CC BY
179
Для корреспонденции
Багрянцева Ольга Викторовна - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории пищевой токсикологии и оценки безопасности нанотехнологий ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры гигиены питания и токсикологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Адрес: 109240, Российская Федерация, г. Москва, Устьинский проезд, д.2/14 Телефон: (495) 698-54-05 E-mail: [email protected] https://orcid.org/00 00-0003-3174-2675
Багрянцева О.В.1, 2, Хотимченко С.А.1, 2
Токсичность неорганических и органических форм
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
1 Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Хроническое поступление мышьяка (As) в организм приводит к развитию муль-тисистемных патологий, риск которых сохраняется в течение десятилетий. Международным агентством по исследованию рака (IARC) установлено, что все неорганические формы мышьяка являются абсолютными канцерогенами (группа 1). Метилированные формы As отнесены к веществам, возможно канцерогенным для человека (группа 2b). Не метаболизируемые в организме человека формы органического мышьяка не канцерогенны для человека (группа 3). Цель работы - оценка рисков здоровью различных форм As, содержащихся в пищевой продукции, в том числе в морепродуктах.
Материал и методы. Проанализированы публикации с использованием баз данных PubMed, Web of Science, Google Scholar, законодательные и нормативные акты Евразийского экономического союза, Российской Федерации, Комиссии Кодекс Алиментариус и др., касающиеся рисков, связанных с загрязнением As пищевой продукции.
Результаты и обсуждение. Анализ имеющихся данных показал, что степень токсичности As снижается в ряду: глутатион диметиларсиновой кислоты
Финансирование. Научно-исследовательская работа по подготовке рукописи проведена за счет средств субсидии на выполнение государственного задания № 0529-2019-0057.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Багрянцева О.В., Хотимченко С.А. Токсичность неорганических и органических форм мышьяка // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 6. С. 6-17. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-6-17 Статья поступила в редакцию 08.09.2021. Принята в печать 26.10.2021.
Funding. The research was carried out at the expense of the subsidy for the implementation of the state task № 0529-2019-0057. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Bagryantseva O.V., Khotimchenko S.A. Risks associated with the consumption of inorganic and organic arsenic. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (6): 6-17. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-6-17 (in Russian) Received 08.09.2021. Accepted 26.10.2021.
мышьяка
Risks associated with the consumption of inorganic and organic arsenic
Bagryantseva O.V.1, 2, Khotimchenko S.A.1, 2
(ДМЛшГл) > метиларсиновая кислота (MMA111) > диметиларсиновая кислота (ДМА111) > гидрокарбонаты мышьяка (AsHC) > арсенит (As111) > арсенат (AsV)
> триметиларсин (TMA111) > метиларсоновая кислота (MMAV) > диметилар-соновая кислота (ДMAV) > ДMAIII-сахароглицерид > ДMAV-сахароглицерид
> тиосоединения ДMAV > арсеносахара111 > арсеносахараУ > тетраметилар-сониум хлорид (TETPA) > триметиларсин оксид (TMAO) > арсенохолин (AsC)
> арсенобетаин. Следовательно, токсичность некоторых метилированных и органических форм As (например, ДMAIIIГл, AsHC) может быть выше, чем его неорганических форм. Известно, что As содержится в пищевой продукции, в основном в органических формах, которые при поступлении в организм мета-болизируются и, таким образом, могут быть причиной целого ряда негативных эффектов.
Заключение. Высокие уровни содержания органических и неорганических форм As в пищевой продукции, в том числе в морепродуктах, могут оказывать негативное влияние на состояние здоровья населения, что требует проведения дополнительных оценок рисков здоровью различных форм As, поступающих в организм. Недостаточное количество данных о токсичности органических форм As свидетельствует о невозможности раздельного нормирования его органических и неорганических форм в составе пищевой продукции. Ключевые слова: мышьяк (As), неорганические формы мышьяка (iAs), органические формы мышьяка (oAs), токсичность, оценка рисков
It is known that the chronic intake of arsenic (As) leads to the development of multisystem pathologies. In the case of high levels of As consumption, the risks of negative effects of exposure to inorganic and methylated forms persist for decades. The International Agency for Research on Cancer (IARC) has established that all inorganic forms of As are absolute carcinogens (group 1). Methylated forms of As are classified as substances possibly carcinogenic to humans (group 2b). Not metabolized in the human body forms of organic As are not carcinogenic to humans (group 3).
The aim - assessment of health risks of various forms of As contained in food, including seafood.
Material and methods. The scientific data regarding the risks associated with As contamination offood obtained by using PubMed, Web of Science, Google Scholar databases, legislative and regulatory acts of the Eurasian Economic Union, the Russian Federation, the Codex Alimentarius Commission, the European Union and other countries have been analyzed.
Results. The analysis of the available data showed that the degree of As toxicity decreased in the following order: glutathione of dimethylarsonic acid (DMAIIIGl) > methylarsic acid (MMA111) > dimethylarsic acid (.DMAIIl) > arsenic hydrocarbons (AsHC) > arse-nite (AsIU) > arsenate (AsV) > trimethylarsine (TMA111) > methylarsonic acid (MMAV)
> dimethylarsonic acid (DMAV) > DMAIII-sugar glyceride > DMAV-sugar glyceride
> thio compounds of DMAV > arsenosugarsIH > arsenosugarsV > tetramethylarsonium chloride (TETPA) > trimethylarsine oxide (TMAO), arsenocholine (AsC) > arsenobeta-ine (AB). Consequently, the toxicity of some methylated and organic forms of As (for example, DMAIIIGl, AsHC) may be higher than that of its inorganic forms. It is known that As is found in foods mainly in organic forms. When ingested with food, As organic forms are metabolized and, thus, could cause a number of negative effects in the organism. Conclusion. High levels of organic and inorganic forms of As in food, including seafood, could have a negative impact on the health of the population, which makes it necessary to conduct additional assessments of the health risks of various forms of As entering the body. The insufficient amount of data on the toxicity of organic forms of As indicates the impossibility of separate setting of safety maximum levels for organic and inorganic forms of As in foods.
Keywords: arsenic (As), inorganic forms of arsenic (iAs), organic forms of arsenic (oAs), toxicity, risk assessment
Мышьяк (Ав) является одним из приоритетных загрязнителей окружающей среды, он содержится в пищевой продукции в различных неорганических и органических формах. Оценки риска, проведенные Международным комитетом экспертов Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединен-
ных Наций/Всемирной организации здравоохранения по пищевым добавкам и загрязнителям ^ЕСРА) и Европейским агентством безопасности пищевой продукции (ЕРБА), показали, что высокие уровни содержания мышьяка в пищевой продукции оказывают негативное влияние на здоровье населения [1-3]. Хроническое
воздействие As повышает вероятность развития патологий сердечно-сосудистой, нервной и репродуктивной систем [1, 3-5], сахарного диабета [6, 7], является причиной развития заболеваний печени, легких, кровеносной системы, а также рака мочевого пузыря, легких и кожи [1, 3, 8].
В 2011 г Международным агентством по исследованию рака (IARC) установлено, что неорганические формы мышьяка являются канцерогенами группы 1, т.е. могут оказывать негативные эффекты в любых концентрациях [8]. IARC также классифицировало метилированные формы As [монометилкарбоновых (ММА111, MMAV) и диметилкарбоновых кислот (ДМА111, ДМАУ)] как вещества, возможно канцерогенные для человека (группа 2b), а арсенобетаин и другие не метаболизируе-мые в организме человека органические соединения As как не классифицируемые по их канцерогенности для человека (группа 3) [8].
Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о том, что в организме человека, животных, в водорослях арсеносахара, арсенолипиды и другие метаболизируемые органические формы As под влиянием микрофлоры и ряда других факторов могут метилироваться с образованием ДМА, ММА и других токсических метаболитов [9, 10]. Органические формы As (арсеносахара, арсенолипиды и др.) могут оказывать негативные эффекты, характерные для неорганических и метилированных форм As [9-12]. Высокий потенциальный риск здоровью населения As требует проведения детального анализа токсичности его различных форм и их метаболитов.
