CC BY
9
ТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АНТИДЕТОНАТОРА-ЦИКЛОПЕНТАДИЕНИЛТРИКАРБОНИЛА МАРГАНЦА
I I * •
Кандидаты медицинских наук О. Г. Архипова, М. С. Толгская,
Т. А. Кочетков а
Из Института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР
t
Циклопентадиенилтрикарбонил марганца CsH5Mn (С03) предложен в качестве антидетонатора в двигателях внутреннего сгорания вместо тетраэтилсвинца. Данных о токсичности циклопентадиенилтрикар-бонила марганца в литературе нет.
Новый антидетонатор представляет кристаллическое вещество ярко-желтого цвета, возгоняющееся при 75—77°. Он нерастворим в воде, растворим в спирте, бензине, масле. Антидетонирующая способность циклопентадиенилтрикарбонила марганца выше, чем тетраэтилсвинца. В то же время по своим физическим и химическим свойствам (малолетучее кристаллическое вещество) циклопентадиенилтрикарбонил марганца значительно удобнее и менее опасен, чем тетраэтилсвинец.
В производственных условиях при получении циклопентадиенилтрикарбонила марганца наряду с ингаляционным воздействием возможно попадание его через рот (через загрязненные руки с пищей, заглатывание пыли и т. д.). Поэтому мы предприняли исследование токсичности антидетонатора при поступлении его в различных концентрациях через желудочно-кишечный тракт. При этом измеряли вес животных, исследовали состояние нервной системы, изменения в периферической крови, функциональное состояние печени и почек, производили патоло-гоморфологические исследования органов животных, подвергавшихся действию вещества.
Циклопентадиенилтрикарбонил марганца вводили животным зондом в виде 1 мл масляного раствора. Контрольным животным вводилось такое же количество подсолнечного масла.
При однократном внутрижелудочном введении антидетонатора в масляном растворе абсолютно смертельной является доза 200 мг/кг, близкой к LD50—150 мг/кг (погибало 60%- мышей). Гибель отдельных животных наблюдалась при введении 100 мг/кг. Меньшие дозы не приводили животных к смерти.
Более чувствительными к действию вещества оказались белые крысы. Абсолютно смертельной для них явилась доза 120 мг/кг, от дозы 80 мг/кг погибло 60% животных, минимальной смертельной была доза 40 мг/кг, максимально переносимой — 20—30 мг/кг.
Необходимо отметить, что разные образцы антидетонатора (было исследовано 4 образца) обладали различной степенью токсичности.
Если животные переживали несколько дней, то на следующий день у них наблюдалось выделение из носоглотки кровянистой жидкости, животные были вялыми, порог раздражения на внешние раздражители понижался. Перед гибелью в более поздние сроки после введения вещества наблюдались судороги клонического характера. У некоторых животных через 5—7 дней после введения отмечены парезы и даже параличи конечностей. Мыши оказались менее чувствительными к действию вещества, чем крысы.
При вскрытии белых крыс, погибших в ближайшие часы после введения вещества (до суток), обращали на себя внимание не совсем обычный вид и состояние крови, которая была окрашена в малиновый цвет, и буроватый оттенок печени и селезенки.
При гистологическом исследовании внутренних органов этих животных выявлены резко выраженные сосудистые расстройства в виде резчайшего полнокровия, кровоизлияний в головном мозгу, периваску-
лярного и перицеллюлярного отека в нем. Кроме того, обнаружены очаговый некротический гастрит и жировая дистрофия клеток печени.
У белых крыс, погибших через сутки после введения смертельных доз, при вскрытии в основном наблюдались те же изменения. У животных, подвергавшихся острому действию вещества, исследовали порог нервно-мышечной возбудимости в ответ на раздражение электрическим током. У мышей при введении антидетонатора в дозе 70 и 50 мг/кг (гибели мышей при этих дозах не наблюдалось) отмечено резкое снижение порога нервно-мышечной возбудимости в ответ на электрораздражения. Так, до введения вещества возбуждение мышц конечностей у животных наступало при силе тока 9—10 тА (среднее значение 9,6 тА), а после введения антидетонатора порог понизился и для возникновения мышечной реакции стала достаточной сила тока 5—7 тА (среднее значение 5,5 тА).
