переход к политерапии с продолжением приема КБЗ 16 2 18

Переход к политерапии с продолжением приема КБЗ с достижением ремиссии после добавления 2-го препарата 8 0 8

Переход к политерапии с последующим выведением КБЗ из схемы лечения 2 2 4

Замена на другой препарат в монотерапии 6 10 16

СФЭ — симптоматические фокальные формы эпилепсии; ИФЭ — идиопатиче-ские фокальные формы эпилепсии.

Таблица 3.5. Частота и характер побочных эффектов при применении КБЗ в виде монотерапии

Виды побочных эффектов: Идиопатические фокальные формы эпилепсии Симптоматические фокальные формы эпилепсии Всего:*

Гиперхолестеринемия 2 12 14

Лейкопения 0 6 6

Повышение ферментов печени 2 6 8

Опсоменорея 0 2 2

Поликистоз яичников 0 2 2

Аллергические реакции 0 2** 2

Изжога 0 2 2

Количество пациентов: 2 (7,7%) 28 (37,9%) 30 (30%)

*у некоторых пациентов наблюдалось несколько побочных эффектов одновременно "в 2 случаях выход из исследования из-за ПЭ

Сравнение эффективности и переносимости монотерапии топамаксом, вальпроатами и карбамазепином

В рамках исследования нами было проведено межгрупповое сравнение эффективности и переносимости монотерапии топамаксом, вальпроатами и препаратами группы КБЗ (табл. 4.1-4.6 и рис. 1-6). Как видно из таблицы 4.1 (рис. 1), при сравнении эффективности между группами 1, 2 и 3 при всех формах эпилепсии самая высокая эффективность монотерапии наблюдалась в группе 2 (вальпроаты) — 80%, несколько меньше — в 72% случаев — был констатирован положительный эффект монотерапии топамаксом, и на последнем месте по эффективности при всех формах эпилепсии находится КБЗ — только в 66% случаев удалось купировать приступы более чем на 50% (р<0,05). При этом, как видно из таблицы 4.2 (рис. 2), по частоте развития ПЭ, также как и по эффективности, в нашем исследовании лидируют вальпроаты: ПЭ в группе 2 кон-

статировались в 62% случаев, на втором месте после вальпроатов по частоте развития ПЭ стоят препараты группы КБЗ — 30%, и на монотерапии топамаксом в нашем исследовании ПЭ наблюдались лишь в 14% случаев (р<0,05). При оценке эффективности мы также провели межгрупповое сравнение по частоте развития аггравации приступов: самый высокий процент аггравации был констатирован при применении КБЗ в виде монотерапии — 16%, на монотерапии топамак-сом — 4%, и в группе 2 (вальпроаты) мы не наблюдали ни одного случая учащения приступов (р<0,05).

В группе СФЭ (табл. 4.4, рис. 4) в нашем исследовании наибольший эффект был получен на монотерапии вальпро-атами — 71%, почти такой же результат показали препараты группы КБЗ — 70%, и наименьший процент был отмечен при монотерапии топамаксом — 50% (в данном случае разница статистически не достоверна). В таблице 4.7 отражена эффективность топамакса, ВК и КБЗ при трех наиболее часто встречающихся формах СФЭ: СЛЭ, СВЭ и СЗЭ. При СЛЭ

Таблица 4.1. Сравнительная эффективность монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,05)

Таблица 4.2. Частота развития побочных эффектов на фоне монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,05)

Препарат Количество пациентов с положительным эффектом, %

Топамакс 72%

Препараты группы ВК 80%

Препараты группы КБЗ 66%

Препарат Количество пациентов, %

Топамакс 14%

Препараты группы ВК 62%

Препараты группы КБЗ 30%

Эффективность при всех формах

Рис. 1. Сравнительная оценка эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,05)

наибольший эффект был получен на монотерапии вальпроатами — купирование приступов на 50% и более наблюдалось в 73% случаев, а наименее эффективными оказались препараты группы КБЗ — почти в половине случаев (43%) эффект полностью отсутствовал. Эффективность топамакса при СЛЭ в целом составила 63%; из них полное купирование приступов наблюдалось в 41,2% случаев. При СВЭ самую высокую эффективность показали препараты группы КБЗ — 76,5%, препараты группы ВК — 61%, топамакс — лишь у 37,5% пациентов (из них в 67% случаев эпилептические приступы были полностью купированы, и у 33% больных их количество

62%

30% ■ топамакс □ ВК □ КБЗ

14%

Побочные эффекты

Рис. 2. Сравнительная оценка частоты развития побочных эффектов на фоне монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ

при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,05)

было уменьшено более чем на 50%). При СЗЭ самым эффективным препаратом в нашем исследовании также оказался КБЗ — положительный эффект был достигнут в 100% (66,5% — полное купирование приступов и 33,5% — снижение частоты приступов более чем на 50%). Топамакс также продемонстрировал хороший эффект при СЗЭ: у 60% больных было констатировано полное купирование приступов, и в 40% случаев эффект отсутствовал. На монотерапии вальпроатами при СЗЭ купирование приступов на 50% и более наблюдалось у половины больных, и еще у половины положительный эффект отмечен не был. Самый высокий процент аггравации приступов в группе

СФЭ был отмечен при применении КБЗ при СВЭ — 18% случаев; при этом интересно отметить, что КБЗ был также и наиболее эффективным при СВЭ (76,5%). Также еще у 7% больных, получавших КБЗ, наблюдалось учащение приступов при СЛЭ. Следует отметить, что все случаи аггравации приступов на монотерапии топамаксом наблюдались в нашем исследовании при СЛЭ — в 14% случаев.

Пациенты с атипичными ФС вошли в нашем исследовании только в 1 и 2 группы (табл. 1.2 и 2.2) — в обоих группах эффективность составила 100%, но на терапии вальпроатами полное купирование приступов наблюдалось во всех случаях, а на монотерапии топамаксом — в половине случаев (у второй половины пациентов приступы были купированы более чем на 50%). Больные с эпилептическими энцефалопатиями были представлены только в группе 2.

Отдельно мы сравнили эффективность топамакса, вальпроатов и КБЗ по типам эпилептических приступов (табл. 4.8). При фокальных моторных клониче-ских приступах в нашем исследовании самую высокую эффективность показали препараты группы КБЗ — в 65% случаев при данном виде фокальных приступов эффект был положительным (приступы были купированы на 50% и более) и в 30% случаев отсутствовал. На втором месте по эффективности при фокальных клонических приступах оказался топа-макс: положительный эффект — в 58% случаев и 42% — без эффекта. Наименьший эффект был достигнут при назначении вальпроатов — только у 24% больных удалось добиться положитель-

ного результата, а в 76% случаев — положительной динамики отмечено не было. Аггравация фокальных моторных кло-нических приступов наблюдалась только на монотерапии КБЗ в 5% случаев.

При фокальных версивных приступах наибольшая эффективность была получена на монотерапии топа-максом — у 50% больных, на монотерапии вальпроатами — у 25%, и на монотерапии препаратами группы КБЗ положительного эффекта в отношении версивных приступов не было отмечено ни в одном из случаев. У 2 пациентов мы наблюдали фокальные гипермоторные приступы, в обоих случаях был назначен топамакс с отчетливым положительным эффектом в виде урежения приступов более чем на 50%.