В связи с этим целью работы была оценка рисков здоровью различных форм As, содержащихся в пищевой продукции, в том числе в морепродуктах.
Материал и методы
Проанализированы данные литературы с использованием баз данных PubMed, Web of Science, Google Scholar, законодательные и нормативные акты Евразийского экономического союза, Российской Федерации, Комиссии Кодекс Алиментариус и др., касающиеся рисков, связанных с загрязнением мышьяком пищевой продукции.
Результаты и обсуждение
Неорганические формы As (iAs) в основном поступают в организм с водой, а органические - в составе пищевой продукции. В настоящее время особое внимание уделяется высокому содержанию As в рыбе, морепродуктах и рисе. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что большая часть As в рыбе и морепродуктах находится в органических, как правило, менее токсичных формах (арсенобетаин, арсеносахара, арсенолипиды и др.) [2, 3, 9, 12, 13]. Большее количество As выявляется в тканях бентосных организмов. Установ-
лена прямая зависимость содержания As от возраста и размера обитателей моря. При этом в печени рыб основное количество As присутствует в виде арсенобе-таина, ДМАУ и арсенолипидов, тогда как в мышцах был обнаружен в основном арсенобетаин [12, 14]. Степень накопления As во внутренних органах рыб снижается в ряду: кишечник > печень > жабры > мышцы [15]. Токсичность неорганических форм мышьяка
Неорганические соединения As встречаются в двух формах: трехвалентной - арсенит (As2O3; As111) и пятивалентной - арсенат (As2O5; AsV). As111 в 60 раз более токсичен, чем AsV. Органические формы As несколько менее токсичны, чем неорганические, что подтверждено в экспериментах, проведенных in vivo (табл. 1) и in vitro (табл. 2) [1, 10, 16-18].
Представленные в табл. 1 и 2 результаты показывают следующий порядок токсичности различных форм мышьяка: глутатион диметиларсиновой кислоты ^MAmrn) > метиларсиновая кислота (MMA111) > диметиларсиновая кислота ^MAm) > гидрокарбонаты мышьяка (AsHC) > арсенит (As111) > арсенат (AsV) > триметиларсин (TMA111)
> метиларсоновая кислота (MMAV) > диметиларсоно-вая кислота ^MAV) > ДMAIII-сахароглицерид > ДMAV-сахароглицерид > тиосоединения ДMAV > арсеносахара111
> арсеносахара^7 > тетраметиларсониум хлорид (TETPA)
> триметиларсин оксид (TMAO) > арсенохолин (AsC)
> арсенобетаин [10, 16-18]. Высокая степень токсичности ДMAIIIГл, AsHC и метилированных форм As свидетельствует о том, что не во всех случаях iAs проявляют большую токсичность, чем его органические соединения.
В 2008 г. был установлен условно допустимый уровень потребления iAs (PTWI) - 15 мкг на 1 кг массы тела в неделю. В 2011 г., ввиду установленного IARC факта того, что iAs является канцерогеном 1-й группы, данный PTWI был отозван [1, 8, 19].
Неорганические формы As при внутрижелудочном введении крысам в дозах 5, 10, 15 и 20 мг на 1 кг массы тела в сутки повышали (р<0,05) активность трансами-наз, изменяя соотношение активности аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), что свидетельствует об их гепатотоксичности. Кроме того, экспозиция iAs способствовала увеличению количества хромосомных аберраций и частоты выявления микроядер, снижению митотического индекса в клетках костного мозга. Таким образом, iAs обладает выраженным генотокси-ческим потенциалом [20]. JECFA установил дозу iAs, вызывающую повышенный риск развития рака легких для 0,5% людей (BMDL 0,5), которая составляет 3 мкг на 1 кг массы тела в сутки [1]. EFSA определило дозу iAs, вызывающую повышенный риск развития онкопа-тологии легких, кожи и мочевого пузыря у 1% населения (BMDL 01 = 0,3-8 мкг на 1 кг массы тела в сутки) [21].
Однократная доза различных форм iAs от 3,5 до 5 As мг на 1 кг массы тела (в пересчете на As) вызывала рвоту и диарею, колики у волонтеров [22]. При остром воздействии iAs основными симптомами являются развитие энцефалопатии и периферической невропатии, парез конечностей [23].
Хроническое поступление Аэ в организм приводит к развитию мультисистемных патологий [5, 23-27]. При длительном воздействии ¡Аэ развивается кератоз ладоней и ступней и со временем рак кожи. Имеются данные о значительном повышении риска развития рака легких, мочевыводящих путей, а также рака кожи при хроническом поступлении ¡Аэ с водой в концентрации 50 мкг/л. Содержание ¡Аэ в воде <10 мкг/л признано Всемирной организацией здравоохранения безопасным уровнем [1]. Вместе с тем более поздние исследования показали, что содержащийся в воде ¡Аэ в низких концентрациях (<10 мкг/л) может быть причиной развития рака мочевого пузыря [5, 26, 27]. Повышенный риск развития рака мочевого пузыря, а также рака легких сохранялся в течение как минимум трех десятилетий после того, как прекращалось воздействие высоких доз ¡Аэ [5, 27, 28]. Существуют доказательства отрицательного воздействия ¡Аэ на развитие плода и новорожденных, нарушение когнитивной функции у детей дошкольного возраста [28].
В случае острого отравления iAs наблюдаются: функциональные нарушения практически во всех органах и системах организма, тошнота, рвота, кишечные колики, абдоминальные боли, диарея и чрезмерное слюноотделение; диффузная кожная сыпь, кардиомиопатия, судороги; нарушения гематологических показателей, почечная недостаточность; респираторная недостаточность и отек легких; неврологические проявления: периферическая невропатия, энцефалопатия; повышение концентрации мышьяка в моче (в течение первых 1-2 дней) [5, 26-28].
При хроническом избыточном поступлении iAs наблюдаются: функциональные нарушения практически во всех органах и системах организма; высокое содержание мышьяка в ногтях, волосах, коже, печени, почках, сердце, легких, в меньших количествах - в мышцах, тканях нервной системы, желудочно-кишечного тракта, селезенке; появление поперечных белых линий на ногтях пальцев рук и ног (лейконихия); гиперпигментация, кератоз ладоней и ступней; повышенный риск развития сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, сахарного диабета и нейтропении; появление злокачественных новообразований.
Исследования показывают, что ¡Аэ при хроническом воздействии могут быть фактором риска развития периферической невропатии, сердечно-сосудистых заболеваний, нейроповеденческих нарушений, аутизма у детей. В экспериментах на животных показано, что ¡Аэ способствуют нарушению метаболизма нейромеди-аторов, а именно индуцированное глутаматом высвобождение глиотрансмиттеров, вызывающих изменения функций нейронов, а также участвует в процессах транспортирования глутамата. Воздействие ¡Аэ в течение 90 дней вызывало развитие холинергических процессов в рецепторах головного мозга крыс и влияло на механизм дофаминергической передачи нервного импульса [5, 28, 29].
