CC BY
50
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3-20-30
Цитирование: Покатаев И.А., Лядова М.А., Федянин М.Ю., Трякин А.А., Чубенко В.А. и др. Токсичность и эффективность комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела (паклитаксел + альбумин) в Российской популяции больных раком поджелудочной железы: результаты многоцентрового ретроспективного исследования. Злокачественные опухоли. 2019;9 (3)20-30
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
И.А. Покатаев1, М.А. Лядова2, М.Ю. Федянин1, А.А. Трякин1, В.А. Чубенко3, Ф.В. Моисеенко3, Л.А. Загорская3, М.Л. Степанова3, А.В. Андросова4, Д.А. Носов5, Н.В. Карпова5, О.И. Кит6, Л.Ю. Владимирова6, И.Л. Попова6, А.В. Белоногов7, Д.М. Пономаренко8, Д.Ю. Юкальчук8, В.Е. Шикина9, Н.В. Иванова10, А.И. Хасанова11, А.Д. Круглов12, И.Ю. Страдаева13, А.С. Переплетова14, В.М. Филиппова14, Н.Л. Бузова15, О.В. Хаваева15, Х.С. Мусаева16, А.Ю. Горяинова17, О.В. Романчук18, И.Ш. Теспижек19, С.А. Тюляндин1
1. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
2. ООО «Московский центр восстановительного лечения», Москва, Россия
3. ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия
4. СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия
5. ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, Москва, Россия
6. ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт онкологии» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
7. Клиника МЕДСИ, Москва, Россия
8. ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Иркутск, Россия
9. ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России», Москва, Россия
10. ГАУЗ МКМЦ ТО «Медицинский город», Тюмень, Россия
11. ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства Здравоохранения Республики Татарстан», Казань, Россия
12. ГБУЗ «Московский Клинический Научный Центр им. А.С. Логинова» ДЗМ, Москва, Россия
13. ГБУЗ МО «Московский Областной Онкологический Диспансер», Балашиха, Россия
14. ГБУЗ АО «Областной онкологический диспансер», Астрахань, Россия
15. АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашии, Чебоксары, Россия
16. ГБУ «Республиканский онкологический диспансер», Чеченская Республика, Грозный, Россия
17. ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1», Краснодар, Россия
18. ГБУЗ «Онкологический диспансер № 4 Департамента Здравоохранения города Москвы», Москва, Россия
19. ГБУЗ «Бурятскийреспубликанский клинический онкологический диспансер», Республика Бурятия, Улан-Удэ, Россия
Резюме:
Введение. Результаты рандомизированного исследования MPACT продемонстрировали, что добавление к гемци-табину nab-паклитаксела приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни. Задачей данного ретроспективного исследования является получение актуальных данных об эффективности и токсичности данной комбинации в реальной клинической практике в России.
Материалы и методы. В исследование включались пациенты с морфологически доказанным местнораспространен-ным или метастатическим раком поджелудочной железы, имеющие общее состояние по шкале ECOG 0-2, которым проводилась терапия гемцитабином и nab-паклитакселом. Оценивались непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также токсичность лечения и модификации доз препаратов.
Результаты. В исследование включено 142 пациента, получивших лечение в период с 2009 по 2019 гг. в 17 центрах из 11 регионов России. Гемцитабин и nab-паклитаксел назначались исходно в полных дозах в 74% случаев. Медиана числа проведенных курсов химиотерапии составила 4 (1-16 курсов). В процессе химиотерапии доза nab-паклитаксела редуцировалась в 32 % случаев, гемцитабина — в 23 % случаев. Регрессионный анализ не выявил прогностических факторов, ассоциированных с повышенной токсичностью гемцитабина и nab-
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
паклитаксела. Однако назначение ранее двух или более линий химиотерапии влияло на решение врачей в пользу исходной редукции дозы гемцитабина и/ или паЬ-паклитаксела (ОШ=6,1, 95 % ДИ 1,5-24,2, р=0,010). Оценка объективного эффекта произведена у 134 пациентов. Объективный ответ зарегистрирован в 34 (25,4%) случаях. Медиана времени без прогрессирования составила 6,1 месяца, медиана продолжительности жизни составила 14,2 месяца.
Выводы. Комбинация гемцитабина и паЬ-паклитаксела обладает сравнительно высокой эффективностью. Приемлемый профиль токсичности позволяет применять ее у отобранных пациентов даже при статусе ЕСОв 2 и наличии серьезной сопутствующей патологии.
Ключевые слова: рак поджелудочной железы, гемцитабин, паЬ-паклитаксел, химиотерапия
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время комбинация гемцитабина и паЬ-пак-литаксела является одним из стандартов лечения метастатического рака поджелудочной железы. Результаты крупного многоцентрового проспективного рандомизированного исследования МРАСТ продемонстрировали, что добавление к гемцитабину паЬ-паклитаксела приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни и снижению относительного риска смерти на 23% [1].
В данном исследовании значительная когорта пациентов была представлена пациентами Восточной Европы, преимущественно России [2]. Проведенный под-анализ результатов исследования с выделением только пациентов Восточной Европы показал, что польза от добавления к гемцитабину паЬ-паклитаксела у них существенно меньше [2]. Возможными причинами этого могут быть более высокая токсичность комбинированной химиотерапии, приводящая к редукции доз препаратов, а также менее благоприятное исходное состояние пациентов, которое не позволило добиться реализации эффекта несколько более токсичного лечения.