При аутомоторных и диалептических приступах топамакс в нашем исследовании оказался наименее эффективным — положительный эффект наблюдался только у 17%. КБЗ показал самую высокую эффективность — 81%, однако и самый высокий процент аггравации — у 14% больных. Вальпроаты в отношении аутомоторных и диалептических пароксизмов показали хорошую эффективность — 66%, и в 34% случаев эффект отсутствовал. При приступах «височных синкоп» топамакс и ВК показали эффективность в 100% случаев, а на монотерапии КБЗ при данном типе приступов, также как и при фокальных моторных кло-нических, аутомоторных и диалептиче-ских типах, наряду с хорошим положительным эффектом — 86% случаев, наблюдался значительный процент аггравации — у 14% больных. При изоли-

рованных аурах на монотерапии топа-максом контроль над приступами был достигнут в 100% случаев, вальпроаты не дали положительного результата ни в одном из случаев, а монотерапия КБЗ вновь показала хорошую эффективность — 83% в сочетании с высоким процентом аггравации — 17%.

Фокальные приступы в виде негативного миоклонуса в нашем исследовании наблюдались только в группе 2 — в большинстве случаев вальпроаты оказались неэффективны — 66%; и лишь у 34% был отмечен положительный эффект. В группе псевдогенерализованных приступов, возникающих по механизму вторичной билатеральной синхронизации (атипичные абсансы и фокальный эпилептический миоклонус), КБЗ в монотерапии не назначался ни в одном из случаев ввиду высокой вероятности аггравации данных приступов и феномена ВБС на ЭЭГ. Приступы атипичных абсансов встречались только в группе 2 (монотерапия ВК): у большинства пациентов наблюдался положительный эффект — 63%, у оставшихся 37% больных значимого эффекта отмечено не было. При миоклонических приступах эффективность вальпроатов была еще выше — 75%. В одном случае назначения топамакса при миоклоничес-ких приступах эффекта получено не было. При тонических аксиальных пароксизмах топамакс в нашем исследовании оказался мало эффективным: у 75% больных эффекта получено не было, а в 25% наблюдалась аггравация приступов; при этом, на монотерапии вальпроа-тами у половины пациентов эффект был положительным. ВГСП встречались во

всех трех группах: самый высокий эффект был получен при монотерапии топамаксом — 94%, при этом у 3% пациентов наблюдалась аггравация приступов. Эффективность препаратов ВК была чуть меньше — 93%, при отсутствии эффекта в 7% случаев. КБЗ при ВГСП также продемонстрировал хорошую эффективность — 86%, но в оставшихся 14% случаев вызвал аггравацию приступов.

Подводя итог по эффективности всех трех препаратов по типам эпилептических приступов при СФЭ, следует отметить, что топамакс в нашем исследовании показал высокую эффективность (снижение частоты приступов на 50% и более) при следующих типах приступов: фокальных моторных клонических, фокальных версивных, фокальных гипермоторных, приступах «височных синкоп», изолированных аурах, ВГСП; а в отношении миоклонических и тонических аксиальных приступов эффект отсутствовал. При этом, в единичных случаях наблюдалась аггравация трех типов приступов: тонических аксиальных, фокальных версивных и ВГСП. Вальпроаты продемонстрировали высокую эффективность при аутомоторных и диалептических приступах, «височных синкопах», псевдогенерализованных приступах и ВГСП. Отсутствовал эффект от применения вальпроатов при фокальных моторных клонических, фокальных версивных приступах, изолированных аурах и негативном миоклонусе. Аггравации приступов отмечено не было. Препараты группы КБЗ показали высокую эффективность при всех типах эпилептических приступов в нашем

исследовании (за исключением фокальных версивных) при СФЭ. Однако именно при назначении КБЗ наиболее часто отмечалась аггравация приступов: самый низкий процент аггравации при фокальных моторных клонических приступах — 5% и самый высокий в отношении фокальных версивных — 29%.

При сравнении показателя «удержание на терапии» при СФЭ (табл. 1.4, 2.4 и 3.4) самый высокий процент продолжения приема препарата как в виде монотерапии, так и в составе политерапии при добавлении второго препарата, наблюдался в группе 2 (вальпроаты) — 96%. В группе 3 (карбамазепин) препарат продолжили принимать 89% больных, и прием топамакса был продолжен в 73% случаев. При этом монотерапия топамаксом была продолжена у 32% больных, а валь-проатами и препаратами группы КБЗ — в 52% и 56,5% случаев соответственно. Таким образом, при СФЭ в нашем исследовании по показателю «удержание на терапии» топамакс уступает вальпроатам и препаратам группы КБЗ. Вместе с тем, следует отметить, что на монотерапии топамаксом наблюдался самый высокий процент достижения ремиссии после добавления второго препарата: дополнительно у 16% больных, тогда как в группах 2 и 3 — 4% и 10,5% соответственно.

При идиопатических генерализованных формах эпилепсии топамакс показал несколько большую эффективность, чем вальпроаты: 93% и 90% соответственно (табл. 4.5, рис. 5). Как видно из таблицы 4.9, при сравнении терапевтического эффекта топамакса и вальпроатов по формам ИГЭ самую высокую эффектив-

ность оба препарата продемонстрировали при ИГЭ с ГСП — 100%. При абсансных формах ИГЭ эффективность топамакса также составила 100% (высокий процент объясняется маленьким количеством наблюдений — 2 случая), а на монотерапии вальпроатами в 8% случаев эффект отсутствовал. При ЮМЭ наблюдалась обратная ситуация: препараты группы ВК оказались более эффективными, чем топамакс — 80% и 66% соответственно. Аггравации приступов при ИГЭ в нашем исследовании не наблюдалось.

В таблице 4.10 представлены данные по сравнению эффективности топамак-са и ВК при ИГЭ по типам приступов. Следует отметить, что эффективность обоих препаратов была высокой в отношении всех типов приступов при ИГЭ, но наблюдались некоторые различия. В отношении ГСП топамакс показал положительный эффект в 100% случаев, а на монотерапии вальпроатами у 10% больных эффект отсутствовал. Похожая ситуация наблюдалась в отношении типичных абсансов: вальпроаты уменьшили количество приступов на 50% и более у 94% больных. Топамакс был назначен 2 пациентам с изолированными типичными абсансами при детской абсанс эпилепсии с положительным эффектом в обоих случаях. В отношении приступов эпилептического миоклонуса оба препарата показали самую низкую эффективность при первично-генерализованных приступах: топамакс — 66,5%, вальпроаты — 77,5% (во всех случаях это были миоклонические приступы при ЮМЭ). При миоклонусе век с абсансами эффективность топамакса достигала

100%, на монотерапии вальпроатами мы наблюдали только одного пациента также с положительным эффектом. В целом, при сравнении эффективности монотерапии топамаксом и вальпроатами при различных типах первично-генерализованных приступов в нашем исследовании можно отметить более высокую эффективность топамакса при ГСП, и большую эффективность препаратов группы ВК, по сравнению с топамаксом, в отношении миоклонических приступов при ЮМЭ; также следует отметить высокий эффект топамакса при приступах в виде миоклонуса век с абсансами.