Хроническое воздействие ¡Аэ вызывает активацию процессов, характеризующих развитие окислительного стресса, увеличивает риск агрегации тромбоцитов, что может объяснить нарушения в работе сердечно-сосудистой системы и является отягощающим фактором
Таблица 1. Показатели токсичности неорганических и органических форм мышьяка в экспериментах in vivo Table 1. Toxicity indicators of arsenic inorganic and organic forms in experiments in vivo
Форма мышьяка Arsenic form Вид животного (пол) Animal's species (gender) Способ введения Method of administration ЛД50* (мг на 1 кг массы тела в сутки в пересчете на As) LD50* (mg/kg bw per day as As)
As111 Мыши (самки) / Mice (females) Внутрижелудочно / Intragastrically 26-48 [1]
Крысы (самки/самцы) Rats (females/males) Внутрижелудочно / Intragastrically 15 [1]
Арсенит (AsO33-) / Arsenite Мыши (самцы) / Mice (males) Внутримышечно / Intramuscular 8 [1]
Хомяки (самцы) / Hamsters (males) Внутрибрюшинно / Intraperitoneal 8 [1]
Мыши (самки) / Mice (females) Внутримышечно / Intramuscular 22 [1]
MMA111 Хомяки (самцы) / Hamsters (males) Внутрибрюшинно / Intraperitoneal 2 [1, 10]
MMAV Мыши (самцы) / Mice (males) Внутрижелудочно / Intragastrically 916 [1, 10]
ДМАУ / DMAV Мыши (самцы) / Mice (males) Внутрижелудочно / Intragastrically 648 [1]
TMAO Мыши (самцы) / Mice (males) Внутрижелудочно / Intragastrically 10 600 [1]
Мыши / Mice Внутрибрюшинно / Intraperitoneal 5500 [10]
Арсенобетаин / Arsenobetaine Мыши (самцы) / Mice (males) Внутрижелудочно / Intragastrically >10 000 [1, 10]
AsC Мыши / Mice Внутрижелудочно / Intragastrically 6500 [1, 10]
Мыши / Mice Внутримышечно / Intramuscular 187 [10]
TETPA как TMA-хлорид TETRA as TMA-chloride Мыши / Mice Внутрижелудочно / Intragastrically 890 [10]
TETPA как TMA-гидроксид TETRA as TMA-hydroxide Мыши / Mice Внутрижелудочно / Intragastrically Не установлено [10] Not established [10]
* - ЛД50 - концентрация, при которой гибнет 50% подопытных животных.
* - LD50 - the concentration at which 50% of the test animals die.
Таблица 2. Показатели токсичности неорганических и органических форм мышьяка в экспериментах in vitro Table 2. Cytotoxicity indicators of arsenic inorganic and organic forms in experiments in vitro
Форма мышьяка Arsenic form Культура клеток / Cell culture ЛС50*, ЛС70** LD50* LD7O"
ДМА111 Гл / DMAIIIGi Культура эпителиальных клеток печени крыс TRL 1215 Rat liver cell line TRL 1215 *160 нмоль/л *160 nmol/L [16]
ASO33- Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human adenocarcinoma epithelial lung cells A549 **57,2 мкмоль/л **57.2 iimol/L [17]
As111 Культура клеток почек эмбриона человека 293 (HEK-вектор) Human embryonic kidney cells 293 (HEK-Vector) *4,9±1,0 мкмоль/л *4.9±1.0 imol/L [18]
Опухолевые клетки шейки матки (HeLa-вектор) Tumor cells of the cervix (HeLa-Vector) *7,0±1,2 мкмоль/л *7.0±1.2 iimol/L [18]
AsV Культура клеток почек эмбриона человека 293 (HEK-вектор) Human embryonic kidney cells 293 (HEK-Vector) *26±6,7 мкмоль/л *26±6.7 iimol/L [18]
Опухолевые клетки шейки матки (HeLa-вектор) Tumor cells of the cervix (HeLa-Vector) *156±55 мкмоль/л *156±55 iimol/L [18]
MMA111 Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human adenocarcinoma epithelial lung cells A549 **5,6 мкмоль/л **5.6 iimol/L [17]
Культура клеток почек эмбриона человека 293 (HEK-вектор) Human embryonic kidney cells 293 (HEK-Vector) *1,7±0,12 мкмоль/л *1.7±0.12 iimol/L [18]
Опухолевые клетки шейки матки (HeLa-вектор) Tumor cells of the cervix (HeLa-Vector) *5,0±1,2 мкмоль/л *5.0±1.2 iimol/L [18]
ДМА111 / DMA111 Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human adenocarcinoma epithelial lung cells A549 *5,1 мкмоль/л *5.1 iimol/L [17]
Культура клеток почек эмбриона человека 293 (HEK-вектор) Human embryonic kidney cells 293 (HEK-Vector) *1,2±1,0 мкмоль/л *1.2±1.0 iimol/L [18]
Опухолевые клетки шейки матки (HeLa-вектор) Tumor cells of the cervix (HeLa-Vector) *6,0±0,5 мкмоль/л *6.0±0.5 iimol/L [18]
Тиометаболиты ДМА*' Thio-DMAV Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human adenocarcinoma epithelial lung cells A549 **12,1 мкмоль/л **12.1 iimol/L [17]
MMAV Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human adenocarcinoma epithelial lung cells A549 **>500 мкмоль/л **>500 iimol/L [17]
ДMAV / DMAV Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human adenocarcinoma epithelial lung cells A549 **>500 мкмоль/л **>500 iimol/L [17]
Культура клеток почек эмбриона человека 293 (HEK-вектор) Human embryonic kidney cells 293 (HEK-Vector) *1090±290 мкмоль/л *1090±290 iimol/L [18]
Опухолевые клетки шейки матки (HeLa-вектор) Tumor cells of the cervix (HeLa-Vector) *690±430 мкмоль/л *690±430 iimol/L [18]
Культура эпителиальных клеток мочевого пузыря человека Human bladder epithelial cells *843 мкмоль/л *843 iimol/L [10]
Гидрокарбонат мышьяка AsHC 332 Arsenic hydrocarbons AsHC 332 Культура эпителиальных клеток мочевого пузыря человека Human bladder epithelial cells *3,25x10-3 мг/кг *3.25x10-3 mg/kg [10]
Гидрокарбонат мышьяка AsHC 360 Arsenic hydrocarbons AsHC 360 Культура эпителиальных клеток мочевого пузыря человека Human bladder epithelial cells *1,73x10-3 мг/кг *1.73x10'3 mg/kg [10]
Гидрокарбонат мышьяка AsHC 444 Arsenic hydrocarbons AsHC 444 Культура эпителиальных клеток мочевого пузыря человека Human bladder epithelial cells *2,31x10-3 мг/кг *2.31x10-3 mg/kg [10]
ДMAIII-сахароглицерид DMA111-sugar giyceride Культура эпителиальных клеток мочевого пузыря человека Human bladder epithelial cells *6,56x10-2 мг/кг *6.56x10-2 mg/kg [10]
ДMAV-сахароглицерид DMAV-sugar giyceride Культура клеток кератиноцитов человека / Human epidermalkeratinocytes *1,968 мг/кг *1.968 mg/kg [10]
Tw-AMA" Tio-DMAV Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human lung adenocarcinoma epithelial cells A549 **12,1 мкмоль/л **12.1 iimol/L [17]
Диметилмонотиоарсеновая кислота (AMMTAV) Dimethyimonothioarsinic acid (DMMTAV) Культура аденокарциномы эпителиальных клеток легких человека A549 Human lung adenocarcinoma epithelial cells A549 *10,5 мкмоль/л *10.5 iimol/L [10]
Арсеносахара111 Arsenosugars111 Культура клеток кератиноцитов человека Human epidermal keratinocytes *200 мкмоль/л *200 iimol/L [10]
АрсеносахараV Arsenosugars V Культура клеток кератиноцитов человека Human epidermal keratinocytes *> 6000 мкмоль/л *> 6000 iimol/L [10]
П р и м е ч а н и е. * - ЛС50 - концентрация, при которой количество клеток в образце снижается на 50%; ** - ЛС70 - концентрация, при которой количество клеток в образце снижается на 70%.
N o t e. * - LD50 - the concentration at which the number of cells in the sample is reduced by 50%; ** - LD70 - the concentration at which the number of cells in the sample is reduced by 70%.
2GSH
iAsV редуктаза iAsV reductase
Неорганический и органический As Inorganic and organic Ля
2GSHG SAM
As метилтрансфераза j 4X As methyltransferase sah MMAV
MMAV редуктаза MMAV reductase
MMA111
MMAV метилтрансфераза MMAV methyltransferase
Арсенобетаин Arsenobetaine
SAM = S-аденозилметионин S-adenosylmethionine SAH = S-аденозилмоноцистеин S-adenosylhomocysteine GSH = глутатион (восстановленный)
Glutation (reduced) GSSH = глутатион (окисленный) Glutation (oxidized)
ДМА^7 редуктаза DMAV reductase
ДМА111 / DMA111
Метилтрансфераза Methyltransferase
Поступление с пищей и водой Intake with food and water
Выведение с фекалиями и мочой Excretion in faces and urine
О лО
9ZO
Выведение с желчью Excretion in bile
Все органы и системы организма All organs and systems of organism As может замещать P, S, N, Se, O, N и C в макромолекулах организма As can replace P, S, N, Se, O, N and C in the macromolecules of the organism
TMAVO
ч 7N„ 80
14Si 1 15P 1 ies
1 33As 34Se
Метаболизм мышьяка / Arsenic metabolism [15, 19, 32]
развития атеросклероза. Установлена связь между воздействием iAs и нарушением репродуктивной функции у мужчин [5]. Хроническое воздействие As является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и ожирения [6, 7, 30, 31].