Поэтому задачей данного ретроспективного исследования явилось получение актуальных данных об эффективности и токсичности этой комбинации в реальной клинической практике.
МЕТОДЫ
Пациенты
В исследование включались следующие пациенты, имеющие:
— морфологически доказанный рак поджелудочной железы,
— местнораспространенный или метастатический процесс,
— общее состояние по шкале ЕСОв 0-2 балла,
— первичный процесс или прогрессирование опухолевого процесса после ранее проведенного лечения.
В исследование не включались пациенты со следующими характеристиками:
— неэпителиальные или морфологически не подтвержденные опухоли поджелудочной железы, а также метастазы других опухолей в поджелудочную железу,
— исходное отклонение в режиме использования комбинации гемцитабина и паЬ-паклитаксела (например, использование крайне неадекватных доз препаратов и интервалов (курсовая доза гемцитабина или паЬ-пак-литаксела менее 50% от оптимальной) или применение монохимиотерапии паЬ-паклитакселом),
— пациенты должны были получить, по крайней мере, одно введение исследуемой терапии.
Дизайн исследования и анализируемые параметры
В рамках исследования специалисты самостоятельно заполняли результаты лечения пациентов в их лечебном учреждении в единую базу пациентов. Указывались демографические характеристики, данные о распространенности опухолевого процесса, количестве ранее проведенных линий химиотерапии. Также детализировано назначение комбинации гемцитабина и паЬ-паклитаксела: дозы препаратов, интервалы введения между ними, были ли увеличены интервалы между введениями или редуцированы дозы препаратов (и, если это произошло, на каком курсе), детали выявленной токсичности, а также причины отмены терапии. Эффект лечения анализировался в виде оценки объективного эффекта по критериям кЕС!БТ 1.1 для пациентов, которым проводилась оценка эффекта с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, а также времени без прогрессирования и общей выживаемости.
Статистический анализ
Описательная статистика включала расчет долей для номинальных переменных,а также расчет медианы с минимальным и максимальным значениями для количественных переменных.
Длительность объективного эффекта рассчитана только для пациентов, достигших эффекта, как разница между датой регистрации объективного эффекта и датой прогрессирования или последней оценки эффекта для пациентов
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ +АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
без прогрессирования. Время без прогрессирования рассчитано как разница между датой начала химиотерапии исследуемым режимом и датой прогрессирования или последней оценки эффекта для пациентов без прогрессирования, или смертью от основного заболевания, при отсутствии даты прогрессирования. Продолжительность жизни рассчитана как разница между датой начала химиотерапии исследуемым режимом и датой смерти или датой последнего контакта с пациентом.
Для анализа влияния признаков на риск токсичности использована логистическая регрессия, для которой в качестве зависимой переменной использовался факт наличия токсичности 3 или 4 степени выраженности согласно критериям CTC AE v.4.03, а в качестве ковариантов использовались пол, возраст, сопутствующая патология, данные о распространенности заболевания, а также данные о ранее проведенной химиотерапии и дозы используемых препаратов. В качестве потенциальных предикторов токсичности не запланировано использование факторов, которые не были известны на дату начала первого курса химиотерапии (например, число курсов химиотерапии гемцитабином и паЬ-паклитакселом, редукции доз препаратов, выполненные в период лечения). Аналогичные анализы проведены для исходной редукции доз препаратов как зависимой переменной. Результаты регрессионных анализов представлены с указанием переменных В и expB (отношение шансов, ОШ), характеризующих насколько повышается вероятность события (например, вероятность токсичности) при наличии анализируемого фактора риска, а также 95 % доверительных интервалов (ДИ) для expB и значения р.
Статистический анализ данных проведен с использованием программ Microsoft Excel 2007 и IBM SPSS Statistics v. 20. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика пациентов
В исследование включено 142 пациента, получивших лечение в период с 2009 по 2019 гг. в 17 центрах из 11 регионов России. Характеристики больных представлены в таблице 1.
Медиана возраста составила 63 года, при этом 28 пациентов (20 %) были старше 70 лет. Подавляющее большинство больных имели удовлетворительное состояние на момент начала лечения (ECOG 0-1), 16 % — ECOG 2. Только у 16,9% пациентов был местнораспространенный процесс (М0), у остальных выявлены отдаленные метастазы в печени (59,2%), забрюшинных лимфоузлах (16,2%), по брюшине (13,3 %), легких (12,7 %), костях (3,5 %), а также в других органах. Асцит и/или плеврит отмечался у 5,6% пациентов. Число пациентов с поражением метастазами более одного органа — 46 (32,4%). Медиана уровня СА19-9 составила 663 Ед/мл.
