CC BY
10
УДК 615.212.3.014:613.633
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПЫЛИ В ПРОИЗВОДСТВЕ
АНТИПИРЕТИКОВ
Канд. мед. наук С. С. Вишневская
Московский научно-исследовательский институт гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана
Объем производства антипиретиков медицинской промышленностью занимает второе место (после сульфаниламидных препаратов). В ближайшие годы предусмотрено увеличение их выпуска в 2,6 раза. В результате этого возрастает число рабочих, подвергающихся ингаляционному воздействию лекарственной пыли пирамидона, анальгина и фенацетина.
Литературные данные о токсикологии антипиретиков касаются главным образом токсичности пирамидона; лишь единичные исследования посвящены анальгину и фенацетину; при этом параметры токсичности определялись разными авторами в эксперименте на животных при тех путях введения лекарств, которые обусловливались интересами лечебной практики; только в одной работе (И. Ф. Никонец) использован ингаляционный путь введения анальгина.
В связи с этим сравнительная оценка токсичности пирамидона, анальгина и фенацетина при поступлении в организм через органы дыхания весьма актуальна, так как она связана с особенностями условий труда в химико-фармацевтической промышленности и направлена на предупреждение профессиональных заболеваний.
Нашими исследованиями установлено, что растворимость антипиретиков неодинакова в различных средах, наиболее полно они растворяются в молочной кислоте (на 100%) и соде (на 70—90%), в гомогенате легкого полностью растворяется только анальгин, а пирамидон на 40% и фенацетин на 11%. Аналогична степень растворимости их и в печеночном гомогенате. Судя по результатам установления параметров токсичности изучаемых препаратов, среднесмертельная доза пирамидона для мышей при введении его в желудок составляет 1800 ±185 мг/кг, внутрибрюшинно — 1300 ± 190 мг/кг и ингаляционно — 20 410 мг/м3, анальгина — соответственно 3300 + 168 мг/кг, 2200 + 700 мг/кг и 37 200 мг/м3, фенацетина — 2300+226 мг/кг, 2000 + 256 мг/кг и 33900 мг/м3. Сопоставляя среднесмер-тельную дозу антипиретиков, вводимую нами в желудок животных, с той, которая приводится в данных литературы, мы установили их идентичность.
Изучение параметров токсичности антипиретиков при разных путях введения в организм показало, что наиболее токсичен из них пирамидон; он приближается в этом отношении к пиразолону (исходный продукт его синтеза), среднесмертельная доза которого составляет 1425 мг/кг, а аб-солютносмертельная — 2500 мг/кг (Э. А. Сокольников с соавторами). Анальгин в 1,7—1,8 раза менее токсичен, чем пирамидон, хотя и относится к той же группе производных пиразолона. Фенацетин, являясь производным анилина, близок по токсичности пирамидону (при введении в желудок), однако его параметры в 1,4—1,5 раза выше, чем у амидопирина. При поступлении вещества в организм ингаляционно или внутрибрюшинно фенацетин по токсичности больше приближается к анальгину.
Выяснено, что антипиретики не обладают выраженным кумулятивным действием. При длительном действии анальгина и фенацетина отмечается некоторое привыкание к ним (адаптация) организма. У пирамидона это свойство выражено в меньшей степени. Наши сведения согласуются сданными литературы о привыкании к пирамидону при длительном его применении. Изученные антипиретики не обладают сенсибилизирующим действием на кожу и раздражающим на слизистые оболочки.
Сравнительную токсичность этих антипиретиков при 30-дневной ингаляционной затравке ими крыс по 4 часа ежедневно мы определяли при
концентрации пыли пирамидона 191+7,9 мг/м3, анальгина 192 + 3,8 мг/м3 и фенацетина 190 + 5,1 мг/м3. Проведено 3 серии опытов (для опытов с пирамидоном взято 15 животных, с анальгином — 10 и фенацетином — 15). Контрольным исследованиям подвергнуто 10 крыс. Состояние физиологических, гематологических и биохимических функций у животных мы изучали дважды до начала затравки и раз в неделю или каждые 10 дней в период опыта. У животных 3 опытных групп вес тела к концу опыта не изменялся или несколько снижался (в серии опытов с пирамидоном на 8 г), тогда как контрольные крысы непрерывно прибавляли в весе (на 26 г).
Наблюдая за температурой тела крыс, мы выявили интересную разницу в реакции терморегуляции на воздействие высокой температуры внешней среды у подопытных и контрольных животных. Так, к 3-й неделе опыта, когда внешняя температура достигала 32°, температура тела контрольных крыс составляла 37,0+0,02°, тогда как у подопытных она равнялась 35,2+0,01—35,9±0,03°, причем наиболее низкий уровень отмечался у крыс в серии опытов с пирамидоном.