Токсичность органических форм мышьяка
Метилированные формы мышьяка. Метилирование iAs в процессе его биотрансформации приводит к образованию в организме моно- (MMA111, MMAV) и диме-тилкарбоновых кислот ^MAm, ДMAV), что облегчает его выведение с мочой (см. рисунок). Основными метилированными метаболитами As в моче являются MMAV и ДMAV. Исследования показали наличие активности редуктазы MMAV в различных тканях. Данный фермент участвует в синтезе MMA111 и/или ДMAIII в печени, почках при воздействии iAs. При этом MMA111 значительно более токсична, чем iAs или ДMA. Неполное метилирование As в ДMAV, приводящее к увеличению MMA111, ведет к повышению рисков для здоровья, связанных с его поступлением в организм [1, 2, 21, 32]. Так, вну-трибрюшинное введение MMAIII хомякам в возрасте 11-12 нед и массой тела 100-130 г вызывало более выраженное снижение активности пируватдегидрогеназы в тканях почек, чем при введении арсенита натрия. В экспериментах in vitro с использованием культуры клеток сердца свиньи при введении MMAIII наблюдалось более выраженное снижение активности пируватдеги-дрогеназы, чем в группе, получавшей арсенит [33].
При поступлении мышьяка в организм мышей, хомяков, крыс и людей (волонтеров) в форме ДМАУ наблюдается его дальнейшее метилирование кишечной микрофлорой до ТМАО. Вероятно, этот процесс происходит через образование ДМА111, ДМАУ и/или ДМА-комплексов (например, с серой, углеводами, карбоновыми кислотами, фосфором, селеном и др.) (см. рисунок). Установлена межвидовая разница в скорости метилирования ¡Ав. Например, мартышки и шимпанзе не обладают способностью к его метилированию, тогда как у макак-резус такая способность обнаружена [33].
Метилированные соединения мышьяка (ДМАУ и ММАУ) не проявляли мутагенности в тесте Эймса. Вместе с тем показано, что они могут вызывать хромосомные аберрации и мутации, обладают свойством цитотоксичности в микромолярных дозах [1]. У пациентов, получавших органические соединения Ав при лечении сифилиса в 1950-е гг., иногда развивалось заболевание кожи, известное как постсальварсанская или постнеосаль-варсанская экзема. Показано, что метилированные формы Ав могут, как и его неорганические формы, вызывать диарею и рвоту. Для ММАУ эта доза составляет 4 мг на 1 кг массы тела. В целом ряде исследований отмечено, что ММАУ и ДМАУ оказывают негативное действие на ткани мочевого пузыря, почек, щитовидной железы. Показано их негативное влияние на развитие плода [1, 2, 20, 21, 33, 34].
При внутрижелудочном введении ДМАУ мышам в дозе 1500 мг на 1 кг массы тела в течение 6 ч наблюдалось
повышение активности митохондриальной супероксид-дисмутазы, глутатионпероксидазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Содержание НАДФН в значительной степени снижалось через 6-9 дней наблюдения после введения ДМАУ. Кроме того, снижалось соотношение НАДФН/НАДФ, характеризующее скорость проходящих в клетке окислительно-восстановительных реакций, а также увеличивалась активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что указывает на активацию пентозофосфатного пути при воздействии ДМАУ [30]. В эксперименте на мышах показано, что образуемые в процессе метаболизма ДМАУ перекись водорода и свободные радикалы вызывали повреждения ДНК. Внутрижелудочное введение ДМАУ мышам вызывало увеличение количества 8-оксо-2'-дезоксигуанозина, особенно в органах, в которых As способен вызывать развитие злокачественных опухолей (кожа, легкие, печень и мочевыводящие пути, мочевой пузырь) [1, 8, 22, 33]. При внутрижелудочном введении ДМАУ мышам линии B6C3F1 в дозе 720 мг на 1 кг массы тела отмечено значимое (p<0,05) снижение содержания глута-тиона (GSH) и окисленной формы глутатиона (GSSG) в печени на 15-37%. Было выявлено достоверное (на 21%) снижение содержания цитохрома Р450 в печени. После введения ДМАУ в условиях in vivo активность АЛТ не снижалась, но уменьшалась на 8 и 6,5% в условиях in vitro при его внесении в культуру клеток в концентрации 28 и 280 мМ [33].
iAs111 является мощным индуктором синтеза белка, связывающего ионы тяжелых металлов - печеночного ме-таллотионеина. При введении самцам крыс iAs111 в дозе 85 мкмоль на 1 кг массы тела наблюдалось 30-кратное увеличение содержания этого соединения в сыворотке крови. Введение ММА111 вызвало рост содержания печеночного металлотионеина в 80 раз. Далее в этом ряду следуют iAs111 (в 30 раз), iAsV (в 25 раз) и ДМА111 (в 10 раз). Однако ни одно из соединений не индуцировало активацию синтеза металлотионеина в культуре клеток гепатоцитов мышей. Это позволяет предположить, что различные формы мышьяка могут рассматриваться как косвенные индукторы образования метал-лотионеина. Данный эффект обусловлен увеличением содержания мРНК металлотионеина. Следовательно, механизм этой индукции связан с повышенной транскрипцией гена печеночного металлотионеина [33].
Диметиларсоновая кислота, как и As111, вызывает индукцию синтеза и накопления белка теплового шока-72 (Hsp72) в ядрах клеток человека альвеолярного типа II (L-132) и повреждение ДНК. При этом накопление Hsp72 в ядрах клеток было связано с подавлением процессов апоптоза, что указывает на то, что Hsp72 может индуцировать малигнизацию клеток. Это положение было подтверждено в эксперименте на мышах, которым внутрибрюшинно вводили ДMAV в дозах 100-600 мг на 1 кг массы тела или арсенита в дозе 5 мг на 1 кг массы тела. Через 48 ч Hsp72 был обнаружен в тканях легких и почек, но не в печени и селезенке. Это подтверждает факт того, что ДMAV является причиной ранних морфо-
логических изменений при развитии карциномы легких [33]. В то же время ДМАУ не проявляет свойств гено-токсичности. Механизм ее канцерогенного действия, по-видимому, основывается на индукции клеток к пролиферации. Доза, вызывающая негативные проявления в организме (NOAEL), для ДМА111 в экспериментах на крысах составила 0,73 мг на 1 кг массы тела в сутки [33]. ММАУ оказывала канцерогенное действие при введении с питьевой водой самцам крыс в течение 2 лет в концентрациях до 200 мг/л. Однако в составе рационов мышей и крыс дозы ММАУ до 100 мг на 1 кг массы тела в сутки не оказывали канцерогенного действия. Показано, что 100 мг/л ММАУ, ДМА111 в питьевой воде индуцируют образование пренеопластических поражений в печени крыс. Для ТМАО этот показатель составил 200 мг/л. ДМА111 («50 мг/л в питьевой воде) была канцерогенна в отношении клеток мочевого пузыря крыс, но не мочевого пузыря мышей. Кроме того, сообщалось, что ДМА111 может вызвать канцерогенез в мочевом пузыре («10 мкг/л), почках («200 мкг/л), печени («200 мкг/л) и щитовидной железе («400 мкг/л) [21]. Обнаружено, что черви, обитающие в воде, более чувствительны к ДМА, чем к неорганическому Ав [35]. Показано, что при поступлении ДМА с водой в дозах 40 и 200 мкг/л с мочой выводилось соответственно 20,3 и 44,1 мкг/л. При поступлении ДМА в составе пищевых продуктов в количестве 100 мкг на 1 кг массы тела с мочой выводилось 9 мкг/л ДМА [9]. Приведенные данные, а также результаты других исследований позволили 1АЯС сделать вывод о том, что ДМА, ММА, а также другие формы Ав в результате метаболизма которых они образуются, могут быть причиной канцерогенеза у людей (группа 2Ь) [8].