Таблица 1. Характеристика пациентов
Фактор n %
Возраст, медиана (мин-макс) 63 (31-88)
Женский пол 63 44,4
Стадия T 1-2 21 14,8
3-4 119 83,8
Нет данных 2 1,4
Стадия N 0 69 48,6
1-2 70 49,3
Нет данных 3 2,1
Стадия M 0 24 16,9
1 118 83,1
Метастазы в печени 84 59,2
Метастазы в легких 18 12,7
Метастазы по брюшине 19 13,3
Асцит/плеврит 8 5,6
Метастазы в забрюшинных л/узлах 23 16,2
Метастазы в шейно-надключичных л/узлах 1 0,7
Метастазы в селезенке 1 0,7
Метастазы в костях 5 3,5
Уровень Са19-9, Ед/мл, медиана (мин-макс) 663 (2-1 371 800)
Число органов, поражённых метастазами, медиана (мин-макс.) 1 (0-5)
ЕСОв статус 0 26 18,3
1 92 64,8
2 23 16,2
Нет данных 1 0,7
Количество предшествующих линий терапии Не было 85 59,9
1 линии 42 29,6
>2 линии 14 9,9
Нет данных 1 0,7
Клинически значимая сопутствующая патология 87 61,3
Ишемическая болезнь сердца 37 26,1
Артериальная гипертензия 39 27,5
Хроническая сердечная недостаточность 17 12,0
Фибрилляция предсердий 5 3,5
Сахарный диабет 38 26,8
Болезни желудочно-кишечного тракта 26 18,3
Болезни мочеполовой системы 4 2,8
Болезни дыхательной системы 7 4,9
Тромбоз глубоких вен или ТЭЛА 4 2,8
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Таблица 2. Характеристика проведенной химиотерапии комбинацией гемцитабина и nab-паклитаксела
Химиотерапия N %
Число курсов, медиана (мин-макс) 4 (1-16)
Исходные дозы препаратов
Полные 105 73,9
Сниженные 20 14,1
Нет данных 17 12,0
Тип химиотерапии
Индукционная или химиотерапия первой линии 88 62,0
Химиотерапия второй или более линии 54 38,0
Редукция дозы nab-паклитаксела в процессе лечения
Да 45 31,7
Нет 74 52,1
Нет данных 23 16,2
Номер курса химиотерапии, на котором впервые редуцирована доза, медиана (мин-макс)
Nab-паклитаксел 3 (1-11)
Гемцитабин 3 (1-11)
Номер курса химиотерапии, на котором была отсрочка введения, медиана (мин-макс)
Nab-паклитаксел 2 (1-11)
Гемцитабин 3 (1-11)
Причина редукции дозы паЬ-паклитаксела
Нейтропения 13 9,2
Тромбоцитопения 10 7,0
Нейротоксичность 8 5,6
Инфекции 2 1,4
Астения 3 2,1
Печеночная токсичность 3 2,1
Другие 6 4,2
Редукция дозы гемцитабина
Да 33 23,2
Нет 77 54,3
Нет данных 32 22,5
Причина редукции дозы гемцитабина
Нейтропения 9 6,3
Тромбоцитопения 13 9,2
Инфекции 2 1,4
Астения 3 2,1
Печеночная токсичность 2 1,4
Реакция гиперчувствительности 1 0,7
Другие 3 2,1
Причина отмены химиотерапии
Прогрессирование 80 56,3
Нежелательные явления 18 12,7
Завершение запланированного объема терапии 10 7,0
Хирургическое лечение метастазов или первичной опухоли 2 1,4
Отсутствие препарата 4 2,8
Решение пациента 2 1,4
Продолжает терапию 26 18,3
Характеристика проведенной химиотерапии и токсичность
Гемцитабин и паЬ-паклитаксел назначались исходно в полных дозах (1000 мг/м2 для гемцитабина и 125 мг/м2 для паЬ-паклитаксела в 1,8,15 дни 28-дневного курса) в 74% случаев (табл. 2). В остальных случаях изначально была снижена доза одного или двух препаратов, либо режим введения изменен на менее интенсивный. В 62% случаях химиотерапия назначалась в качестве первой линии или индукционной химиотерапии для пациентов с местнорас-пространенным процессом.
Медиана числа проведенных курсов химиотерапии составила 4 (1-16 курсов), 26 (18%) пациентов продолжали химиотерапию на момент сбора данных. В 56% случаев химиотерапия прекращена по причине прогрессирова-ния опухоли. В 12,7% случаев лечение было прекращено вследствие токсичности.
В процессе химиотерапии доза паЬ-паклитаксела редуцировалась в 32% случаев, гемцитабина — в 23% случаев. В половине случаев дозы обоих препаратов были редуцированы на первых трех курсах (рис. 1 и 2). Основной причиной редукции доз была гематологическая токсичность (табл. 2). Нейротоксичность явилась причиной редукции дозы паЬ-паклитаксела в 8 (6%) случаях.