Результаты экспериментальных данных согласуются с данными наших физиологических наблюдений за рабочими химико-фармацевтических заводов, подвергавшимися воздействию лекарственной пыли в концентрациях 30—110 мг/м3. К концу смены у них отмечалось некоторое снижение температуры тела (на 0,2— 0,5°). По-видимому, пирамидон в больших дозах способен снижать нормальную температуру тела.
Судя по результатам наших исследований (см. таблицу), пирамидон и анальгин нарушают нормальное соотношение хронаксии сгибателей и разгибателей (коэффициент выше 1,0), это указывает на изменение соотношений процессов возбуждения и торможения, характеризующих функциональное состояние коры головного мозга.
У подопытных животных нами отмечалось также статистически достоверное увеличение скрытого времени рефлекторной реакции на 7ст (к 3-й неделе опыта), свидетельствующее о снижении лабильности нервной системы. В контрольной группе этот показатель не изменялся.
При изучении антитоксической функции печени путем определения длительности гексеналового сна выявлена существенная разница этих показателей у подопытных и контрольных животных. Так, если в контроле длительность сна составляла 22+3,3 мин., то в серии опытов с пирамидоном она равнялась 31 ±4,1 мин., с анальгином — 41+3,1 мин. и с фенацетином— 40±4,1 мин. Эти данные говорят о нарушении функциональной способности печени под влиянием антипиретиков. При анализе периферической крови во всех 3 сериях опыта зафиксировано снижение количества лейкоцитов на 2160—3700 в 1 мм уже через 2 недели затравки, причем степень и длительность снижения были наибольшей у животных, подвергавшихся воздействию пирамидона. К концу опыта в серии опытов с анальгином и фенацетином отмечено возвращение показателей белой крови к исходному уровню. Изучение лейкоцитарной формулы показало, что изменение общего количества лейкоцитов определялось главным образом соответствующими сдвигами в содержании сегментоядерных нейтрофилов.
В результате исследования костного мозга животных (гематолог Л. Б. Юшкевич) в серии опыта с пирамидоном зарегистрировано увеличение содержания миелоцитарных (до 20—32% при норме 9%) и метами-
Соотношение хронаксии мышц-разгибателей и сгибателей у животных, подвергавшихся воздействию антипиретиков
В период затравки
Вещество оэ К П 10-й 20-й 30-й
Ч О. день день день
Пирамидон 1,7 3,0 1,0 0,8
Анальгин 1,2 0,8 0,9 0,5
Фенацетин 1,0 0,9 1,1 1,6
Контроль 1,7 2,7 1,3 1,1
елоцитарных элементов нейтрофильного ростка. Количество зрелых форм в процентном отношении было значительно уменьшено за счет палочко-ядерных форм нейтрофилов; содержание их в отдельных случаях составляло 2,6—3,3%, тогда как в контроле оно достигало 11-—13%. Гистохи-мически в протоплазме миелоцитов выявлено большое количество рибонуклеиновой кислоты.
У животных, подвергавшихся воздействию пыли анальгина, изменения в костном мозгу носили такой же характер, но были менее выражены.
При исследовании костномозговых пунктатов крыс, дышавших пылью фенацетина, не обнаружено нарушения лейкопоэтической функции костного мозга. Отмечено лишь некоторое снижение количества палочкоядер-ных форм нейрофилов, хотя индекс созревания нейтрофилов не был повышен, что указывает на полную сохранность лейкопоэтического ростка. Таким образом, у крыс оказалось нарушенным распределение костномозговых клеток по степени их дифференциации под влиянием ингаляционного воздействия пирамидона (в большей степени) и анальгина.
Сдвиги в периферической крови не всегда соответствовали изменениям миелопоэза, однако в ряде случаев отмечалась некоторая корреляция между этими показателями, т. е. снижение числа лейкоцитов сочеталось с более выраженным омоложением костного мозга. Очевидно, воздействие пиразолоновых соединений в первую очередь сказывается на костномозговом кроветворении.
Таким образом, изучение параметров токсичности антипиретиков с установлением ЬО 50 позволяет рассчитать ориентировочную предельно допустимую концентрацию пыли пирамидона, анальгина и фенацетина, используя формулу Е. И. Люблиной и А. А. Голубева, согласно которой их ПДК (в мг/м3) равна 0,0008хЬ050 (в мг/кг). Эта формула учитывает значение кумулятивных свойств и токсичность изучаемых веществ при хроническом действии. Проведенный расчет показывает, что ориентировочную предельно допустимую концентрацию пыли пирамидона в воздухе рабочих помещений можно считать равной 1 мг/м3, пыли фенацетина — 2 мг/м3 и пыли анальгина — 3 мг/м3.