Показано, что в странах Европы и Азии, а также в США диапазон воздействия ¡Ав при поступлении с пищевыми продуктами составляет от 0,1 до 3,0 мкг Ав на 1 кг массы тела в сутки [1-3, 10]. Анализ 17 видов морепродуктов показал, что гидрокарбонаты Ав, ар-сенолипиды и арсеносахара обнаруживаются в них в количествах от 4,4 до 233 нг Ав на 1 г сырой массы. В этой связи необходимо остановиться на характеристике токсичности и путях метаболизма основных органических форм Ав [10].
Арсеносахара. В настоящее время идентифицировано более 20 видов встречающихся в природе арсе-носахаров, большинство из которых является рибофу-ранозидами. Наиболее часто встречаемыми в водных системах рибофуранозидами являются 4 вида арсе-носахаров, образующихся путем включения в состав сахаров Ав и следующих химических групп: -ОН; -РО4; -БО3 и -вО4. Арсеносахара являются основной формой мышьяка в морских водорослях (от 20 до 100 мг Ав на 1 кг сухого вещества) и составляют более 80% от всех форм присутствующего в водорослях Ав. Они также обнаруживаются в значительных количествах в тканях животных, питающихся водорослями (например, в тканях мидий и устриц, креветок в количествах 0,5-5 мг на 1 кг сухого вещества) [3, 11, 13]. Было показано, что арсеносахара синтезируются фитопланктоном
и бурыми макроводорослями Fucus serratus. Количество As в морских водорослях составляет 12-84 мкг As на 1 г сухого вещества, что может быть причиной негативного воздействия на организм лиц, использующих водоросли в составе рационов питания [11, 13, 36, 37].
Немногочисленные данные исследования цитотоксич-ности арсеносахаров весьма противоречивы. В ряде исследований они проявляли цитотоксичность в микромолярных концентрациях [38]. В соответствии с другими данными арсеносахара, в состав которых входит мышьяк в трехвалентной форме (арсеносахара111), проявляли цитотоксичное действие в концентрациях около 500600 М, но не проявляли активности в тесте Эймса в отношении Salmonella typhimurium. Арсеносахара, включающие мышьяк в пятивалентной форме (арсеносахарау), не проявляли активности ни в одном из этих тестов [9]. Данные S. Teruaki и соавт. [39] свидетельствуют о наличии цитотоксичности арсеносахаров в отношении ряда культур клеток животных.
Арсеносахара химически лабильны. Так, арсеноса-хара водорослей с течением времени в почве разлагаются до неорганических форм мышьяка [40]. Их биодеградация возможна в процессе кислотного или щелочного гидролиза или в среде, моделирующей процесс пищеварения. В эксперименте показано, что разрушение арсеносахаров может быть активировано при помощи пищеварительных ферментов и/или ферментов кишечной микрофлоры, что позволяет предположить, что появление в кишечнике ДМАУ после поступления с пищей арсеносахаров связано с их ферментативной или микробной деградацией в организме человека. При повышенных температурах и в кислых условиях некоторые арсеносахара подвергаются кислотному гидролизу с образованием ДМА-гидроксисахара. ДМАУ -основной метаболит арсеносахаров, выявляемый в моче [10, 40]. Оценка биодоступности арсеносахаров и их метаболитов (оксо- и тио-диметиларсеноацетату, оксо- и тио-диметиларсеноэтанолу и тио-ДМАу) в кишечнике, проводимая на модели кишечного барьера с использованием культуры клеток Caco-2, показала, что тио-ДМАу и тио-диметиларсеноэтанолу проявили биодоступность в кишечнике, аналогичную iAs111, которая превышала биодоступность арсеносахаров более чем в 10 раз, что должно учитываться при оценке рисков для здоровья человека, связанных с потреблением пищи, содержащей арсеносахара [41].
Арсенолипиды - производные жирных кислот, гидрокарбонаты мышьяка, фосфатидилэтаноламина, фос-фатидилхолина. В настоящее время известно более 70 видов арсенолипидов. Арсенолипиды одноклеточных водорослей представлены всеми основными типами ли-пидов и их производными. Основные виды арсенолипи-дов представлены в основном содержащими As солями гидрокарбоновых кислот (AsHCs), жирными кислотами (AsFAs), фосфолипидами (AsPLs), диглицеридфосфор-ными (карбоновыми) кислотами (AsPCs). Аналогичные виды арсенолипидов также были обнаружены в тканях моллюсков, состоящих в симбиозе с водорослями [42-44].
В морепродуктах арсенолипиды содержатся в количествах от 0,3 до 3,6 мг As на 1 кг сухого вещества, что составляет до 70% от общего содержания мышьяка. Наибольшие количества арсенолипидов содержатся в жирных сортах рыбы, таких как сельдь и макрель, тунец и скумбрия. Жир печени трески содержал 6 видов арсенолипидов, а жир мойвы - 3 вида углевод-содержащих арсенолипидов. В образцах присутствовали многие другие жирорастворимые соединения As. Арсенолипиды также встречаются во многих других видах рыб. В изученных образцах рыбного жира содержание арсенолипидов варьировало от 4 до 12 мг As на 1 кг жира. Это может свидетельствовать о том, что содержание арсенолипидов в филе жирных сортов рыб, как правило, составляет <2 мг As на 1 кг сухого вещества [45-47].
Арсенсодержащие липиды способны к кумуляции в пищевой цепочке, что способствует большему накоплению мышьяка в организме хищных рыб. Показано, что арсенолипиды, присутствующие в морепродуктах, потенциально опасны для здоровья, так как их метаболиты (например, AsHCs) аналогичны по действию iAs111, известному канцерогену [10, 48, 49]. Однако молекулярные механизмы их токсического воздействия остаются неясными. Показано, что карбонаты мышьяка - AsHC 332 [1-(диметиларсинил) пентадекан)], AsHC 360 [1-(ди-метиларсинил) гептадекан] и AsHC 444 [1-(диметилар-синил) трикозан] - проявили выраженную токсичность в экспериментах In vitro и in vivo. На модели гематоэнце-фалического барьера in vitro было показано, что AsHC 360 в 5 раз более цитотоксичен, чем iAs"'. Цитотоксич-ность AsHC 332 и AsHC 444 превышала в 3,7 и 1,8 раза данный показатель, установленный для iAs'''. Латентный период проявления цитотоксичности арсенолипи-дов и их водорастворимых метаболитов был намного ниже по сравнению с iAs''' и арсенсодержащими солями карбоновой кислоты. Вместе с тем цитотоксичность отдельных видов арсенсодержащих гидрокарбоновых жирных кислот - AsFA 362 [15-(диметиларсинил) пен-тадекановая кислота] и AsFA 388 [17-диметиларсинил-9-гептадеценовая кислота] - была менее выражена. Арсенолипиды AsHC 332 и AsHC 360 с установленным цитотоксическим действием были идентифицированы в водорослях, рыбе и моллюсках в количествах от 33 до 40 нг As на 1 г сырой ткани [50-53].
Среднесуточное потребление As в составе арсенолипидов может составлять около 360-3000 нг As на человека в сутки, или 6,0-50 нг As на 1 кг массы тела в сутки. Установленные для AsHC 332 и AsHC 360 уровни, при которых количество клеток в образце культуры снижается на 50% (IC50), составляют 3,05 мкг As/г для клеток печени и 1,73 мкг As/г для клеток мочевого пузыря человека. Благодаря своей амфифильной структуре арсенолипиды способны проникать через кишечный и гематоэнцефалический барьер. AsHC 332 и AsHC 360 значительно повышают проницаемость гематоэнце-фалического барьера, что позволяет другим токсичным веществам пищевого происхождения легко проникать
в мозг [51-53]. Ряд метаболитов арсенолипидов, таких как диметиларсенопропановая кислота, диметиларсе-нобутановая кислота и их тиоаналоги, не вызывали каких-либо побочных эффектов в клетках печени человека (HepG2), клетках мочевого пузыря человека (UROtsa) или дифференцированных нейронах [10, 51, 52].