Наиболее частым осложнением лечения была гематологическая токсичность, включавшая нейтропению 3-4 степени (15,5 %), фебрильную нейтропению (3,5 %), тромбоцитопению 3-4 степени (5,6 %) и анемию 3-4 степени (4,2%). Нейротоксичность 3 степени выявлена в 5,6% наблюдений. В 6 случаях (4,2 %) у пациентов отмечалась тяжелая астения 3-4 степени на фоне лечения. У трех пациентов проявились отеки до 3-4 степени выраженности (2,1%). В 8 случаях (5,6 %) лечение осложнилось
Рисунок 1. Гистограмма, указывающая накопленный процент пациентов, которым выполнена редукция доз гемцитабина (зеленые столбцы) и nab-паклитаксела (синие столбцы), в зависимости от курса химиотерапии
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ+ АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Таблица 3. Токсичность химиотерапии
Эффективность химиотерапии
Нежелательное явление 1-2 степень п (%) 3-4 степень п (%)
Нейтропения 40 (28,2%) 22 (15,5%)
Фебрильная нейтропения - 5 (3,5%)
Тромбоцитопения 40 (28,2%) 8 (5,6%)
Анемия 35 (24,6%) 6 (4,2%)
Нейротоксичность 27 (19,0%) 8 (5,6%)
Рост билирубина 7 (4,9%) 2 (1,4%)
Рост трансаминаз 11 (7,7%) 12 (8,5%)
Тромбоз 5 (3,5%) 1 (0,7%)
Астения 23 (16,2%) 6 (4,2%)
Тошнота 18 (12,7%) 3 (2,1 %)
Рвота 11 (7,7%) 0
Диарея 9 (6,3%) 0
Стоматит 3 (2,1%) 2 (1,4%)
Отеки 11 (7,7%) 3 (2,1 %)
Боли 9 (6,3%) 2 (1,4%)
Кожная токсичность 5 (3,5%) 0
Холангит и другие инфекции 0 8 (5,6%)
Гипоальбуминемия 2 (1,4%) 0
Почечная токсичность 4 (2,8%) 0
Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда - 2 (1,4%)
Фибрилляция предсердий - 1 (0,7%)
развитием серьезных инфекционных осложнений. У трех пациентов зафиксированы кардиальные осложнения в виде нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или фибрилляции предсердий.
Оценка объективного эффекта произведена у 134 пациентов. Объективные эффекты выявлены в 34 (25,4 %) случаях. В 56 случаях(41,8 %) отмечена стабилизация опухолевого процесса, в 44 случаях (32,8 %) выявлено прогрессирование болезни. В 8 случаях (5,6 %) эффект лечения не был оценен. Медиана продолжительности объективного эффекта составила 16 недель (3-55 недель).
Медиана длительности наблюдения составила 5,5 месяца. Медиана времени без прогрессирования составила 6,1 месяца (95% ДИ 4,8-7,4), медиана продолжительности жизни составила 14,2 месяца (95 % ДИ 10,6-17,9, рис. 3).
Рисунок 2. Гистограмма, указывающая накопленный процент пациентов, которым выполнена отсрочка введения гемцитабина (зеленые столбцы) и паЬ-паклитаксела (синие столбцы), в зависимости от курса химиотерапии
Рисунок 3. Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни пациентов
Факторы риска повышенной токсичности комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела
Для определения риска токсичности 3-4 степени выполнена серия однофакторных логистических регрессионных анализов (табл. 4).
Однофакторные анализы выявили, что заболевания дыхательной системы ассоциированы с несколько повышенным риском токсичности 3-4 степени (ОШ 2,2, 95 % ДИ 1,0-74,5, р=0,04). Имеется тенденция к статистически значимо большей токсичности 3-4 степени при наличии асцита или плеврита (ОШ 4,3, 95 % ДИ 0,8-22,1, р=0,08).
Ретроспективный характер исследования и факт исходной редукции доз препаратов на момент начала терапии у 14% пациентов потребовали проведения отдельного регрессионного анализа, задачей которого было определить, на основе каких клинических данных врачи принимали это решение (табл. 5).
Данные однофакторных регрессионных анализов показали, что назначение ранее двух или более линий
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ MALIGNANT TUMOURS
Российское общество клинической онкологии том ^ vo1' 9 № 3 * 2019 Russian Society of Clinical Oncology
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ _
ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 25
Собственные исследования
Таблица 4. Результаты однофакторных регрессионных анализов, изучающих влияние клинических признаков на риск токсичности 3-4 степени
Фактор В ОШ* 95% ДИ* для ОШ* Р
Возраст
До 70 лет - - -
Старше 70 лет 0,5 1,6 0,7-4,1 0,29
Пол
Мужской - - -
Женский 0,3 1,4 0,7-2,8 0,32
Индекс Т
1-2 - - - 0,69
3 0,2 1,2 04-3,2 0,74
4 -0,2 0,9 0,4-2,1 0,78
Индекс N -0,1 0,8 0,5-1,8 0,85
Индекс M 0,8 0,9 0,4-2,1 0,76
Статус по шкале ECOG
0-1 - - -
ECOG 2 0,6 1,9 0,8-4,7 0,17
Количество предшествующих линий терапии
0 - - - 0,41
1 -0,5 0,60 0,3-1,3 0,23
2 или более -0,5 0,6 0,2-2,0 0,43
Метастазы в печени -0,4 0,7 0,4-1,3 0,29
Метастазы в легких 0,5 1,8 0,7-4,8 0,25
Метастазы по брюшине 0,5 1,6 0,6-4,1 0,36