Таким образом, однократное введение вещества вызывает изменения функции нервной системы, что проявляется в судорогах и понижении порога возбудимости на внешние раздражители при больших дозах яда, а также в понижении порога нервно-мышечной возбудимости при дозах, не вызывающих видимых явлений отравления.
Отмеченное изменение цвета крови позволило предположить, что яд вызывает гемолиз эритроцитов и образовавшийся гемосидерин откладывается в ткани органов. Исследования in vitro с прибавлением к крови нормальных животных нескольких кристалликов антидетонатора показали, что это вещество обладает некоторым гемолитическим действием, которое в организме может быть обусловлено не только самим веществом, но и продуктами его превращения, в первую очередь, возможно, отщепляющейся органической частью молекулы — вдклопента-диеном, поэтому уже при однократных острых затравках животных мы исследовали осмотическую резистентность эритроцитов у белых крыс. Выяснилось, что при действии токсической концентрации (40 мг/кг) она понижена. В норме у крыс начало гемолиза наблюдается при концентрации NaCl 0,49%, полный гемолиз происходит при концентрации NaCl 0,38%. У затравленных животных гемолиз наступает при более высоких концентрациях NaCl, близких к изотоническим, — 0,73%, а полный гемолиз происходит при 0,48%.
Повышение проницаемости сосудов при однократном воздействии доз, вызывающих гибель животных, проявляется в кровоизлияниях (точечных и инфарктоподобных), резком и неравномерном кровенаполнении внутренних органов, явлениях периваскулярного отека. Таким 06paj0M, первое знакомство со свойствами нового химического вещества, характер наблюдаемых клинических и морфологических изменений, величины действующих доз — все это свидетельствует о том, что циклопентадиенилтрикарбонил марганца обладает политропным действием.
Было предпринято исследование возможности накопления вещества в организме по способности его вызывать интоксикацию при повторных введениях таких доз, которые при однократном введении не вызывают видимых проявлений интоксикации. Исследования также проводили на белых мышах и крысах.
Повторное действие циклопентадиенилтрикарбонила марганца исследовали при виутрижелудочном введении масляных растворов вещества в дозе 25 мг/кг. Вещество вводили 20 мышам 6 раз в неделю в 0,5 мл подсолнечного масла в течение 20 дней. В первые 2—3 дня у животных не было отмечено признаков интоксикации. После четвертого введения животные стали гибнуть. Всего за 3 недели из 20 погибло 8 мышей.
Крысам антидетонатор вводили вначале в дозе 10 мг/кг ежедневно. Однако эта доза после пятого введения вызвала гибель 2 живот-
ных. Оставшиеся в живых крысы находились под наблюдением еще 2 недели. Внешний вид этих животных свидетельствовал об отравлении: они теряли в весе, шерсть их стала взъерошенной и т. д. Эти ориентировочные опыты с повторным введением вещества свидетельствовали о том, что антидетонатор или продукты его превращения задерживаются в организме и при повторных введениях способны вызвать отравление и даже гибель животных в таких дозах, которые при однократном введении не вызывают ни гибели, ни видимых проявлений интоксикации.
Для более длительного повторного введения антидетонатора была избрана доза 5 мг/кг. Действию этой дозы подвергали 20 крыс, которым вещество вводили через зонд в желудок в масляном растворе в объеме 0,5 мл ежедневно в течение 2 месяцев. Контролем служило 14 крыс, которым ежедневно вводили 0,5 мл подсолнечного масла.
Данные о величине порога нервно-мышечной возбудимости свидетельствуют о том, что у животных имело место некоторое снижение его. У контрольных крыс отмечены незначительные (на 1—2 тА) колебания порога электровозбудимости в сторону как понижения, так и повышения его.
Со стороны красной крови наблюдались колебания как в сторону понижения, так и в сторону повышения количества гемоглобина и числа эритроцитов. Более определенные сдвиги отмечены в отношении осмотической устойчивости эритроцитов.
В норме, до затравки, минимальная резистентность эритроцитов (начало гемолиза) отмечалась при концентрациях ЫаС1 0,52—0,48%, а максимальная — 0,36—0,4%. После повторного действия циклопента-диенилтрикарбонила марганца гемолиз эритроцитов начинался при концентрациях №С1 0,6—0,56%, в отдельных случаях — при 0,7%, а полный гемолиз происходил при концентрациях ЫаС1 0,38—0,42%.