Арсенохолин (AsC) в небольших количествах обнаруживается в морских организмах (<0,2 мг As на 1 кг сухой массы). В организме рыб и других животных он является метаболическим предшественником арсенобетаина. В проводимых на крысах экспериментах установлено, что AsC в организме может биотрансформироваться с образованием TMAO и, в незначительных количествах, в iAs, MMA или ДMA [10, 53, 54]. AsC не проявлял эмбрио-токсичности в экспериментах на крысах. В высоких дозах (10 мкМ) AsC, как и арсенобетаин, вызывал единичные кластогенные эффекты в культуре клеток фибробла-стов человека с образованием микроядер. Имеются сообщения о цитотоксичности AsC в экспериментах in vitro для иммунных эффекторных клеток мыши [54]. Дозы AsC (низкая - 4,90, высокая - 98,1 мг на 1 кг массы тела) на 8-й день после однократного внутрижелудочного введения обезьянам вызывали достоверное увеличение процентного содержания ретикулоцитов крови. В случае однократного внутрижелудочного введения AsC обезьянам в дозах 3,56 и 71,3 мг на 1 кг массы тела на 4-й день наблюдалось достоверное снижение активности АСТ и увеличение содержания общего холестерина и рети-кулоцитов крови в группах, получавших как низкую, так и высокую дозы [34].
Арсенобетаин - основная форма мышьяка в морской рыбе и большинстве видов морских животных. Арсенобетаин не метаболизируется в организме человека и не оказывает канцерогенного воздействия [8]. Арсенобе-таин не оказывает токсического действия на культуры клеток костного мозга мышей (макрофаги и сплено-циты) в концентрации 10 мМ [39]. Имеется сообщение, показывающее возможность плацентарного переноса арсенобетаина у млекопитающих [21]. У людей и у других млекопитающих он, как правило, быстро выводится из организма с мочой. Это объясняется тем, что мышьяк в составе арсенобетаина находится в виде четырех ферментативно и термически стабильных углеродных связей. Даже несмотря на то что арсенобетин может разлагаться кишечной микрофлорой человека, время его трансформации в другие формы (7 сут) больше, чем его практическое пребывание в кишечнике. Только его небольшое количество, как и в случае с арсенохолином, трансформируется в iAs, MMA или ДMA. Арсенобетаин не проявлял мутагенности в тестах in vitro, а также не оказывал цитотоксического, иммунотоксического и эмбриотоксического действия в экспериментах на животных, не проявлял трансформирующей активности по отношению к клеткам [9, 10, 22]. Показано, что арсенобетаин дозозависимым образом повышал жизнеспособность клеток костного мозга мышей в течение их 72-часовой инкубации. В концентрации 5 мкМ арсенобе-таин повышал жизнеспособность этих клеток в 2 раза
по сравнению с контролем. После 72-часовой инкубации в присутствии арсенобетаина увеличивалась способность к адгезии клеток костного мозга, наблюдалось значительное увеличение количества как гранулоцитов, так и макрофагов. Однако арсенобетаин не вызывал пролиферации клеток костного мозга мышей и не влиял на жизнеспособность тимоцитов. Эти результаты свидетельствуют о том, что арсенобетаин способен оказывать биологические эффекты на организм лиц, ежедневно потребляющих морепродукты, что делает необходимым проведение дополнительных оценок его биологической активности [40].
Триметиларсин оксид (TMAO) был выделен из различных морских организмов в незначительных количествах в качестве редко идентифицируемых видов Ав (обычно в концентрациях 0,2-2 мг Ав/кг в пересчете на сухое вещество). В хранящейся замороженной рыбе количество ТМАО намного ниже, чем в свежей, вероятно, из-за деградации во время хранения [10]. Показано, что ТМАО, являясь метаболитом кишечной микрофлоры, увеличивает риск развития дисбактериоза кишечника, сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза. Изучение молекулярных механизмов действия ТМАО показало, что он в эндотелиальных клетках дозозависимо индуцирует продукцию медиатора воспалительного процесса амфотерина HMGB1, увеличивает экспрессию То11-подобного рецептора 4 (^Я4) в эндотелиальных клетках, что приводит к нарушениям в межклеточных соединениях, гиперпроницаемости эндотелия сосудов и, как результат, к эндотели-альной дисфункции [55-57].
Неизвлекаемый мышьяк, т.е. фракция общего Ав (часто до >20%), которую не удается перевести в растворимую форму для количественного анализа. Химическая природа неизвлекаемого мышьяка, связанного с матриксом продукта, и его возможное биологическое значение совершенно не изучены. Существует мнение, что неизвлекаемым является Ав, связанный с белками в составе аминокислот или замещающий фосфор в фосфопептидах (например, ДМАшГл, арсено-желатин). Вопрос о том, насколько эти формы Ав могут быть биодоступны и токсичны при поступлении в желудочно-кишечный тракт, в настоящее время не изучен [10, 58].
Обсуждение
Мышьяк - один из приоритетных загрязнителей пищевой продукции. Чаще всего его повышенное содержание выявляется в рыбе, морепродуктах и рисе. В настоящее время доказано, что ¡Ав могут вызывать целый ряд заболеваний, риск развития которых сохраняется в течение десятилетий после воздействия высоких доз ¡Ав. Согласно данным 1АЯС, ¡Ав относится к канцерогенам 1-й группы, веществам с доказанной канцерогенной активностью для человека. Метилированные формы (ДМА и ММА) и другие метаболизируемые формы Ав отнесены
к веществам возможно канцерогенным для человека (группа 2Ь), а арсенобетаин и другие не метаболизируе-мые в организме человека органические соединения Аэ не являются канцерогенными для человека (группа 3). Доза ¡Аэ, вызывающая повышенный риск развития рака легких, кожи и мочевого пузыря у 1% населения (BMDL 01), составляет 0,3-8 мкг на 1 кг массы тела в сутки.
Известно, что Аэ содержится в пищевой продукции в основном в органических формах. Ранее было показано, что органические формы Аэ менее токсичны, чем неорганические. Вместе с тем проведенные в последние годы исследования свидетельствуют о том, что токсичность некоторых органических (например, ДМАшГл, гидрокарбонаты мышьяка) и метилированных форм Аэ может быть выше, чем у его неорганических форм. Показано, что арсеносахара и арсенолипиды, АэС, ТМАО и другие Аэ-содержащие соединения могут метаболизироваться в организме или разрушаться под действием температуры в процессе производства пищевых продуктов, превращаясь в метилированные и неорганические формы Аэ, которые могут вызвать повреждения молекулярной структуры липидов, белков, углеводов и ДНК и индуцировать целый ряд негативных эффектов в метаболических процессах организма. Данные, полученные в последние годы, показали возможность их токсического действия на организм человека.
Сведения об авторах
Заключение
Результаты проведенного анализа имеющихся данных указывают на то, что различные формы Аэ (как ¡Аэ, так и органические формы) при их поступлении в организм в высоких концентрациях с водой и в составе пищевой продукции, в том числе морепродуктов, могут приводить к развитию мультисистемных патологий. Риски, связанные с поступлением в организм ¡Аэ, в настоящее время в достаточной степени изучены. Имеются данные о возможных негативных воздействиях на организм целого ряда органических форм Аэ. Разрозненный характер сведений об их токсическом действии, включая данные о токсичности глутатиона диметиларсиновой кислоты (ДМА|иГл), гидрокарбонатов мышьяка (АэНС), метилированных форм мышьяка, делает необходимым проведение дополнительных токсикологических исследований и оценок рисков в отношении таких форм Аэ и их метаболитов, установление содержания и анализ уровня поступления в организм различных форм Аэ в составе пищевой продукции. Недостаточное количество данных о токсичности органических форм Аэ свидетельствует о невозможности раздельного нормирования его органических и неорганических форм в составе пищевой продукции.