Асцит или плеврит 1,5 4,3 0,8-22,1 0,08
Метастазы в забрюшинных лимфоузлах 0,03 1,0 0,4-2,5 0,96
Число органов с метастазами
0 - - - 0,75
1 -0,3 0,7 0,3-2,0 0,63
2 -0,5 0,6 0,2-1,9 0,33
3 или более 0,0 1,0 0,2-4,2 1,00
Уровень СА 19-9, Ед/мл
До 59хВГН* - - -
Выше 59хВГН* 1,0 2,6 0,4-17,5 0,32
Исходная редукция доз одного/двух препаратов на первом курсе
Не была - - -
Была 0,6 1,8 0,7-4,7 0,25
Тип химиотерапии
Индукционная - - - 0,51
Первой линии -0,2 0,8 0,3-2,5 0,76
Второй/третьей линии -0,5 0,6 0,2-1,8 0,36
Сопутствующая патология 0,1 1,1 0,5-2,1 0,83
Ишемическая болезнь сердца 0,02 1,1 0,5-2,2 0,97
Артериальная гипертензия 0,3 1,4 0,7-2,9 0,40
Постоянная или пароксизмальная мерцательная аритмия 0,7 2,0 0,3-12,6 0,44
Хроническая сердечная недостаточность 0,2 1,2 0,4-3,3 0,72
Сахарный диабет 0,4 1,5 0,7-3,1 0,31
Заболевания желудочно-кишечного тракта 0,3 1,4 0,6-3,3 0,42
Заболевания мочевыводящей системы 0,3 1,3 0,2-9,8 0,77
Заболевания дыхательной системы 2,2 8,7 1,0-74,5 0,04
* ОШ- отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, ВГН — верхняя граница нормы
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин _ г ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ
26 ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Таблица 5. Результаты однофакторных регрессионных анализов, изучающих клинические признаки, повлиявшие на решение в пользу исходной редукции доз препаратов
Фактор В ОШ* 95% ДИ* для ОШ* Р
Возраст
До 70 лет - - -
Старше 70 лет 0,9 2,5 0,9-7,0 0,07
Пол
Мужской - - -
Женский 0,33 1,4 0,5-3,6 0,50
Индекс Т
1-2 - - - 0,94
3 -0,1 0,9 0,2-3,7 0,86
4 0,1 1,1 0,2-4,5 0,95
Индекс N 0,1 1,1 0,4-2,6 0,90
Статус по шкале ECOG
0-1 - - -
ECOG 2 0,3 1,4 0,4-4,6 0,61
Количество предшествующих линий терапии
0 - - - 0,04
1 0,32 1,4 0,5-4,2 0,58
2 или более 1,8 6,1 1,5-24,2 0,01
Метастазы в печени -0,41 0,7 0,3-1,8 0,41
Метастазы в легкие 0,6 1,8 0,5-6,1 0,4
Метастазы по брюшине -1,3 0,3 0,03-2,2 0,22
Асцит или Плеврит 0,8 2,2 0,4-12,3 0,36
Метастазы в забрюшинных лимфоузлах 0,4 1,5 0,4-5,1 0,52
Число органов с метастазами
0 - - - 0,70
1 0,7 1,9 0,4-9,4 0,42
2 0,3 1,3 0,2-8,2 0,76
3 или более -0,3 0,7 0,1-9,0 0,80
Уровень СА 19-9, Ед/мл
До 59хВГН* - - -
Выше 59хВГН* 0,1 1,1 0,1 -14,4 0,95
Тип химиотерапии
Индукционная - - - 0,26
Первой линии -0,2 0,8 0,2-4,5 0,83
Второй/третьей линии 0,7 1,9 0,4-9,9 1,93
Сопутствующая патология 0,2 1,2 0,4-3,2 0,73
Ишемическая болезнь сердца 0,2 1,2 0,4-3,5 0,69
Артериальная гипертензия 0,3 1,4 0,5-3,9 0,51
Тромбоз 0,6 1,8 0,2-18,1 0,62
Хроническая сердечная недостаточность 0,4 1,5 0,3-6,0 0,56
Сахарный диабет 0,2 1,2 0,4-3,4 0,76
Заболевания желудочно-кишечного тракта 0,4 1,5 0,5-4,7 0,48
Заболевания мочевыводящей системы 0,6 1,8 0,2-18,1 0,62
Заболевания дыхательной системы -0,1 0,9 0,1-7,6 0,90
* ОШ- отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, ВГН — верхняя граница нормы
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
химиотерапии влияло на решение врачей в пользу исходной редукции дозы гемцитабина и/или паЬ-паклитаксела (ОШ=6,1, 95% ДИ 1,5-24,2, р=0,010). Несколько чаще дозы препаратов редуцировались у пациентов старше 70 лет, но различия с более молодыми пациентами оказались статистически не значимыми (0Ш=2,540, 95% ДИ 0,9-7,0, р=0,072). Другие факторы не определяли показания для редукции доз препаратов.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время комбинация гемцитабина и паЬ-пак-литаксела рекомендована для клинического применения при метастатическом раке поджелудочной железы на основании исследования МРАСТ [1], в котором доказано преимущество данной комбинации перед монохимиотерапией гемцитабином как по частоте объективных эффектов, так и по времени без прогрессировании и общей продолжительности жизни. Медиана времени без прогрессирования составила 3,7 и 5,5 месяца для монотерапии гемцитабином и комбинации паЬ-паклитаксела с гемцитабином соответственно (0Р=0,69, р<0,001). Медиана продолжительности жизни увеличивалась с 6,7 до 8,5 месяца (0Р=0,72, р<0,001) при добавлении паЬ-паклитаксела к гемцитабину.
В данном исследовании 126 пациентов были из стран Восточной Европы, включая 100 пациентов (12%) из России. При отдельном анализе пациентов оказалось, что у них медиана продолжительности жизни составила 7,7 и 5,9 месяца для комбинации и монотерапии, соответственно (0Р=0,84). Медиана времени без прогрессирования в Восточноевропейской популяции составила 5,3 и 3,8 месяца для комбинации и монотерапии, соответственно (0Р=0,84) [2].
