CC BY
21
Тканевая инженерия в уретральной реконструкции протяженных стриктур уретры
Образков К.О., Строцкий А.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
4-я городская клиническая больница имени Н.Е. Савченко, Минск, Беларусь
Obrazkov K.O., Strotsky A.V.
Belarusian State Medical University, Minsk 4th City Clinical Hospital named after N.E. Savchenko, Minsk, Belarus
Tissue engineering in urethral reconstruction of extended urethral strictures
Резюме. Тканевая инженерия является перспективным подходом к восстановлению поврежденных тканей и органов. Стриктура уретры является распространенным заболеванием, которое значительно ухудшает качество жизни и может привести к осложнениям со стороны других органов и систем. Поиск идеальных материалов для восстановления уретры обусловил интерес ученых и хирургов к тканевой инженерии уретры. На данный момент большая часть доказательной базы базируется на небольших когортах исследований, а значит, необходимы крупные проспективные исследования у пациентов со стриктурами длиной более 4 см. В случае протяженных стриктур необходимо сравнивать рутинную буккальную уретропластику с бесклеточными и клеточными трансплантатами (с точки зрения удобства, долгосрочных результатов и экономической эффективности).
Ключевые слова.: уретра, тканно-инженерные конструкции, заместительная уретропластика, бесклеточные матрицы.
Медицинские новости. — 2022. — №6. — С. 13—18. Summary. Tissue engineering is a promising approach for repair/substitution of damaged tissues and organs. Urethral strictures are common and serious health conditions that impair quality of life and may lead to serious organ damage. The search for ideal materials for urethral repair has led to interest of scientists and surgeons in urethral tissue engineering. To date, most of the evidence base is based on small cohorts of studies, and therefore, large prospective studies are needed in patients with strictures greater than 4 cm in length, with lack of oral mucosa. In the case of extended strictures, it is necessary to compare routine buccal urethroplasty wtth acellular and cellular grafts (in terms of convenience, long-term results and economic efficiency).
Keywords: tissue engineering, urethral stricture, urethral reconstruction, acellular and cellular grafts. Meditsinskie novosti. - 2022. - N6. - P. 13-18.
Стриктура уретры является следствием рубцового процесса с участием сосудистых тканей кавернозного тела, ведущего к ишемическому спонгиофиброзу уретры.
Выделяют воспалительные, травматические, идиопатические и ятрогенные стриктуры. Рост числа последних связан с постоянным увеличением количества эндоскопических операций в урологической практике.
Методы лечения стриктурной болезни по степени сложности представлены в широком диапазоне: от менее инва-зивных вмешательств - бужирование уретры или внутренняя оптическая уретротомия, до сложных реконструктивных вмешательств - анастомотическая или заместительная уретропластика [38]. Внутренняя оптическая уретротомия (ВОУТ) и бужирование уретры являются стандартными пособиями, которые легко осуществимы и минимально инвазивны, но долгосрочные результаты этих вмешательств оставляют желать лучшего. Критическая оценка результатов ВОУТ в целом демонстрирует эффективность
метода, равную 50-60%, положительные результаты повторных уретротомий не превышают 25% [2]. Накопление информации о долгосрочных результатах оптической уретротомии привело к росту интереса к радикальным реконструктивным вмешательствам: анастомотической или заместительной уретропластике.
Анастомотическая уретропластика показала хорошие результаты, приближающиеся к 90% и более [39]. Однако подобный благоприятный исход возможен только в случае коротких стриктур протяженностью до 1-2 см. При более длинных стриктурах используется техника заместительной уретропластики с использованием лоскута на питающей ножке или графта для закрытия дефекта. D. Dubey и соавт. отмечают, что нет разницы в проценте успеха при использовании лоскута или графта, но формирование первого более трудоемко [19]. Лоскутные пластики уретры предполагают применение местных тканей. При использовании кожи полового члена размер лоскута ограничен, к тому же выкраивание разнообразных по форме и
размеру лоскутов может обусловливать плохой косметический эффект. Использование кожи мошонки приводит к наличию волос в просвете уретры и как следствие - к хроническому источнику инфекции и камнеобразованию.