При сравнительной оценке показателя «удержание на терапии» при ИГЭ в нашем исследовании значимой разницы между группами 1 и 2 выявлено не было: на монотерапии топамаксом, также как и на монотерапии препаратами ВК, он был очень высоким и составил 96,5% (табл. 1.4 и 2.4).

При идиопатических фокальных формах эпилепсии на монотерапии топамаксом положительный эффект был получен в 100% случаев, на монотерапии вальпроатами — в 86%; и на монотерапии препаратами группы КБЗ была показана самая низкая эффективность — 54% (табл. 4.6, рис. 6) (р<0,05); при этом у 15% больных, получавших КБЗ, эффект отсутствовал, и в 31% случаев (!) наблюдалась аггравация приступов (табл. 4.11). В таблице 4.12 показана эффективность всех трех препаратов при ИФЭ по типам приступов. При РЭ топамакс и ВК показали 100% эффективность в отношении фаринго-оральных, гемифациальных и гемиклонических приступов; при

фацио-брахиальных приступах топа-макс не применялся ни разу, вальпроаты оказались эффективными только в 65% случаев, а эффективность КБЗ достигала 100%. Что касается эффекта препаратов группы КБЗ в отношении фокальных моторных приступов при РЭ, то здесь, также как и при СФЭ, наблюдался высокий процент аггравации: в 100% случаев при гемиклонических приступах, и у 75% и 40% больных при фаринго-ораль-ных и гемифациальных приступах соответственно. В рамках ДЗЭ при фокальных версивных приступах и приступах с вегетативными феноменами топамакс в нашем исследовании не применялся; вальпроаты были эффективны в 100% случаев; КБЗ вызвал аггравацию версив-ных приступов у 33% больных и пароксизмов с вегетативными феноменами — у 25% пациентов. При приступах в виде изолированной ауры при ДЗЭ назначался только КБЗ: в 65% был получен положительный эффект, а аггравации не наблюдалось ни в одном из случаев. При ВГСП у больных ИФЭ топамакс применялся только у 2 пациентов — в обоих случаях с положительным эффектом, вальпроаты были эффективны в 75% случаев и КБЗ — у 15% больных, аггравации не наблюдалось ни в одном из случаев. Подводя итог эффективности всех трех препаратов при ИФЭ, следует отметить высокую эффективность топамакса и вальпроатов в отношении фокальных моторных фаринго-оральных приступов, также высокую эффективность вальпроатов в отношении гемифациальных приступов при РЭ и вегетативных приступов при ДЗЭ. Препараты

группы КБЗ вызвали аггравацию 5 типов приступов в рамках ИФЭ: фаринго-оральных, гемифациальных, гемикло-нических, версивных и приступов с нарушением вегетативных функций, а в отношении фацио-брахиальных приступов эффективность этих препаратов достигала 100%.

Монотерапия топамаксом в группе ИФЭ была продолжена в 100% случаев, для ВК показатель «удержание на терапии» составил 95%, а для КБЗ — лишь 54%. При этом у 38% больных КБЗ был заменен на другой препарат в монотерапии, и в 8% случаев был осуществлен переход на политерапию, но с последующим выведением препарата из схемы лечения (табл. 1.4, 2.4, 3.4).

Частота и характер ПЭ в каждой группе отдельно для идиопатических и симптоматических форм эпилепсии представлены в таблицах 1.5, 2.5 и 3.5. На монотерапии топамаксом и КБЗ у некоторых пациентов наблюдалось несколько ПЭ одновременно; при монотерапии валь-проатами несколько ПЭ одновременно наблюдалось в подавляющем большинстве случаев. Данные по межгрупповому сравнению частоты развития ПЭ при всех формах эпилепсии представлены на рис. 2 (табл. 4.2). Как уже отмечалось, самый высокий процент ПЭ наблюдался в нашем исследовании на монотерапии вальпроа-тами — 62%, а самый низкий — на монотерапии топамаксом — 14%; на монотерапии КБЗ ПЭ наблюдались у 30% больных. При этом на монотерапии ВК при идио-патических формах эпилепсии процент ПЭ был выше, чем при СФЭ — 67,3% и 56,3% соответственно, а на монотерапии

топамаксом и КБЗ наоборот, при СФЭ частота встречаемости различных ПЭ была значительно выше, чем при идиопа-тических формах: 16% и 10,5% для топа-макса и 37,9% и 7,7% для КБЗ. Самыми частыми ПЭ при назначении вальпроатов в нашем исследовании были изменения со стороны крови в виде нейтропении, тромбоцитопении, гипокальциемии и гипохромной анемии — они встречались у 48% больных. На терапии КБЗ наблюдалась только лейкопения в 6% случаев, и на монотерапии топамаксом ни у одного из пациентов не было констатировано изменений со стороны формулы крови. Вторыми по частоте встречаемости у пациентов, получавших препараты ВК, были ПЭ со стороны желудочно-кишечного тракта (38% случаев) в виде тошноты, рвоты, изжоги, отвращения к пище, а также стойкого изменения биохимических показателей крови: повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ), гиперхолестеринемия, гипербили-рубинемия, гипоальбуминемия. В 1 случае отмечено развитие острого гепато-панкреатита с госпитализацией в отделение реанимации. При монотерапии КБЗ изменения со стороны желудочно-кишечного тракта были выявлены у 28% больных в виде гиперхолестеринемии, повышения уровня ферментов печени и изжоги, а на монотерапии топамаксом — всего у 3% пациентов в виде тошноты и отвращения к еде.

Различные ПЭ со стороны нейроэндо-кринной системы при монотерапии ВК были констатированы у 27% больных: наблюдалось значительное увеличение массы тела (с или без повышения аппе-

тита), опсоменорея (аменорея), гипертрихоз, синдром поликистозных яичников. При применении КБЗ опсоменорея и синдром поликистозных яичников были верифицированы у 4% больных и на монотерапии топамаксом — у 2% (в обоих случаях — опсоменорея).

Неврологические нарушения наблюдались только в группах 1 и 2: на монотерапии вальпроатами у 9% пациентов (в большинстве случаев в виде сонливости, снижения скорости реакции, тремора, и энуреза — у одного больного) и при назначении топамакса — у 3% больных, только в период титрования дозы (сонливость, вялость, замедление речи с трудностью в подборе слов). Также на монотерапии топамаксом мы столкнулись с одним случаем возникновения подо-строго психоза у пациента 21 года на дозе 300 мг/сут (с полным контролем приступов и нормализацией ЭЭГ) с наличием в анамнезе пограничных психических нарушений. У данного пациента психические нарушения регрессировали после снижения дозы препарата до 150 мг/сут, с переходом к политерапии (к топамаксу добавлен финлепсин).

Аллергические реакции наблюдались в 1 случае на монотерапии вальпроатами и в 2 случаях на монотерапии КБЗ; топа-макс в нашем исследовании не вызвал реакций идиосинкразии ни в одном из случаев. Также на монотерапии валь-проатами в 9% случаев отмечался характерный ПЭ в виде частичного выпадения волос. На монотерапии топамаксом у 3% пациентов наблюдался специфический ПЭ в виде транзиторного увеличения оксалатов в моче. Еще один характерный

ПЭ для топамакса, в виде нежелательного снижения массы тела, был констатирован в нашем исследовании у 2% больных.