Для сравнения: в Северной Америке продолжительность жизни составила 8,7 и 6,8 месяца (0Р=0,68), медиана времени без прогрессирования — 5,6 и 3,7 месяца (0Р=0,64) для комбинации и монотерапии, соответственно [2]. Таким образом, выживаемость пациентов из Восточной Европы была немного меньше, чем в других регионах вне зависимости от использования комбинации гемцитабина с паЬ-паклитакселом или монотерапии гемцитабином. Авторы исследования не проводили дополнительные анализы, которые могли бы объяснить причину более худших результатов лечения пациентов из Восточной Европы.
Данное исследование — это отображение реальной клинической практики в разных регионах России. Характеристика включенных пациентов показывает, что химиотерапия данными препаратами назначается, в том числе, при состоянии пациента по шкале ЕСОв 2 (16 % пациентов), при проведении ранее одной (30 %) или двух и более линий химиотерапии (10%), а также при серьезной сопутствующей патологии.
Токсичность в нашем исследовании оказалась ниже, чем в исследовании МРАСТ, причем как гематологическая, так и негематологическая. Например, в исследовании
МРАСТ частота нейтропении,тромбоцитопении и анемии 3-4 степени составила 38 %, 13% и 13 %, соответственно [1]. В нашем исследовании частота данных нежелательных явлений отмечена у 16%, 6% и 4 % пациентов, соответственно. Частота нейропатии 3 степени составила 17 % в исследовании МРАСТ и лишь 5,6 % в нашем исследовании [1].
Ретроспективный характер сбора данных может указывать на недорепортирование побочных эффектов химиотерапии. Однако важным фактором, влияющим на токсичность, является исходная редукция доз препаратов, которая имела место в 14% случаев.
Редукция доз ЫаЬ-паклитаксела и гемцитабина в процессе лечения выполнялась в 32 % и 23 % случаев соответственно. В исследовании МРАСТ редукция доз препаратов выполнена в 41 и 47% случаев. Учитывая, что 14% пациентов получали лечение в исходно сниженных дозах, суммарный процент редукции доз препаратов примерно соответствует таковому в исследовании МРАСТ. Основной причиной редукции была гематологическая токсичность (нейтропения и тромбоцитопения), на долю которых пришлось 22 % всех случаев редукции. В более чем половине случаев редукции доз препаратов проводились в течение первых трех курсов химиотерапии. Возможно, что невысокая токсичность лечения в нашем исследовании связана именно с более ранней редукцией доз препаратов.
Выполнив регрессионный анализ, мы не выявили существенных факторов риска развития токсичности 3-4 степени. Общее состояние по шкале ЕСОв, пожилой возраст, наличие клинически значимых сопутствующих заболеваний (за исключением заболеваний дыхательной системы), распространенность опухолевого процесса не коррелировали с риском возникновения нежелательных явлений 3-4 степени выраженности.
Важным моментом данной работы стало выделение подгруппы пациентов с асцитами или плевритами. Фарма-кокинетика паЬ-паклитаксела предполагает риск накопления препарата в асцитической или плевральной жидкостях, что может существенно изменить распределение и выведение препарата. Данная особенность препарата ранее прицельно не изучалась. В исследование МРАСТ такие пациенты практически не включались.
Анализ факторов, влияющих на принятие решения в пользу редукции доз препаратов на момент начала лечения, показал, что единственным фактором, существенно влияющим это решение, является проведение ранее двух или более линий химиотерапии. Пациенты старше 70 лет также имели больший риск снижения доз препаратов на момент начала лечения, однако различия с более молодыми пациентами не достигли статистической значимости.
Эффективность комбинации гемцитабина и паЬ-пакли-таксела соответствовала ожидаемой. Частота объективных эффектов составила 25%, что полностью соответствуют опубликованным данным. В исследовании МРАСТ частота
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
объективных эффектов составила 23% по оценке независимого рентгенолога и 29 % по оценке врача [1]. Медиана времени без прогрессирования в нашем исследовании составила 6,1 месяца и была больше, чем в исследовании МРАСТ в целом (5,5 месяца) и в когорте пациентов из Северной Америки (5,6 месяца), в которой продемонстрированы наилучшие результаты лечения среди всех когорт исследования МРАСТ [2].
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Таким образом, полученные данные о лечении пациентов нерезектабельным раком поджелудочной железы в реальной клинической практике в России указывают на сравнительно высокую эффективность комбинации гемцитабина и паЬ-паклитаксела, удовлетворительную переносимость лечения и возможность ее применения у отобранных пациентов даже при статусе ECOG 2 и наличии серьезной сопутствующей патологии.