Слизистая оболочка щеки в настоящее время является наиболее широко используемым трансплантат-ным материалом для уретропластики [7, 17]. Однако площадь буккального аутографта ограничена в первую очередь собственно площадью ротовой полости, и даже комбинации буккальной, лингвальной и лабиальной слизистых оболочек в ряде случаев не позволяют выполнить реконструкцию при протяженных поражениях уретры. При состояниях, связанных со снижением подвижности височно-нижнечелюстного сустава, у пациентов, перенесших ранее операции в ротовой полости и имеющих дефицит слизистых тканей, подготовка буккального аутографта становится трудоемкой, а подчас и невозможной. При этом раневой дефект после выделения длинного буккального графта
может быть обширным, а боли в послеоперационный период - интенсивными. К возможным осложнениям при получении протяженного графта относятся: инфицирование раны полости рта, боли, отек, повреждение слюнных протоков, онемение, рубцевания и даже грубая деформация слизистой оболочки, приводящая к контрактуре. До 16% пациентов отмечают онемение ротовой полости (средняя продолжительность - 13,6 месяца) и 32% - стеснение во рту (средняя продолжительность - 20,9 месяца) [20]. Кроме того, буккальные трансплантаты связаны с более высокими затратами на уретропластику и более длительным пребыванием в больнице. C.R. Harris и соавт. провели анализ 2298 случаев уретропла-стики с оценкой затрат: расчетная медиана (межквартильный размах) составила 7321 доллар (5677-10 000 долларов) на один случай [27].
Поиск решения перечисленных выше проблем послужил толчком к исследованиям в сфере тканно-инженерных конструкций, а именно попытке создания «идеального» тканно-инженерного графта [1]. Есть надежда, что уже в недалеком будущем тканно-инженерные решения позволят получать уже «готовый материал» для уретральных реконструкций любой протяженности [16].
Тканевая инженерия в основном развивается в трех направлениях:
- создание и совершенствование каркасов-основ тканеинженерных конструкций (ТИК);
- культивирование клеток;
- моделирование параметров окружающего каркас и клетки межтканевого матрикса - обогащение матрикса факторами роста эндотелия, цитокинами и иными факторами биологической стимуляции роста и дифференцировки клеток.
Требования к тканно-инженерным графтам
Идеальный заместительный материал должен быть прост и дешев для получения, не подвергаться фиброзу и отторжению с течением времени, быть непроницаемым для мочи, обладать прочностью и эластичностью, значительной растяжимостью (что необходимо в момент эрекции), обладать хорошей способностью к интраоперационной механической обработке. В идеале тканно-инженерные графты для замены уретры должны быть биосовместимыми,
хорошо васкуляризированными и био-разлагаемыми [1, 22]. При этом важное значение имеет также стоимость тканно-инженерного графта.
Несмотря на достигнутый прогресс в использовании тканевых и клеточных технологий, в настоящее время ни один из предложенных тканно-инженерных графтов не обладает всем перечнем необходимых характеристик. Однако стоит отметить, что возможно восстановить функциональность уретры до приемлемого уровня без обязательного дублирования ее естественной структуры.
Тканно-инженерные графты
1. Бесклеточные матрицы (тканевые каркасы)
Тканевая инженерия может включать создание бесклеточных каркасов, которые, имитируя лишь опорную функцию межклеточного матрикса, используют способность организма к естественной регенерации. Подобная матрица выполняет функцию «строительных лесов» для регенерации ткани, поддерживая регенерирующую ткань и позволяя создавать трехмерную №) структуру графта.
Каркасы могут быть разделены на категории: в зависимости от их био-разлагаемости (небиоразлагаемые или биоразлагаемые) или их источника (синтетические, естественного происхождения или их комбинация) [36].
Синтетические неразлагаемые полимеры (СНП)
Успехи ангиохирургии, где синтетические протезы крупных сосудов используются широко, привели к попыткам применять аналогичные синтетические материалы в уретральной хирургии.
СНП, которые первоначально были исследованы для реконструкции мо-чевыводящих путей, включали политетрафторэтилен и полиэтилентерефталат. Однако, несмотря на хорошие опорные функции, эти материалы с трудом способствовали прикреплению клеток и, следовательно, требовали дополнительной обработки поверхности для обеспечения адгезии уротелиальных клеток [9]. В настоящее время использование СНП оправдано лишь в качестве временной опоры при реконструкции мочевыводящих путей в отдельных клинических случаях. В целом их использование приводит к развитию ряда осложнений, таких как кальциноз, свищи, гематурия, камнеобразование, развитие
протяженных полей спонгиофиброза, уменьшение размеров первоначального графта до 50% от их первоначального размера [53].