Выход из исследования в связи с ПЭ при приеме вальпроатов был осуществлен у 3 пациентов. У 1 больного терапия была прекращена в связи с развитием аллергической реакции. В 1 случае отмечено появление выраженной нейтропе-нии в сочетании с резким повышением массы тела, и в 1 случае — развитие острого гепатопанкреатита. На монотерапии КБЗ у 2 пациентов возникла кожная аллергическая реакция, которая стала причиной выхода из исследования. На монотерапии топамаксом в 1 случае, в связи с резким снижением массы тела в сочетании с развитием опсоменореи, общей слабостью и утомляемостью, терапия была прекращена.

При межгрупповом сравнении параметра «удержание на терапии» (табл. 1.4, 2.4, 3.4, 4.3 и 4.4) самый высокий процент продолжения приема препарата как в виде монотерапии, так и в составе политерапии при всех формах эпилепсии в нашем исследовании был выявлен в группе 2 (вальпроаты) — 96%, прием топамак-са продолжили 82% больных, и для КБЗ данный показатель составил 80% (разница статистически не достоверна). Продолжение приема топамакса в виде монотерапии наблюдалось в 55% случаев, КБЗ — в 54%, и вальпроатов — в 69% случаев. Самый высокий процент выхода из исследования при всех формах эпилепсии был отмечен при приеме КБЗ — 20%, на топамаксе этот показатель оказался равным 18%, и отказ от приема вальпроа-тов наблюдался у 4% больных. При срав-

нении параметра «удержание на терапии» по формам эпилепсии при СФЭ самым высоким этот показатель оказался на монотерапии вальпроатами — 96% (при этом в виде монотерапии прием ВК был продолжен у 52% больных), для КБЗ он составил 89% (в виде монотерапии — 56%) с выходом из исследования в 11% случаев; и топамакс при СФЭ продолжили принимать 73% больных с выходом из исследования в 27% случаев (р<0,05). При ИГЭ показатели для топамакса и ВК оказались равны: 96,5% пациентов продолжили прием препарата (90% в виде монотерапии). При ИФЭ самый высокий процент «удержания на терапии» был

Таблица 4.3. Частота развития аггравации приступов при применении топамакса, ВК и КБЗ в виде монотерапии при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,05)

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

констатирован на монотерапии топамак-сом — 100% (во всех случаях в виде монотерапии), на монотерапии вальпроатами несколько ниже — 95% (76% в виде монотерапии); и монотерапия КБЗ при ИФЭ в нашем исследовании была продолжена лишь у 54% пациентов (46% — в виде монотерапии) с прекращением приема препарата в 46% случаев (р<0,05). Таким образом, самый высокий процент «удержания на терапии» при СФЭ наблюдался на монотерапии вальпроатами, при ИФЭ — на монотерапии топамаксом и при ИГЭ различий между ВК и топамак-сом выявлено не было. Обсуждение

Таблица 4.5. Сравнение эффективности монотерапии топамаксом и ВК при ИГЭ с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (статистически не достоверно);

Препарат Количество пациентов, %

Топамакс 4%

Препараты группы ВК 0

Препараты группы КБЗ 16%

Препарат Количество больных с ИГЭ Количество пациентов с положительным эффектом в абсолютных цифрах % внутри групп

Топамакс 30 28 93%

ВК 31 28 90%

■ топамакс

□ ВК

□ КБЗ

Аггравация

Рис. 3. Частота развития аггравации приступов при применении топамакса, ВК и КБЗ в виде монотерапии при разных формах эпилепсии с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (р<0,05)

Эффективность при ИГЭ

Рис. 5. Сравнительная оценка эффективности монотерапии топамаксом и ВК при ИГЭ с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (статистически не достоверно)

Таблица 4.4. Сравнение эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при СФЭ с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (статистически не достоверно)

Препарат Количество больных с СФЭ Количество пациентов с положительным эффектом в абсолютных цифрах % внутри групп

Топамакс 62 36 50%

ВК 48 34 71%

КБЗ 74 52 70%

Эффективность при СФЭ

Таблица 4.6. Сравнение эффективности монотерапии

топамаксом, ВК и КБЗ при ИФЭ с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (p<0,05)

Препарат Количество больных с ИФЭ Количество пациентов с положительным эффектом в абсолютных цифрах % внутри групп

Топамакс 8 8 100%

ВК 21 18 86%

КБЗ 26 14 54%

Эффективность при ИФЭ

Рис. 6. Сравнительная оценка эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при ИФЭ (p<0,05)

Рис. 4. Сравнительная оценка эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при СФЭ с использованием непараметрического коэффициента Спирмана (статистически не достоверно)

Таблица 4.7. Сравнение терапевтической эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при СЛЭ, СВЭ и СЗЭ

(цифры отражают процент больных внутри каждой группы), %

Форма эпилепсии/ Эффективность Положительный эффект Отсутствие эффекта Аггравация приступов

Монотерапия: Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ

СЛЭ 63 73 50 22,5 27 43 14,5 0 7

СВЭ 37,5 61 76,5 62,5 39 5 0 0 18

СЗЭ 60 50 100 40 50 0 0 0 0

Таблица 4.8. Сравнение терапевтической эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ по типам эпилептических приступов при СФЭ* (цифры отражают процент эффективности из числа больных с данным типом эпилептических приступов отдельно для каждого препарата), %

Тип приступов/ Эффективность Положительный эффект Отсутствие эффекта Аггравация приступов

Монотерапия: Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ

Фокальные моторные клонические 58 24 65 42 76 30 0 0 5

Фокальные версивные 50 25 0 40 75 71 10 0 29

Фокальные гипермоторные 100** - - 0 - - 0 - -

Аутомоторные и диалептические 17 66 81 83 34 5 0 0 14

«Височные синкопы» 100** 100 86 0 0 0 0 0 14

Изолированные ауры 100** 0 83 0 100** 0 0 0 17

Негативный миоклонус - 34 - - 66 - - 0 -

Атипичные абсансы - 63 - - 37 - - 0 -

Миоклонические приступы 0 75 - 100** 25 - 0 0 -

Тонические аксиальные 0 50 - 75 50 - 25 0 -

Вторично-генерализованные судорожные приступы (ВГСП) 94 93 86 3 7 0 3 0 14

*у многих пациентов наблюдалось несколько типов приступов **данный тип приступов наблюдался в 1-2 случаях

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 4.9. Сравнение терапевтической эффективности монотерапии топамаксом и ВК при ЮМЭ, ИГЭ с ГСП и абсансных формах ИГЭ (цифры отражают процент больных внутри каждой группы), %

Форма эпилепсии/ Эффективность Положительный эффект Отсутствие эффекта Аггравация приступов

Монотерапия: Топамакс ВК Топамакс ВК Топамакс ВК

ЮМЭ 66,5 80 33,5 20 0 0

ИГЭ с ГСП 100 100 0 0 0 0

Абсансные формы ИГЭ 100 92 0 8 0 0

Таблица 4.10. Сравнение терапевтической эффективности монотерапии топамаксом и ВК по типам эпилептических приступов при ИГЭ (цифры отражают процент эффективности из числа больных с данным типом эпилептических приступов отдельно для каждого препарата), %*

Тип приступов/ Эффективность Положительный эффект Отсутствие эффекта Аггравация приступов