Таким образом, можно говорить о снижении осмотической резистентности эритроцитов у животных после повторного воздействия антидетонатора в описанных условиях эксперимента.
В опыте с повторным введением антидетонатора в малых дозах у животных было отмечено снижение сопротивляемости к инфекции, что проявлялось в развитии воспалительных явлений на месте введения воды или физиологического раствора (его обычно у крыс не наблюдается). На месте введения воды под кожей образовывались гнойники, резко отграниченные капсулами от подлежащих тканей. Из 18 подопытных животных гнойники появились у 9. Через несколько дней они вскрылись и на их месте образовались глубокие круглые язвы, которые не заживали до гибели животных. Подобных явлений у контрольных животных отмечено не было. Не наблюдалось никаких воспалительных явлений и у животных, которым антидетонатор вводили однократно. Снижение резистентности животных к инфекции при повторном действии антидетонатора заслуживает особого внимания и специальных исследований.
По окончании двухмесячного воздействия малых доз, вызвавших лишь некоторые проявления интоксикации, с целью провокации возможного кумулятивного действия вещества всем животным однократно была введена токсическая доза антидетонатора — 20 мг/кг. Эта доза при предварительном исследовании была определена как максимально переносимая.
Контрольным животным дозу 20 мг/кг вводили однократно без предварительного введения малых доз. Подопытные животные после введения провокационной дозы начали быстро терять в весе, стали неопрятными, грязными, внешний вид их свидетельствовал об интоксикации. Все эти животные погибли через 10—12 дней. При гистологическом исследовании обнаружены резкое полнокровие желудка, инфильтрация подслизистого слоя лимфоцитами, эозинофилами. В двенадцати-
иерстной кишке выявлен катарально-десквамативный процесс. В коже, подкожной клетчатке некротические изменения, кровоизлияния, инфильтраты с примесью полинуклеаров, разрастание грануляционной ткани. Мышцы брюшной стенки местами некротизированы, окружены лейкоцитарными инфильтратами. В головном мозгу набухание нервных клеток коры и подкорковой области, вакуолизация протоплазмы нервных клеток, кариоцитолиз, нейронофагия. В легких резкое полнокровие, катаральный бронхит. В просветах некоторых кровеносных сосудов лейкоцитарные стазы, вокруг сосудов круглоклеточные инфильтраты. Отмечены резкое полнокровие селезенки, стертость рисунка, обеднение лимфоидной тканью пульпы, отложение бурого пигмента. В миокарде неравномерная окрашиваемость мышечных волокон, местами фрагментация их. В почках белковая дистрофия эпителия извитых канальцев. В печени небольшое размножение клеток ретикуло-эндотелиальной системы, набухание клеток печени, полнокровие. Семенники, мочевой пузырь без патологических изменений. Костный мозг 0едра полнокровный, с уродливыми ядрами мегакариоцитов.
У 2 животных, погибших через 20 суток после последнего введения циклопентадиенилтрикарбонила марганца, так же как у животных, у которых не образовывались гнойники, язвы кожи, при вскрытии обнаруживались резкое истощение, бурая атрофия печени, почек, селезенки. У некоторых из них наблюдались кровоизлияния в желудок и легкие. ' "
При гистологическом исследовании в желудке обнаружен катарально-десквамативный гастрит. У отдельных животных в желудке наблюдались язвы с гнойной инфильтрацией, в двенадцатиперстной кишке — явления дуоденита. В дочках очаговые некробиотические изменения, в печени небольшая жирЪвая дистрофия, сморщивание одних и набухание других клеток печени, преимущественно вокруг центральных вен, полнокровие. В миокарде, помимо резкого полнокровия, кровоизлияния, неравномерная окрашиваемость мышечных волокон. В селезенке стертость рисунка, обеднение лимфоидной тканью, отложение гемосидерина. В головном мозгу острое набухание и вакуолизация протоплазмы нервных клеток таламо-гипоталамической области.
Таким образом, небольшие дозы антидетонатора не вызывают заметных изменений функций и систем организма, но выводят организм из состояния биологического равновесия. На фоне предварительного введения малых доз токсические дозы ведут к более значительным на-, рушениям, чем это наблюдается при однократном введении этих токсических доз.