Илья А. Покатаев, к.м.н, старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: pokia@mail.ru
Марина А. Лядова, к.м.н., заведующий отделением онкологии, ООО «Московский центр восстановительного лечения», Москва, Россия
Михаил Ю. Федянин, д.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Алексей А. Трякин, д.м.н., главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Вячеслав А. Чубенко, к.м.н., заведующий отделением химиотерапии, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологического)», Санкт-Петербург, Россия Федор В. Моисеенко, д.м.н., заведующий онкологического химиотерапевтического (противоопухолевой лекарственной терапии) отделения биотерапии, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологического)», Санкт-Петербург, Россия
Людмила А. Загорская, врач-онколог отделения химиотерапии, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологического)», Санкт-Петербург, Россия Мария Л. Степанова, врач-онколог, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологического)», Санкт-Петербург, Россия
Александра В. Андросова, врач-онколог 11 химиотерапевтического отделения, СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия
Дмитрий А. Носов, д.м.н., проф. РАН, заведующий онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии (с дневным стационаром), ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, Москва, Россия Наталья В. Карпова, ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, Москва, Россия Олег И. Кит, д.м.н., проф., член-корр. РАН, генеральный директор, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
Любовь Ю. Владимирова, д.м.н., проф., руководитель отдела лекарственного лечения опухолей, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
Ирина Л. Попова, к.м.н., врач-химиотерапевт отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 1, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия Александр В. Белоногов, Клиника МЕДСИ, Москва, Россия
Дмитрий М. Пономаренко, к.м.н., врач-онколог высшей квалификационной категории, заведующий отделением № 1-про-тивоопухолевой лекарственной терапии, ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Иркутск, Россия Денис Ю. Юкальчук, врач-онколог высшей квалификационной категории, отделение № 1 - противоопухолевой лекарственной терапии, ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Иркутск, Россия
Валентина Е. Шикина, к.м.н., врач-онколог, заведующий онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии, ФГБУ « Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России», Москва, Россия
Наталья В. Иванова, руководитель медицинской и хирургической службы, ГАУЗ МКМЦ ТО «Медицинский город», Тюмень, Россия Альфия И. Хасанова, к.м.н. врач-онколог, заведующая дневным стационаром № 1, ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань, Россия
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ _ _
ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 29
Собственные исследования
DOI: 10.18027 / 2224-5057-2019-9-3-20-30
For citation: Pokataev I.A., Lyadova M.A., Fedyanin M.Yu., Tryakin A.A., Chubenko V.A. et al. Toxicity and efficacy of gemcitabine plus nab-paclitaxel (paclitaxel + albumin) in a Russian patient population: results of a multicenter retrospective study. Malignant Tumours. 2019;9(3)20-30
TOXICITY AND EFFICACY OF GEMCITABINE PLUS NAB-PACLITAXEL (PACLITAXEL + ALBUMIN) IN A RUSSIAN PATIENT POPULATION: RESULTS OF A MULTICENTER RETROSPECTIVE STUDY
I. Ä. Pokataev1, М. Ä. Lyadova2, М. Yu. Fedyanin1, Ä. Ä. Tryakin1, V. Ä. Chubenko3, F. V. Moiseenko3, L. Ä. Zagorskaya3, M. L. Stepanova3, Ä. V. Androsova4, D. Ä. Nosov5, N. V. Karpova5, O. I. Kit6, L. Yu. Vladimirova6, I. L. Popova6, Ä. V. Belonogov7, D. M. Ponomarenko8, D. Yu. Yukalchuk8, V. E. Shikina9, N. V. Ivanova10, Ä. I. Khasanova11, Ä. D. Kruglov12, I. Yu. Stradaeva13, Ä. S. Perepletova14, V. M. Filippova14, N. L. Buzova15,
0. V. Khavaeva15, Kh. S. Musaeva16, Ä. Yu. Goryainova17, O. V. Romanchuk18, I. Sh. Tespizhek19, S. Ä. Tyulyandin1
1. N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia
2. Moscow Centre of Rehabilitation, Moscow, Russia
3. Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Care (Oncological), Saint Petersburg, Russia
4. Municipal Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg, Russia
5. Central Clinical Hospital of the Management Affair of President Russian Federation, Moscow, Russia
6. Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia
7. MEDSI Clinic, Moscow, Russia
8. Regional Oncology Dispensary, Irkutsk, Russia
9. Federal Research and Clinical Centre of Specialized Care and Medical Technology of the Federal Medico-Biological Agency of the Russian Federation, Moscow, Russia
10. Multispecialty Clinical Medical Centre «Medical City», Tyumen, Russia
11. Republican Clinical Oncology Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia
12. Moscow Clinical Research Centre named after A. S. Loginov, Moscow, Russia
13. Moscow Regional Oncology Dispensary, Balashikha, Russia
14. Regional Oncology Dispensary, Astrakhan, Russia
15. Republican Clinical Oncology Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Chuvashia, Cheboksary, Russia
16. Republican Oncology Dispensary, Chechen Republic, Grozny, Russia
17. Clinical Oncology Dispensary No. 1, Krasnodar, Russia
18. Oncology Dispensary No. 4 of the Department of Health of the City of Moscow, Moscow, Russia
19. Buryat Republican Clinical Oncology Dispensary, Republic of Buryatia, Ulan-Ude, Russia
Abstract:
Introduction. The results of randomized MPACT study have demonstrated that the addition of nab-paclitaxel to gemcitabine leads to a statistically significant increase in life expectancy. The main objective of this retrospective study was to obtain up-to-date efficacy and toxicity data for this drug combination in Russian real-world clinical setting.
Materials and methods. The study enrolled patients with morphologically confirmed locally advanced or metastatic pancreatic cancer who had ECOG Performance Status scores of 0-2 and received treatment with gemcitabine and nab-paclitaxel. Immediate and long-term outcomes, as well as treatment toxicity and dose modifications, were assessed.