Монотерапия: Топамакс ВК Топамакс ВК Топамакс ВК

ГСП 100 90 0 10 0 0

Типичные абсансы 100** 94 0 6 0 0

Эпилептический миоклонус 66,5 77,5 33,5 22,5 0 0

Миоклонус век с абсансами 100 100** 0 0 0 0

*у многих пациентов наблюдалось несколько типов приступов **данный тип приступов наблюдался в 1-2 случаях

Таблица 4.11. Сравнение терапевтической эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ при всех формах ИФЭ (цифры отражают процент больных внутри группы), %

Форма эпилепсии/ Положительный Отсутствие Аггравация

Эффективность эффект эффекта приступов

Монотерапия: Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ

ИФЭ 100 86 54 0 14 15 0 0 31

ТОМ III ВЫПУСК 2 2008

Таблица 4.12. Сравнение терапевтической эффективности монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ по типам эпилептических приступов при ИФЭ* (цифры отражают процент эффективности из числа больных с данным типом эпилептических приступов отдельно для каждого препарата), %

Тип приступов/ Положительный Отсутствие Аггравация

Эффективность эффект эффекта приступов

Монотерапия: Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ

Фокальные фаринго-оральные 100 100 25 0 0 0 0 0 75

Фокальные моторные гемифациальные 100** 100 40 0 0 20 0 0 40

Фокальные моторные фацио-брахиальные - 65 100 - 35 0 - 0 0

Фокальные моторные гемиклонические 100** 100** 0 0 0 0 0 0 100**

Фокальные версивные - 100** 33 - 0 33 - 0 33

Фокальные с вегетативными 100 50 0 25 0 25

феноменами

Изолированные ауры - - 65 - - 35 - - 0

Аффективные приступы - 66 - - 34 - - 0 -

Вторично-генерализованные судорожные приступы (ВГСП) 100** 75 85 0 25 15 0 0 0

*у многих пациентов наблюдалось несколько типов приступов **данный тип приступов наблюдался в 1-2 случаях

Таблица 4.13. Сравнение параметра «удержание на терапии» на монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ (цифры отражают процент больных внутри каждой группы), %

Форма эпилепсии/ Параметр Продолжение приема препарата Продолжение приема препарата в виде монотерапии Выход из исследования

Монотерапия: Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ Топамакс ВК КБЗ

При всех формах 82 96 80 55 69 54 18 4 20

СФЭ 73 96 89 32 52 56 27 4 11

ИГЭ 96,5 96,5 - 90 90 - 3,5 3,5 -

ИФЭ 100 95 54 100 76 46 0 5 46

Таблица 4.14. Сравнение параметра «удержание на терапии» на монотерапии топамаксом, ВК и КБЗ с использованием непараметрического коэффициента Спирмана

Форма эпилепсии/ Параметр Продолжение приема препарата

Монотерапия: Топамакс ВК КБЗ

При всех формах (p>0,05) 82 96 80

СФЭ (p<0,05) 73 96 89

ИФЭ (p<0,05) 100 95 54

Проведенное исследование сравнительной эффективности и переносимости монотерапии трех АЭП (топамакс, ВК и КБЗ) выявило в большинстве случаев статистически достоверные различия данных по эффективности, переносимости, частоте развития аггравации приступов, а также при оценке параметра «удержание на терапии». В общей группе наибольшую эффективность продемонстрировали вальпроаты, затем топамакс, и далее КБЗ (80%, 72% и 66% соответственно, р<0,05). По частоте развития аггравации приступов: лидирует КБЗ (16%), затем следует топамакс (4%) (р<0,05), на монотерапии ВК аггравации не наблюдалось. По типам приступов была показана высокая эффективность монотерапии топамаксом в отношении фокальных моторных клони-ческих, фокальных версивных, фокальных гипермоторных приступов, приступов «височных синкоп», при изолированных аурах и ВГСП у больных СФЭ; у больных ИГЭ — при ГСП, миоклоничес-ких приступах и миоклонусе век с абсан-сами, и при ИФЭ — при фокальных фаринго-оральных приступах. Вальпроаты показали высокую эффектив-

ность при аутомоторных и диалептичес-ких приступах, «височных синкопах», псевдогенерализованных приступах и ВГСП при СФЭ; в отношении всех типов приступов — при ИГЭ; и в рамках ИФЭ — при фокальных фаринго-оральных, ге-мифациальных и приступах с вегетативными феноменами. КБЗ у больных СФЭ был эффективен при аутомоторных и диалептических приступах, «височных синкопах» и изолированных аурах; и при ИФЭ — при фокальных фацио-брахиаль-ных приступах и ВГСП.

В 2003 году Privitera и соавт. [18] опубликовали данные многонационального мультицентрового, рандомизированного, двойного-слепого исследования по сравнению эффективности и переносимости монотерапии топираматом (TPM), карбамазепином (CBZ) и вальпроатами (VPA) в качестве стартовой монотерапии. Исследование проводилось в 115 центрах, в него были включены пациенты с различными формами эпилепсии в возрасте от 6 лет, с массой тела более 30 кг, с установленным диагнозом эпилепсии в пределах 3 мес. до начала исследования, никогда не получавшие АЭП или получавшие терапию одним АЭП не

Таблица 5.1. Типы приступов на момент включение в исследование

Типы приступов Пациенты, n (%)*

Группа сравнения с КБЗ Группа сравнения с вальпроатами

Топирамат 100/200 (n=47) КБЗ 600 (n=23) Топирамат 100/200 (n=30) Вальпроаты 1250 (n=19)

Фокальные приступы 33 (70) 17(74) 11 (37) 6 (32)

Генерализованные приступы 9 (19) 5 (22) 20 (67) 14 (74)

Неклассифицируемые приступы 7 (15) 0 (0) 0 (0) 1 (5)

*у одного пациента могло быть несколько типов приступов

более чем в течение 6 недель. Из 613 пациентов, включенных в исследование, 119 (19%) были дети или подростки (в возрасте от 6 до1б лет). Характер приступов на момент включения в исследование представлен в табл. 5.1. Значимые различия по эффективности между TPM (100 и 200 мг/сут) CBZ (600 мг/сут) и VPA (1250 мг/сут) в ходе исследования получены не были.

Nikolson и соавт. (2004) провели исследование по сравнению эффективности вальпроатов, ламотриджина и топирамата в лечении идиопатических генерализованных форм эпилепсии. Они изучили группу из 962 больных с различными формами ИГЭ, наблюдавшихся в трех больших эпилептологических клиниках (одна из клиник была детской). На монотерапии ВК находилось 549 пациентов, из них ремиссия была достигнута в 52% случаях; монотерапию ламотриджином получали 156 больных — ремиссия наблюдалась в 16,7% случаев. На монотерапии топираматом количество наблюдений было небольшим — 26 пациентов, ремиссия была констатирована у 34% больных [17].