Установленные в настоящее время максимально допустимые уровни содержания общего Аэ в пищевой продукции полностью обеспечивают ее безопасность для населения.
Багрянцева Ольга Викторовна (Olga V. Bagryantseva) - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории пищевой токсикологии и оценки безопасности нанотехнологий ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры гигиены питания и токсикологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3174-2675
Хотимченко Сергей Анатольевич (Sergey A. Khotimchenko) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, первый заместитель директора, заведующий лабораторией пищевой токсикологии и оценки безопасности нанотехнологий ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры гигиены питания и токсикологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5340-9649
Литература/References
1. Arsenic (addendum) safety evaluation of certain contaminants in food WHO Food additives series: 63 FAO JECFA Monographs 8. Geneva: World Health Organization, 2011: 153—316.
2. Dietary exposure to inorganic arsenic in the European population. Scientific report of EFSA. EFSA J. 2014; 12 (3): 3597. DOI: https:// doi.org/10.2903/j.efsa.2014.3597
3. Arcella D., Cascio C., Ruiz J.A.G. Chronic dietary exposure to inorganic arsenic. EFSA J. 2021; 19 (1): 6380. DOI: https://doi. org/10.2903/j.efsa.2021.6380
4. Shi K., Wang Q., Wang G. Microbial oxidation of arsenite: regulation, chemotaxis, phosphate metabolism and energy generation. Front Microbiol. 2020; 11: 569282. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2020.569282
5. Nurchi V.M., Djordjevic A.B., Crisponi G., Alexander J., Bjork-lund G., Aaseth J. Arsenic toxicity: molecular targets and therapeutic agents. Biomolecules. 2020; 10 (2): 235. DOI: https://doi. org/10.3390/biom10020235
6. Liu S., Guo X., Wu B., Yu H., Zhang X., Li M. Arsenic induces diabetic effects through beta-cell dysfunction and increased glu-coneogenesis in mice. Sci Rep. 2014; 4: 6894. DOI: https://doi. org/10.1038/srep06894
7. Sung T.-Ch., Huang Jh.-W., Guo H.-R. Association between arsenic exposure and diabetes: a meta-analysis. Biomed Res Int. 2015; 2015: 368087. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/368087
8. A review of human carcinogens. Arsenic, metals, fibers, and dusts. IARC Monographs/IARC Working Group on the Evalu-
ation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2012; 100 (Pt C): 11-465. PMID: 23189751; PMCID: PMC4781271. ISBN-13:978-9283213208, ISBN-13:978-9283201359.
9. Borak J., Hosgood H.D. Seafood arsenic: Implications for human risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol. 2007; 47 (2): 204-12. DOI: http://dx.doi.org/10.10167j.yrtph.2006.09.005
10. Luvonga C., Rimmer C.A., Yu L.L., Lee S.B. Organoarsenicals in seafood: occurrence, dietary exposure, toxicity, and risk assessment considerations — a review. J Agric Food Chem. 2020; 68 (4): 943-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acs.jafc.9b07532
11. Monteiro M.S., Sloth J., Holdt S., Hansen M. Analysis and risk assessment of seaweed. EFSA J. 2019; 17 (S2): e170915. DOI: http:// dx.doi.org/10.2903/j.efsa.2019.e170915
12. Zhu Y.G., Yoshinaga M., Zhao F.J., Rosen B.P. Earth abides arsenic biotransformations. Annu Rev Earth Planet Sci. 2014; 42: 443— 67. DOI: http://dx.doi.org/10.1146/annurev-earth-060313-054942
13. Taylor V., Goodale B., Raab A., Schwerdtle T., Reimer K., Con-klin S., et al. Human exposure to organic arsenic species from seafood. Sci Total Environ. 2017; 580: 266—82. DOI: https://doi. org/10.1016/j.scitotenv.2016.12.113
14. Slejkovec Z., Stajnko A., Falnoga I., Lipej L., Mazej D., Horvat M., Faganeli J. Bioaccumulation of arsenic species in rays from the northern Adriatic Sea. Int J Mol Sci. 2014; 15 (12): 22 073—91. DOI: http://dx.doi.org/10.3390/ijms151222073
15. Pei J., Zuo J., Wang X., Yin J., Liu L., Fan W. The bioaccumulation and tissue distribution of arsenic species in tilapia. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16 (5): 757. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijerph16050757
16. Yehiayan L., Stice S., Liu G., Matulis S., Boise L.H., Cai Y. Dimethylarsinothioyl glutathione as a metabolite in human multiple myeloma cell lines upon exposure to darinaparsin. Chem Res Toxicol. 2014; 27 (5): 754—64. DOI: https://doi.org/10.1021/ tx400386c
17. Bartel M., Ebert F, Leffers L., Karst U., Schwerdtle T. Toxicologi-cal characterization of the inorganic and organic arsenic metabolite Thio-DMAV in cultured human lung cells. J Toxicol. 2011; 2011: 373141. DOI: https://doi.org/10.1155/2011/373141
18. Banerjee M., Kaur G., Whitlock B.D., Carew M.W., Le X.C., Leslie E.M. Multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1)-medi-ated cellular protection and transport of methylated arsenic metabolites differs between human cell lines. Drug Metab Dispos. 2018; 46 (8): 1096—105. DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.117.079640
19. Arsenic. Seventy-second report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Evaluation of certain contaminants in food (WHO Technical Report Series; No. 959). World Health Organization, 2011: 21—37. ISBN 9789241209595, ISSN 05123054.
20. Patlolla A.K., Todorov T.I., Tchounwou P.B., van der Voet G., Centeno J.A. Arsenic-induced biochemical and genotoxic effects and distribution in tissues of Sprague-Dawley rats. Microchem J. 2012; 105: 101—7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.microc.2012.08.013
21. Scientific opinion on arsenic in food. EFSA J. 2009; 7 (10): 1351. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2009.1351
22. Cubaddaa F., Jacksonb B.P., Cottinghamc K.L., Van Horne Y.O., Kurzius-Spencer M. Human exposure to dietary inorganic arsenic and other arsenic species: state of knowledge, gaps and uncertainties. Sci Total Environ. 2017; 579: 1228—39. DOI: https://doi. org/10.1016/j.scitotenv.2016.11.108
23. Ratnaike R.N Acute and chronic arsenic toxicity. Postgrad Med J. 2003; 79 (933): 391—6. DOI: https://doi.org/10.1136/pmj.79.933.391
24. Sage A.P., Minatel B.C., Ng K.W., Stewart G.L., Dummer T.J.B., et al. Oncogenomic disruptions in arsenic-induced carcinogenesis. Oncotarget. 2017; 8 (15): 25 736—55. URL: http://www.impactjour-nals.com/oncotarget/
25. da Silva F.R, Borges dos S.C., e Silva V.P., Missassi G., Ki-guti L.R.A., et al. The coadministration of N-acetylcysteine ameliorates the effects of arsenic trioxide on the male mouse genital system. Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016: 4257498. DOI: http:// dx.doi.org/10.1155/2016/4257498
26. Abernathy C.O., Liu Y.-P., Longfellow D., Beck B., Fowler B., et al. Arsenic: health effects, mechanisms of actions, and research issues. Environ Health Perspect. 1999; 107 (7): 593-7. DOI: https://doi. org/10.1289/ehp.99107593
27. Jansen R.J., Mal T., Li J., Li J., Rakibuz-Zaman M., et al. Determinants and consequences of arsenic metabolism efficiency among 4,794 individuals: demographics, lifestyle, genetics, and toxicity. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016; 25 (2): 381-90. DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-15-0718
28. Tyler C.R., Allan A.M. The effects of arsenic exposure on neurological and cognitive dysfunction in human and rodent studies: a review. Curr Environ Health Rep. 2014; 1 (2): 132-47. DOI: https://doi.org/10.1007/s40572-014-0012-1
29. Gamble M.V., Hall M.N. Relationship of creatinine and nutrition with arsenic metabolism. Environ Health Perspect. 2012; 120 (4): a145-6. DOI: https://doi.org/10.1289/ehp.1104807
30. Hudgens E.E., Drobna Z., He B., Le X.C., Styblo M., et al. Biological and behavioral factors modify urinary arsenic metabolic profiles in a U.S. population. Environ Health. 2016; 15 (1): 62. DOI: https://doi.org/10.1186/s12940-016-0144-x
31. Bulka C.M., Mabila S.L., Lash J.P., Turyk M.E., Argos M. Arsenic and obesity: a comparison of urine dilution adjustment methods. Environ Health Perspect. 2017; 125 (8): 087020. DOI: https://doi. org/10.1289/EHP1202
32. Wang A., Holladay S.D. Reproductive and developmental toxicity of arsenic in rodents: a review. Int J Toxicol. 2006; 25 (5): 319-31. DOI: https://doi.org/10.1080/10915810600840776
33. Some drinking-water disinfectants and contaminants, including arsenic. In: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. World Health Organization. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2004; 84: 39-27035. ISBN 9283212843. ISSN 1017-1606.