Хронический опыт (3 серии) проводился нами с целью экспериментального обоснования ПДК антипиретиков в воздухе рабочих помещений. Использовалась пыль пирамидона в концентрации 25 и 5 мг/м3 (по 15 крыс в каждой группе) и фенацетином в концентрации 5 мг/м3. Контрольную группу составляло 10 крыс. Игналяционную затравку мы проводили ежедневно по 4 часа в течение 4 месяцев, после чего животных выдерживали в течение месяца для определения возможности восстановления измененных функций. Действие антипиретиков оценивали на основании динамического наблюдения за теми же показателями, которые были выбраны в подостром эксперименте. Все данные обрабатывали статистическим методом, при этом вели сравнение как по отношению к контролю, так и с фоновыми показателями.
Установлено, что пирамидон в концентрации 25 мг/м3 вызывает в первые 20 дней снижение веса крыс; в дальнейшем он также значительно отстает от веса контрольных животных. Отмечено, кроме того, статистически достоверное снижение температуры тела в первую половину эксперимента при стабильности кожной температуры, извращение нормального соотношения хронаксии мышц-антагонистов к концу 4-месячной затравки, удлинение скрытого времени безусловнорефлекторной реакции на болевое раздражение к 3-му месяцу опыта, снижение антитоксической и экскреторной функции печени к концу эксперимента (по показателям гексена-ловой и бромсульфалеиновой проб). Изученные реакции и функции организма животных за месячный восстановительный период не нормализовались.
Пирамидон в концентрации 5 мг/м3 вызывал у животных некоторое снижение веса тела в первые 10 дней затравки с отставанием в прибавке (по сравнению с контролем) в остальной период опыта, снижение нормаль-
ного коэффициента соотношения хронаксии мышц-разгибателей и сгибателей со 2-го месяца эксперимента, а также нарушение экскреторной и антитоксической функции печени (последняя нормализовалась лишь к 3-му месяцу затравки). Изменений показателей терморегуляции, скрытого времени рефлекса, периферической крови и костного мозга пирамидон в концентрации 5 мг/м3 не вызывал.
У животных, дышавших пылью фенацетина в концентрации 5 мг/м3, зафиксировано отставание в прибавке веса по сравнению с контролем, некоторое снижение фонового показателя коэффициента, соотношения хронаксии мышц-антагонистов, удлинение скрытого времени рефлекса к 3-му месяцу эксперимента, снижение экскреторной и антитоксической функции печени (нормализация последней наступила лишь к концу опыта). Следовательно, концентрацию пирамидона, равную 26 мг/м3, следует рассматривать как действующую, так как она вызывала статистически достоверные изменения веса тела, центральной нервной системы и функциональной способности печени. Пирамидон в количестве 5 мг/м3 можно считать пороговой величиной его хронического действия в связи с тем, что эта концентрация обусловила изменения только отдельных показателей функционального состояния организма; нормализовались они за время восстановительного периода. Фенацетин в концентрации 5 мг/м3 также можно отнести к пороговой величине его хронического действия.
На основании полученных нами данных можно рекомендовать предельно допустимую концентрацию пыли пирамидона и фенацетина в воздухе рабочих помещений на уровне 1 мг/м3, а пыли анальгина, который по структуре близок пирамидону, но обладает меньшей, чем он, токсичностью, на уровне 3 мг/м3. Более высокая предельно допустимая концентрация анальгина рекомендуется нами с учетом клинических данных о состоянии здоровья рабочих обследованного производства; у них не обнаружено никаких существенных изменений нервной, сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной систем, а также показателей периферической крови и костного мозга.
ЛИТЕРАТУРА
Н н к о н е ц И. Ф. Гигиеническая и токсикологическая характеристика производственной пыли анальгина. Дисс. канд. Львов, 1964. — Сокольников Э. А., П е -т и н Л. М. и др. Тезисы докл. конференции молодых научных работников Ин-та гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР. М., 1966, с. 106.
Поступила 4/IV 1968 г.
TOXICOLOGIC ASSESSMENT OF DUST IN THE ANTIPYRETIC
PRODUCTION
S. S. Vishncvskaya
The author studied the parameters of toxicity of antipyretics ("average lethal doses) in case of introduction of the medicinal dust by various routes, the rossibility of their cumulative, sensitizing and irritating actiononthe mucous membranes, the comparative toxicity of pyramidon, analgin and phenacetin an case of their inhalation for 4 hours a day for a period 30 days and the action of small doses of pyramidon and phenacetin under conditions of a chronic experiment. The data obtained by the author served as the basis for recommending the maximum permissible concentra—of pyramidon, analgin and phenacetin dust in the air of working premises.