В литературе имеется большое количество публикаций, подтверждающих высокую эффективность и хорошую переносимость монотерапии топираматом при различных формах эпилепсии у детей и взрослых [8, 11, 20]. Guerrini и соавт. (2005) наблюдали 692 пациента с различными формами эпилепсии в возрасте от 2 лет и старше, с установленным диагнозом эпилепсии. Препарат назначался как в качестве стартовой монотерапии, так и при переходе с монотерапии другими АЭП. Доза топирамата составила от 100 до

400 мг/сут (3-9 мг/кг/сут). Средние дозы: у взрослых — 125 мг/сут, у детей — 3,3 мг/кг/сут. Эффективность была оценена в общей группе и отдельно для пациентов с фокальными (п=421) и генерализованными (п=148) формами эпилепсии. В общей группе сокращение приступов более чем на 50% наблюдалось в 76,3% случаев (полная ремиссия — 44,4%); пациенты с фокальными формами: 73,9% (39,4%), с генерализованными: 83,8% (61,5%), соответственно. Выход из исследования в связи с ПЭ наблюдался в 8,8% случаев, причем наиболее частой причиной послужили парестезии. Результаты исследования подтверждают высокую эффективность и хорошую переносимость топирамата у детей и взрослых в качестве стартовой монотерапии и при переходе с монотерапии другими АЭП [12].

Verrotti и соавт. (2007) исследовали эффективность монотерапии топирама-том у 55 пациентов с симптоматической лобной эпилепсией (16 случаев стартовой монотерапии и 39 — при переходе с других АЭП). Полная ремиссия была достигнута у 18%, и значительное уреже-ние частоты приступов — еще в 60% случаев. При этом в группе стартовой монотерапии полная ремиссия была зарегистрирована в 37,5% случаев и значительное сокращение приступов — в 31,2% случаев, а в группе перехода с других АЭП — по 10,2% для каждого параметра. В исследовании была показана хорошая эффективность монотерапии топираматом при СЛЭ, при этом топирамат оказался более эффективным при применении в качестве стартовой монотерапии [23].

В последние годы появились публика-

ции по применению топирамата у детей младше двух лет. Zou и соавт. (2006) применили топирамат в качестве стартовой монотерапии у 54 пациентов с инфантильными спазмами. Доза препарата варьировала от 1,56 мг/кг/сут до 26 мг/кг/сут (в среднем 5,2 мг/кг/сут). Полная ремиссия длительностью 24 и более мес. была достигнута в 57,4% случаев (31 пациент), из них у 29% — при применении топирамата в виде монотерапии (9 пациентов) и в 71% случаев (22 пациента) к топирамату был добавлен нитразе-пам или вальпроаты. ПЭ наблюдались у 14 пациентов (26%) и включали: снижение аппетита, вплоть до анорексии, отсутствие потоотделения и бессонницу. Авторы считают топирамат эффективным и безопасным препаратом не только в качестве добавочной терапии, но также и как препарат первого выбора для стартовой монотерапии инфантильных спазмов у детей младше 2 лет [25]. Kwon и соавт. (2006) также наблюдали хороший эффект стартовой монотерапии топира-матом (максимальная доза 12 мг/кг/сут) при инфантильных спазмах: в 30% случаев (в исследование было включено 20 пациентов) удалось добиться прекращения приступов и исчезновения гипсарит-мии по данным видео-ЭЭГ мониторинга [14].

Valencia и соавт. (2005) также провели исследование эффективности и переносимости топирамата у детей младше двух лет. Они изучили 13 пациентов в возрасте от 5 до 23 мес., из них: 5 пациентов имели фокальные приступы, 3 — генерализованные тонико-клонические, 1 — миоклони-ческие и 4 — инфантильные спазмы.

Средний возраст дебюта приступов составлял 9,7 мес. Средний возраст назначения топирамата — 11,4 мес. (от 4 до 23 мес.). Число принимаемых АЭП до введения топирамата колебалось от 0 до 4, один пациент получал кетогенную диету. В качестве монотерапии препарат применялся в 7 случаях (54%) и в составе политерапии — в 6 (46%). Средняя доза топирамата составила 8,8 мг/кг/сут (от 2,5 до 18 мг/кг/сут). Сокращение количества приступов более чем на 75% наблюдалось в 5 случаях (38,5%), от 50% до 75% — в 3 (23%), и от 0 до 25% — в 5 (38,5%). Следует отметить, что у 3 из 4 пациентов с инфантильными спазмами наблюдалось сокращение приступов более чем на 75%. ПЭ в виде летаргии, гипертермии и анорексии были отмечены у двух пациентов (15%). Авторы считают топирамат эффективным и безопасным альтернативным препаратом при различных типах приступов у детей в возрасте до 2 лет, в том числе, при синдроме Веста [22].

По переносимости в нашем исследовании первое место занимал топамакс, далее КБЗ и третье — ВК (частота развития ПЭ: 14%, 30% и 62% соответственно, р<0,05). Наиболее частыми ПЭ при монотерапии топамаксом в нашем исследовании были: седация (3%), оксалурия (3%), тошнота и отвращение к еде (3%); при монотерапии ВК: лейкопения (34%), повышение ферментов печени (20%), увеличение массы тела (14%), тромбоцито-пения (12%), гипохромная анемия (12%), нарушения менструального цикла (9%); при монотерапии КБЗ: гиперхолестери-немия (14%), повышение ферментов печени (8%), лейкопения (6%). По данным

Privitera и соавт. (табл. 5.2) ПЭ терапии АЭП были связаны, главным образом, с воздействием препаратов на ЦНС и колебались от «мягких» до тяжелых. Кроме того, как видно из таблицы 5.2, профили неблагоприятных исходов различались между лечебными группами. Дозозави-симые ПЭ при монотерапии TPM включали: парестезии (25% для TPM в дозе 100 мг/сут и 33% для TPM — 200 мг/сут), трудности концентрации внимания (4 и 11%), речевые проблемы (3 и 7%), сонливость (3 и 6%), тошнота (7 и 14%) и боли в животе (3 и 7%). Снижение концентрации внимания, речевые проблемы и седативный эффект наблюдались в 6% случаев в группе CBZ и в 1,5% случаев при приеме VPA.

Следует отметить, что среди пациентов детского и подросткового возраста не наблюдалось таких ПЭ, как нарушения сна, депрессия, повышенная возбудимость, сыпь, боли в животе, нарушения менструального цикла, запоры [24].

Выход их исследования в связи с ПЭ в нашем исследовании наблюдался в 3 случаях при приеме вальпроатов (в 1 случае в связи с аллергической реакцией, в 1 случае у пациента с ПЭ в виде выраженной нейтропении в сочетании с резким повышением массы тела, и в 1 случае острого гепатопанкреатита), в 2 случаях — при приеме КБЗ (кожная аллергическая реакция), и в 1 — при приеме топирамата (в связи с резким снижением массы тела в

Таблица 5.2. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты на фоне монотерапии топираматом, КБЗ и вальпроатами у детей и взрослых

Пациенты, (%)

Топирамат КБЗ Вальпроаты

100 200 600 1250

(n=210) (n=199) (n=126) (n=78)