34. Kim Ch.-Y., Han K.-H., Heol J.-D., Han E.S., Yum Y.N., et al. Toxicity screening of single dose of inorganic and organic arsenics on hematological and serum biochemical parameters in male cyno-molgus monkeys. Taxiea Res. 2008; 24 (3): 219-25. DOI: https:// doi.org/10.5487/TR.2008.24.3.219
35. Erickson R.J., Mount D.R., Highland T.L., Hockett J.R., HoffD.J., et al. The effects of arsenic speciation on accumulation and toxicity of dietborne arsenic exposures to rainbow trout. Aquat Toxicol. 2019; 210: 227-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aqua-tox.2019.03.001
36. Taylor V.F., Li Z., Sayarath V., Palys T.J., Morse K.R., et al. Distinct arsenic metabolites following seaweed consumption in humans. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3920. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41598-017-03883-7
37. Xue X.-M., Ye J., Raber G., Rosen B.P, Francesconi K., et al. Identification of steps in the pathway of arsenosugar biosynthesis. Environ Sci Technol. 2019; 53 (2): 634-41. DOI: https://doi. org/10.1021/acs.est.8b04389
38. Sakurai T., Kaise T., Ochi T., Saitoh T., Matsubara C. Study of in vitro cytotoxicity of a water soluble organic arsenic compound, arsenosugar, in seaweed. Toxicology. 1997; 122 (3): 205-12. DOI: https://doi.org/10.1016/s0300-483x(97)00101-7
39. Teruaki S., Fujiwara K. Modulation of cell adhesion and viability of cultured murine bone marrow cells by arsenobetaine, a major organic arsenic compound in marine animals. Br J Pharmacol. 2001; 132 (1): 143-50. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703790
40. Taylor V.F., Jackson B.P. Concentrations and speciation of arsenic in New England seaweed species harvested for food and agriculture. Chemosphere. 2016; 163: 6-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.che-mosphere.2016.08.004
41. Leffers L., Wehe Ch.A., Huwel S., Bartel M., Ebert F., et al. In vitro intestinal bioavailability of arsenosugar metabolites and pre-systemic metabolism of thio-dimethylarsinic acid in Caco-2 cells. Metallomics. 2013; 5 (8): 1031-42. DOI: https://doi.org/10.1039/ c3mt00039g
42. Glabonjat R.A., Blum J.S. , Miller L.G., Webb S.M., Stolz J.F., et al. Arsenolipids in cultured picocystis strain ML and their occurrence in biota and sediment from Mono Lake, Califor-
nia. Life (Basel). 2020; 10 (6): 93. DOI: https://doi.org/10.3390/ 51. life10060093
43. Liu Q., Huang Ci., Li W., Fang Z., Le X.C. Discovery and identification of arsenolipids using a precursor-finder strategy and data-independent mass spectrometry. Environ Sci Technol. 2021; 55 (6): 52. 3836-44. DOI: https://dx.doi.org/10.1021/acs.est.0c07175
44. Taleshi M.S., Seidler-Egdal R.K., Jensen K.B., Schwerdtle T., Fran-cesconi K.A. Synthesis and characterization of arsenolipids: naturally occurring arsenic compounds in fish and algae. Organometallics. 53. 2014; 33 (6): 1397-403. DOI: https://doi.org/10.1021/om4011092
45. Amayo K.O., Raab A., Krupp E.M., Gunnlaugsdottir H., Feldmann J. Novel identification of arsenolipids using chemical derivatiza-tions in conjunction with RP-HPLC-ICPMS/ESMS. Anal Chem. 54. 2013; 85 (19): 9321-7. DOI: https://doi.org/10.1021/ac4020935
46. Amayo K.O., Raab E., Krupp E.M., Michael T., Horsfall Jr, Feldmanna J. Arsenolipids show different profiles in muscle tissues of four commercial fish species. J Trace Elem Med Biol. 2014; 28 (2): 131-7. DOI: https://doi.org/10.1016/jjtemb.2013.11.004 55.
47. Francesconi K.A., Schwerdtle T. Fat-soluble arsenic-new lipids with a sting in their tail. Lipid Technol. 2016; 28 (5-6): 96-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/lite.201600024
48. Taleshi M.S., Edmonds J.S., Goessler W., Ruiz-Chancho M-J., Raber G., et al. Arsenic-containing lipids are natural constituents 56. of sashimi tuna. Environ Sci Technol. 2010; 44 (4): 1478-83. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es9030358
49. Taleshi M.S., Raber G., Edmonds J.S., Jensen K.B., Frances-coni K.A. Arsenolipids in oil from blue whiting Micromesistius 57. poutassou - evidence for arsenic-containing esters. Sci Rep. 2014;
4: 7492. DOI: http:Aix.doi.org/10.1038/srep07492
50. Viczek S.A., Jensen K.B., Francesconi K.A. Arsenic-containing 58. phosphatidylcholines: a new group of arsenolipids discovered in herring caviar. Angew Chem Int Ed Engl. 2016; 55 (17): 5259-62. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/anie.201512031
Meyer S., Matissek M., Müller S.M., Taleshi M.S., Ebert F., Francesconi K.A., et al. In vitro toxicological characterization of three arsenic-containing hydrocarbons. Metallomics. 2014; 6 (5): 1023-33. DOI: https://doi.org/10.1039/c4mt00061g Bornhorst J., Ebert F., Meyer S., Ziemann V., Xiong C., Gutten-berger N., et al. Toxicity of three types of arsenolipids: species-specific effects in Caenorhabditis elegans. Metallomics. 2020; 12 (5): 794-8. DOI: https://doi.org/10.1039/D0MT00039F Braeuer S., Borovicka J., Glasnov T., de la Cruz G.G., Jensen K.B., Goessler W. Homoarsenocholine - a novel arsenic compound detected for the first time in nature. Talanta. 2018; 188: 107-10. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.talanta.2018.05.065 Oya-Ohta Y., Kaise T., Ochi T. Induction of chromosomal aberrations in cultured human fibroblasts by inorganic and organic arsenic compounds and the different roles of glutathione in such induction. Mutat Res. 1996; 357 (1-2): 123-9. DOI: https://doi. org/10.1016/0027-5107(96)00092-9
Wu W.-K., Chen Ch.-Ch., Liu P.-Y., Panyod S., Liao B.-Y., Chen P.-C., et al. Identification of TMAO-producer phenotype and host-diet-gut dysbiosis by carnitine challenge test in human and germ-free mice. Gut. 2019; 68 (8): 1439-49. DOI: https://doi. org/10.1136/gutjnl-2018-317155
Zhu W., Gregory J.C., Org E., Buffa J.A., Gupta N., Wang Z., et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016; 165 (1): 111-24. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2016.02.011
Singh G.B., Zhang Y., Boini K.M., Koka S. High mobility group box 1 mediates TMAO-induced endothelial dysfunction. Int J Mol Sci. 2019; 20 (14): 3570. DOI: https://doi.org/10.3390/ums20143570 Luvonga C., Rimmer C.A., Yu L.L., Lee S.B. Analytical methodologies for the determination of organoarsenicals in edible marine species: a review. J Agric Food Chem. 2020; 68 (7): 1910-34. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b04525