Results. The study included 142 patients who received treatment from 2009 to 2019 at 17 centers in 11 regions of Russia. Full dose gemcitabine and nab-paclitaxel were administered at baseline in 74 % of the cases. The median number of chemotherapy cycles was 4 (range, from 1 to 16). Nab-paclitaxel dose was reduced in 32 % of the cases, and that of gemcitabine in 23 % of them. Regression analysis revealed no prognostic factors associated with increased toxicity of gemcitabine and nab-paclitaxel administration. However, previous use of two or more chemotherapy lines had an impact on decisions made by physicians, making them reduce the baseline dose of gemcitabine and/or nab-paclitaxel (OR=6.1, 95% CI 1.5-24.2, p=0.010). An objective response was assessed in 134 subjects with positive response observed in 34 cases (25.4 %). The median time to progression was found to be 6.1 months, and the median life expectancy was 14.2 months.
Conclusions. The combination of gemcitabine and nab-paclitaxel exhibits comparatively high efficacy. The acceptable toxicity profile allows its use in selected patients even with ECOG 2 and in the presence of serious comorbidities.
И.А. Покатаев, М.А. Лядова, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, В.А. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Л.А. Загорская, М.Л. Степанова, А.В. Андросова, Д.А. Носов, Н.В. Карпова, О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, И.Л. Попова, А.В. Белоногов, Д.М. Пономаренко, Д.Ю. Юкальчук, В.Е. Шикина, Н.В. Иванова, А.И. Хасанова, А.Д. Круглов, И.Ю. Страдаева, А.С. Переплетова, В.М. Филиппова, Н.Л. Бузова, О.В. Хаваева, Х.С. Мусаева, А.Ю. Горяинова, О.В. Романчук, И.Ш. Теспижек, С.А. Тюляндин ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Key words: pancreatic cancer, gemcitabine, nab-paclitaxel, chemotherapy
INFORMATION ABOUT THE AUTHOR
Ilya A. Pokatayev, MD, PhD, senior research fellow, Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: pokia@mail.ru
Marina. А. Lyadova, MD, PhD, Head of Oncology Department, Moscow Centre of Rehabilitation, Moscow, Russia Mikhail Yu. Fedyanin, MD, PhD, DSc, senior research fellow, Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Moscow, Russia
Alexey A. Tryakin, MD, PhD, DSc, Chief Researcher, Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia
Vyacheslav A. Chubenko, MD, PhD, Head of the Department of Chemotherapy, St. Petersburg Clinical Research Center for Specialized Medical (Cancer) Care, St. Petersburg, Russia
Fyodor V. Moiseenko, MD, PhD, DSc, Head of the Anti-cancer Chemotherapy (antitumor pharmacological therapy) Department of Biotherapy, St. Petersburg Clinical Research Center for Specialized Medical (Cancer) Care, St. Petersburg, Russia Lyudmila A. Zagorskaya, oncologist, Department of Chemotherapy, St. Petersburg Clinical Research Center for Specialized Medical (Cancer) Care, St. Petersburg, Russia
Maria L. Stepanova, oncologist, St. Petersburg Clinical Research Center for Specialized Medical (Cancer) Care, St. Petersburg, Russia
Aleksandra V. Androsova, oncologist of Department of Chemotherapy № 11, Municipal Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg, Russia
Dmitriy A. Nosov, MD, PhD, DSc, Professor of the RAS, Head of the Oncology Department of Antitumor Pharmacological Therapy (with Day Hospital), Central Clinical Hospital of the Management Affair of President Russian Federation, Moscow, Russia Natalya V. Karpova, Central Clinical Hospital with Outpatient Clinic of the Administration of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia
Oleg I. Kit, MD, PhD, DSc, Prof., Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, General Director, Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia Lyubov Yu. Vladimirova, MD, PhD, DSc, Prof., Head of the Division of Anti-cancer Chemotherapy, Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia.
Irina L. Popova, MD, PhD, oncologist, Anti-cancer Chemotherapy Department No. 1, Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don, Russia Aleksandr V. Belonogov, MEDSI Clinic, Moscow, Russia
Dmitriy M. Ponomarenko, MD, PhD, oncologist of higher education qualifications, Head of Department № 1 of Antitumor Pharmacological Therapy, Regional Oncology Dispensary, Irkutsk, Russia
Denis Yu. Yukalchuk, oncologist of higher education qualifications, Department № 1 of Antitumor Pharmacological Therapy, Regional Oncology Dispensary, Irkutsk, Russia
Valentina Е. Shikina, MD, PhD, oncologist, Head of the Oncology Department of Antitumor Pharmacological Therapy, Federal Research and Clinical Centre of Specialized Care and Medical Technology of the Federal Medico-Biological Agency of the Russian Federation, Moscow, Russia
Natalya V. Ivanova, Head of the Medical and Surgical Service, Multispecialty Clinical Medical Centre «Medical City», Tyumen, Russia
Alfiya I. Khasanova, MD, PhD, oncologist, Head of Day Hospital No. 1, Republican Clinical Oncology Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Von Hoff D.D. et al. Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, № 18. P. 1691-1703.
2. Tabernero J. et al. Prognostic Factors of Survival in a Randomized Phase III Trial (MPACT) of Weekly nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine Versus Gemcitabine Alone in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer // The Oncologist. 2015. Vol. 20, № 2. P. 143-150.