Парестезии 25 33 4 3

Уменьшение аппетита 11 14 5 4

Потеря аппетита 10 12 8 1

Нарушения сна 10 7 3 1

Депрессия 8 11 4 3

Повышенная возбудимость 7 9 2 0

Вялость 20 23 29 18

Головная боль 25 18 29 18

Тошнота 7 14 20 14

Головокружение 13 12 16 10

Сыпь 6 4 10 5

Боли в животе 3 7 10 4

Нарушения менструального цикла 2 1 10 2

Запоры 2 3 7 0

Тремор 3 1 2 17

Алопеция 4 2 2 14

Увеличение веса 2 2 2 12

сочетании с развитием опсоменореи, общей слабостью и утомляемостью). В исследовании Privitera и соавт. выход из исследования в связи с ПЭ наблюдался: в группе TPM-100 — в 19% случаев, TPM-200 — в 28%, на монотерапии CBZ — 25% и в группе VPA — 23% (разница статистически не достоверна). Наиболее частыми ПЭ, потребовавшими прекращения приема препарата, для TPM были: вялость (4%), парестезии (3%), сонливость (3%) и нарушения аппетита (3%); для CBZ: сыпь (5%), вялость (4%); для VPA: алопеция (6%), тремор (4%), вялость (4%), увеличение веса (4%), сонливость (3%), нарушение памяти (3%) и тромбоцитопения (3%). Выход из исследования из-за серьезных ПЭ (угроза жизни или необходимость экстренной госпитализации) наблюдался у 5 пациентов, получавших TPM (усиление депрессии, мочекаменная болезнь, злокачественная опухоль мозга, аденокарцинома и обструкция слюнных протоков) и у 2 пациентов, получавших VPA (злокачественные опухоли). Смертельных исходов не было. Таким образом, Privitera и соавт. считают, что топирамат не уступает по эффективности базовым АЭП (VPA и CBZ), при этом, при применении препарата в дозе 100 мг/сут наблюдается меньший процент выхода из исследования из-за ПЭ; поэтому авторы рекомендуют назначать топирамат в качестве стартовой монотерапии у взрослых и у детей в дозе 100 мг/сут [18].

Resendiz-Aparicio и соавт. (2004) провели мультицентровое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и переносимости стартовой монотерапии топираматом и карбамазепином

в детской практике. Всего было обследовано 88 пациентов: 33 в группе 1 (топира-мат) и 32 в группе 2 (карбамазепин). В обеих группах наблюдалась хорошая эффективность, при этом в группе 1 процент пациентов с полной ремиссий был больше, чем в группе 2 (р=0,02, тест Стьюдента); кроме того, в группе 2 (КБЗ) у 3% больных наблюдалась аггравация приступов. ПЭ в группе 1 (топирамат) включали: сонливость (9%), снижение веса (6%); в группе 2 (КБЗ): сонливость (19%), головокружение (3%). Выход из исследования в связи с ПЭ наблюдался в 39% случаев при приеме топирамата и в 31% — при приеме КБЗ. Авторы считают топирамат сравнимым по эффективности и переносимости с карбамазепином в качестве стартовой монотерапии эпилепсии у детей [19].

Lu и соавт. (2007) провели долгосрочное (36 мес.) исследование эффективности и переносимости топирамата в составе поли- и в монотерапии у 320 пациентов (275 взрослых и 45 детей) с различными формами эпилепсии, из них 156 пациентов имели генерализованные приступы, у 151 пациента были фокальные приступы, и у 13 — неклассифицируемые. 268 пациентов получали топирамат в дозе 100 мг/сут, и 52 пациента — 100-200 мг/сут. ПЭ наблюдались у 98 больных (30,6%). Наиболее частыми ПЭ были: потеря веса (8,4%), парестезии (7,2%), снижение памяти (3,8%) и головокружение (2,8%). Большинство ПЭ были умеренно выраженными и преходящими. Прекращение приема топирамата в связи с ПЭ наблюдалось у 13 пациентов (4,1%): в 7 случаях

(54%) — снижения памяти, 4 случая (31%) — парестезии, потеря веса и кожная сыпь — по 1 случаю (7,5% каждый). При этом количество ПЭ при приеме топирамата в виде монотерапии было значительно ниже, чем при приеме препарата в составе политерапии (16,4% и 47,8% соответственно) [16]. ЗаНпаз-Estabane (2002) изучили эффективность и безопасность монотерапии топирама-том у 22 взрослых с недавно установленным диагнозом эпилепсии с фокальными или первично-генерализованными приступами. Доза препарата варьировала от 75 до 200 мг/сут. Положительный эффект был достигнут в 89% случаев, выраженные ПЭ, потребовавшие отмены препарата, наблюдались в 1 случае (4,5%) [21].

в1ашег и соавт. (2007) провели двойное слепое дозо-контролируемое исследование эффективности и переносимости стартовой монотерапии топирама-том у детей. В исследование были включены 151 пациент в возрасте от 6 до 15 лет с различными формами эпилепсии (с фокальными и генерализованными приступами). Все больные были распределены в две группы: ТРМ 50 мг/сут (п=74) и ТРМ 400 мг/сут (п=77). Через 12 месяцев процент ремиссии составил 62% и 85% соответственно. Выход из исследования наблюдался в 4% случаев в группе ТРМ-50 и в 14% — в группе ТРМ-400. Наиболее частые ПЭ включали головную боль, уменьшение аппетита, потерю веса, сонливость, головокружение, трудности с концентрацией внимания и парестезии. Таким образом, в1ашег и соавт. продемонстрировали хорошую эффективность и

переносимость монотерапии топамак-сом у детей и подростков [10].

В конце исследования мы также оценили параметр «удержание на терапии»: первое место занимает ВК, далее топа-макс и последнее место — КБЗ (96%, 82% и 80% соответственно, разница статистически не достоверна). При этом следует отметить, что из пациентов, продолживших прием топамакса в составе политерапии, у 40,5% больных после добавления второго препарата была достигнута стойкая ремиссия; при приеме вальпроатов — в 14% случаев, и при приеме КБЗ — в 30%.

По результатам проведенного исследования мы считаем, что топамакс, в целом, не уступает по эффективности базовым АЭП, при этом превосходит их по критерию безопасности.

Выводы

Таким образом, результаты проведенного нами исследования по сравнительной эффективности и переносимости монотерапии топирама-том, вальпроатами и карбамазепином показывают, что при всех формах эпилепсии топамакс демонстрирует более высокую эффективность, чем КБЗ (72% и 66% соответственно), при этом уступает вальпроатам (72% и 80% соответственно), но по переносимости занимает лидирующее положение, вызывая развитие ПЭ в 4,4 раза реже, чем вальпроаты (14% и 62% соответственно) и в 2 раза реже, чем КБЗ (14% и 30% соответственно) (табл. 4.1, 4.2; рис. 1, 2). Кроме того, топамакс в 4 раза реже, чем препараты группы КБЗ, вызыва-

ет аггравацию приступов (4% и 16% соответственно) (табл. 4.3, рис. 3).

По формам эпилепсии в рамках СФЭ были получены следующие результаты: при СЛЭ наиболее эффективными были вальпроаты — 73%, на втором месте — топамакс — 63%. При СВЭ самый высокий эффект показал КБЗ — 76,5%, вальпроаты — 61%, а топамакс всего 37,5%. При этом КБЗ вызвал аггравацию приступов в 7% случаев при СЛЭ и в 18% — при СВЭ, а топамакс — у 14,5% больных СЛЭ и ни в одном из случаев при СВЭ. По типам приступов в рамках СФЭ была показана высокая эффективность монотерапии топа-максом в отношении фокальных моторных клонических, фокальных версивных, фокальных гипермоторных приступов, приступов «височных синкоп», изолированных аурах и ВГСП; эффективность вальпроатов — при аутомоторных и диа-лептических приступах, «височных синкопах», псевдогенерализованных приступах и ВГСП. КБЗ показал высокую эффективность при фокальных моторных клонических, аутомоторных, диалеп-тических приступах, «височных синкопах», изолированных аурах и ВГСП, но при этом мог вызывать аггравацию всех перечисленных типов приступов, а также фокальных версивных.