Результаты проведенных исследований позволяют сделать заключение, что исследуемый продут — циклопентадиенилтрикарбонил марганца, предлагаемый в качестве антидетонатора в двигателях внутреннего сгорания взамен тетраэтилсвинца, является токсичным веществом. Разные образцы антидетонатора обладают различной токсичностью, что, вероятно, зависит от степени их очистки от растворителей и полупродуктов, применяемых при его получении. Это обстоятельство является весьма существенным с гигиенической точки зрения и ставит вопрос о необходимости гигиенической стандартизации продукта.
В картине острой и подострой интоксикации преобладают симптомы, свидетельствующие о поражении нервной и сосудистой системы. Наблюдаются также местные изменения в желудочно-кишечном тракте, менее выражены дистрофические изменения в других внутренних органах. Заслуживает внимания гемолитическое действие вещества. Циклопентадиенилтрикарбонил марганца обладает выраженными кумулятивными свойствами.
Поступила 28/Х 1961 г.
TOXIC PROPERTIES OF MANGANESE CYCLOPENTADIENYLTRICARBONYl
ANTIKNOCK SUBSTANCE
« • i •
O. G. Arkhipova, Ai. S. Tolgskaya, T. A. Kochetkova
The article contains data on the toxicity of mangenese cyclopentadienyltricarbonyl which is suggested as an antidetonator for internal-combustion engines. The authors determined its toxic and tolerable doses in the event of per os intake and investigated the changes occurring in the peripheral blood in the resistance of erythrocytes, the functioning of the nervous system, as well pathologic lesions of varions organs. It*was found tnat following gastric introduction the LD50 for white mice amounted to 80 mg/xg and LD 100—to 120 mg/kg. Symptoms of nervous and vascular system affections predominated in acute and subacute intoxications. Cyclopentadienyltricarbonyl presents pronounced cumulative properties.
ft ft ft
К КЛИНИКЕ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ ОТРАВЛЕНИЯ
ГРАНОЗАНОМ
Главный врач Н. С. Клюков, заведующий терапевтическим отделением
Я. В. Неверов, ординатор Л. И. Соколова
Из Челябинской областной клинической больницы
В последние годы в сельском хозяйстве в борьбе с заболеваниями зерновых культур широко применяют препарат для протравливания зерна гранозан (НУИФ-2), представляющий смесь этилмеркурхлорида, талька и минерального масла. Гранозан является сильно ядовитым веществом.
Клиническая картина отравления гранозаном изучена недостаточно и описание ее основывается преимущественно на экспериментальных работах (И. М. Трахтенберг \ Л. И. Медведь, 1947; А. И. Гурьянов, 1956) и отдельных наблюдениях бытовых отравлений (В. И. Григорьян, 1956; Э. А. Дрогичина и А. К. Каримова, 1956; М. Б. Лешкин, 1956; Е. Б. Демко и Г. И. Упорова, 1956; С. Б. Новиков, 1958).
В связи с изложенным представляет интерес наше наблюдение бытового отравления гранозаном после случайного употребления в пищу хлеба, приготовляемого из муки из протравленного зерна. Трое из пострадавших умерли. У остальных заболевание протекало с различной тяжестью — от стертой формы с едва заметными клиническими проявлениями до тяжелейшего течения с поражением кожи, присоединением сепсиса и т. д.
Заболевание развивалось постепенно, исподволь, после более или менее длительного (в среднем около месяца) употребления в пищу муки из протравленного зерна, что соответствует литературным данным (Е. С. Красницкая, 1956; С. Б. Новиков, 1958) и, по-видимому, связано с кумулятивным свойством яда. Из наиболее ранних и постоянных жалоб, очевидно, связанных с нарушением общего состояния и действием яда на центральную нервную систему, по нашим данным, следует отметить общую слабость, повышенную утомляемость, подавленность настроения, головную боль, похудание и нарушение сна. Несколько позже присоединились симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Больные жаловались на горький вкус пищи, сухость во рту. Появилась тошнота, рвота после приема пищи и воды. Отмечались постоянные боли в животе, различной интенсивности и периодически жидкий частый стул с примесью слизи и крови. Все больные жаловались
1 Кандидатская диссертация. Киев, 1950.
3 Гигиена и санитария, № 4
33