При ИГЭ была показана примерно одинаковая эффективность топамакса и ВК — 93% и 90% соответственно. При оценке эффективности по типам приступов показан высокий эффект топамакса и ВК в отношении всех первично-генерализованных типов приступов, однако, при миоклонических приступах в рамках ЮМЭ топамакс несколько уступал валь-

проатам (66,5% и 77,5%, соответственно). При ИФЭ топамакс был эффективен в 100% случаев, ВК — в 86% и КБЗ — лишь в 54%, при этом процент аггравации на монотерапии КБЗ в этой группе достигал 31% (!).

По переносимости на первом месте из исследуемых АЭП находится топамакс. Показана не только несравнимо лучшая переносимость монотерапии топамак-сом (развитие ПЭ наблюдалось лишь у 14% больных, в противоположность 62% в группе ВК и 30% в группе КБЗ), а также исчезновение ПЭ терапии предыдущими АЭП при переходе на топамакс (в частности, в отношении избыточного веса и нарушений менструального цикла: 65% и 11% соответственно). При этом на монотерапии вальпроатами нейроэндокрин-ные нарушения в виде увеличения массы тела, нарушений менструального цикла и развития синдрома поликистозных яичников наблюдались у 19% больных, а на монотерапии топамаксом — у 2% (опсо-менорея). Выход их исследования в связи с ПЭ наблюдался в 3 случаях при приеме вальпроатов, в 2 — при приеме КБЗ, и в 1 — при приеме топирамата.

Удержание на терапии составило: топамакс — 82% больных, ВК — 96%, КБЗ — 80% (табл. 4.14). Из них продолжили прием в виде монотерапии: топамакс и КБЗ — по 67%, ВК — 71%. При этом следует отметить, что из пациентов, продолживших прием топамакса в составе политерапии, у 40,5% больных после добавления второго препарата была достигнута стойкая ремиссия; при приеме вальпроатов — в 14% случаев, и при приеме КБЗ — в 30%.

Библиография

1. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журнал неврол. психиатр. — 1995. — Т. 95/3. — С. 4-13.

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии. — 2005. — 143 с.

3. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., Соборнова А.М. Топамакс при монотерапии эпилепсии // Журнал неврол. психиатр. — 2004. — Т. 104/8. — С. 35-40.

4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. — М., 2000. — 319 с.

5. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Применение трилептала в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых // Русский журнал детской неврологии. — 2007. — Т. II. — № 3.С. 2939.

6. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Пилия С.В., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Кеппра в монотерапии эпилепсии: электро-клиническая эффективность и переносимость. // Русский журнал детской неврологии. — 2007.

— Т. II. — № 3.С. 14-24.

7. Arroyo S., Squires L., Wang S., Twyman R. Topiramate: Effective as monotherapy dose-response study in newly diagnosed epilepsy // Epilepsia.2002. — V. 43(7).P. 241-9.

8. Gilliam F.C., Reife R., Wu S.C. A dose-comparison trial of topiramate as monotherapy in recently diagnosed partial epilepsy // Neurology. — 2003. — V. 60. — P. 196-202.

9. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antie-pileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia.2006. — V. 47. — P. 1094-1120.

10. Glauser T.A., Dlugos D.J., Dodson W.E., Grinspan A., Wang S., Wu S.C.; EPMN-106/INT-28 Investigators. Topiramate monotherapy in newly diagnosed epilepsy in children and adolescents // J Child Neurol. — 2007.

— V. 22(6). — P. 693-9.

11 .Glauser T.A. Topiramate // Epilepsia. — 1999. — V. 40 (Suppl 5). — P. 71-80.

12. Guerrini R., Carpay J., Groselj J., van Oene J., Schreiner A., Lahaye M., Schwalen S.; TOP-INT-51 Investigators' Group. Topiramate monotherapy as broad-spectrum antiepileptic drug in a naturalistic clinical setting // Seizure. — 2005. — V. 14(6). — P. 371-80.

13. ILAE report. Commission on terminology and classification // Epilepsia. — 2001. — V. 42(6). — P. 796-803.

14. Kwon Y.S., Jun Y.H., Hong Y.J., Son B.K. Topiramate monotherapy in infantile spasm // Yonsei Med J. — 2006. — V. 47(4). — P. 498-504.

15. Labate A., Colosimo E., Gambardella A., Leggio U., Ambrosio R., Quattrone A. Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures: an open label study // Seizure. — 2006. — V. 15(3). — P. 214-8.

16. Lu Y., Wang X., Li Q., Li J., Yan Y. Tolerability and safety of topiramate in Chinese patients with epilepsy: an open-label, long-term, prospective study // Clin Drug Investig. 2007. — V. 27(10). — P. 683-90.

17. Nicolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2004. — V. 75(1). — P. 75-9.

18. Privitera M.D., Brodie M.J., Mattson R.H., Chadwick D.W., Neto W., Wang S.; EPMN-105 Study Group. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy // Acta Neurol Scand. — 2003.V. 107(3). — P. 165-75.

19. Resendiz-Aparicio J.C., Rodriguez-Rodriguez E., Contreras-Bernal J., Ceja-Moreno H., Barragan-Perez E., GarzaMorales S., Malagon-Valdez J., Ortega-Gonzalez F. A randomized open trial comparing monotherapy with topi-ramate versus carbamazepine in the treatment of pediatric patients with recently diagnosed epilepsy // Rev Neurol. — 2004.V. 39(3). — P. 201-4.

20. Sachdeo R.C., Reife R.A., Lim P., Pledger G. Topiramate monotherapy for partial onset seizures // Epilepsia. — 1997. — V. 38(3). — P. 294-300.

21. Salinas-Estabane R. Topiramate monotherapy in adults with newly diagnosed epilepsy // Adv Ther. — 2002. — V. 19(3). — P. 126-8.

22. Valencia I., Fons C., Kothare S.V., Khurana D.S., Yum S., Hardison H.H., Legido A. Efficacy and tolerability of topiramate in children younger than 2 years old // J Child Neurol. — 2005. — V. 20(8). — P. 667-9.

23. Verrotti A., Sofia V., Franzoni E., Coppola G., Manco R., Ciambra G.L., Savasta S., Chiarelli F., Iannetti P. Topiramate in frontal lobe epilepsy // Acta Neurol Scand. — 2007.V. 115(2). — P. 132-5.

24. Wheless J.W., Neto W., Wang S.; EPMN-105 Study Group. Topiramate, carbamazepine, and valproate monotherapy: double-blind comparison in children with newly diagnosed epilepsy // J Child Neurol. — 2004. — V. 19(2). — P. 135-41.

25. Zou L.P., Ding C.H., Fang F., Sin N.C., Mix E. Prospective study of first-choice topiramate therapy in newly diagnosed infantile spasms // Clin Neuropharmacol. — 2006. -V. 29(6). — P. 343-9.