Биоразлагаемые бесклеточные матрицы (ББМ)
Биоразлагаемые матрицы предназначены для обеспечения прорастания клеток со стороны уретральной площадки реципиента. При этом каркас рассасывается с течением времени, а лейкоцитарно-макрофагальная система удаляет продукты биодеградации «строительного материала» [5]. Синхронизация между биодеградацией каркаса и ростом клеточных компонентов имеет решающее значение. ББМ, как правило, подвергаются распаду от нескольких дней до нескольких месяцев. На этапе стентирования происходит механическое поддержание проходимости просвета, обеспечение радиальной прочности и линейного растяжения. Далее - этап восстановления, который характеризуется заполнением каркаса «материнскими» клеточными элементами. На данном этапе возможно физиологическая или фармакологическая стимуляция роста и дифференцировки клеток. На этапе восстановления каркас трансформируется из активной опоры уретры в пассивный имплантат с прерывистой структурой. И, наконец, этап окончательной резорбции, когда от ББМ уже не требуется механической прочности, а скорейший распад и фрагментация являются предпочтительными. Первоначальные опасения, что деградация графта может сопровождаться риском смещения или пролабирования, не получили подтверждения. Разлагаемые полимеры для инженерии ткани уретры обычно получают из природных источников или путем синтеза.
Природные бесклеточные разлагаемые матрицы, полученные из органов трупа или животных с помощью ферментативных, физических или химических методов децеллюляризации, или природные полимеры, такие как фиброин шелка Ключевым моментом успешной имплантации является хорошее кровоснабжение подлежащего ложа графта, необходимое для принятия и проникновения клеток хозяина. Как правило, эти техники могут быть успешно использованы для замещения коротких уретральных дефектов. Природные
биоматериалы, обладающие сходными пептидными последовательностями и 3D-топографией, могут способствовать клеточному росту и дифференцировке, а также ускорять процесс ангиогенеза [41].
С другой стороны, синтетические бесклеточные разлагаемые полимеры представляют собой самую крупную подгруппу биоразлагаемых материалов, используемых сегодня. Наиболее часто используемые полимеры включают линейные полиэфиры, полимолочную кислоту (PLA), полигликолевую кислоту (PGA), сополимер молочной кислоты (PLGA), сополимеры и поликапролактон (PCL) [43]. Преимуществами синтетических полимеров являются прекрасные механические характеристики, быстрый процесс деградации и низкая себестоимость по сравнению с природными бесклеточными мембранами. Однако синтетические полимеры имеют ограниченную биосовместимость, так как им не хватает специфических молекулярных элементов для взаимодействия с клетками и белками. Синтетические биоразлагаемые матрицы обычно требуют обработки поверхности для более успешной клеточной адгезии [10, 49, 58].
Бесклеточные матриксы, такие как подслизистая основа стенки тонкой кишки (SIS - Small Intestinal Submucosa) и бесклеточный матрикс мочевого пузыря (BAM), сегодня являются наиболее частым типом каркаса, используемым для уретропластики [15].
SIS получают из стенки тонкой кишки свиней. Слизистую, серозную и мышечную оболочки механически удаляют, чтобы получить мембрану, толщиной до 0,1 мм, богатую коллагеном, в основном образованную подслизистой основой [6, 61].
Эксперименты на животных in vivo показали, что при использовании для замены уретры SIS обеспечивает быстрый рост клеток и значительный ангиогенез, часто сопоставимый с трансплантатами кожи и слизистых оболочек [24, 47, 48].
Более того, SIS полностью разлагается примерно за 4-8 недель, а продукты его разложения выводятся с мочой. SIS имеет дополнительное преимущество перед другими биоматериалами, так как обладает высокой способностью к растяжению и стойкостью к разрыву. Высокая механическая прочность SIS обеспечивает благоприятные результаты
при коррекции тяжелой степени искривления полового члена [33]. Несмотря на описанные выше преимущества и обнадеживающие экспериментальные данные, в клинических исследованиях применения бесклеточной матрицы на основе SIS авторы отмечают ряд ограничений и высокий процент неудач [28]. Так, H. Orabi и соавт. отмечают, что регенеративный потенциал SIS зависит от возраста донора и области кишечника, откуда получена матрица [45]. Существенное значение имеет протяженность бесклеточного графта, который может быть использован. Ряд авторов сообщали, что бесклеточные графты на основе SIS не покрываются новым переходным эпителием на расстоянии более 0,5 см. от периферии [44]. Эти ограничения не позволяют рассматривать SIS как идеальную основу для эффективной инженерии ткани уретры.
ВSM (Bladder Submucosa Matrix Graft, матричный трансплантат подслизистой оболочки мочевого пузыря) является еще одним примером децеллюляризирован-ного матрикса, который успешно поддерживает регенерацию уретры in vivo. В эксперименте на модели кролика с использованием для уретропластики ВSM имплантация бесклеточной матрицы продемонстрировала нормальную архитектуру уретры к четвертой неделе, а вновь сформированную уретру трудно было отличить от нативной уретры как в макропрепарате, так и гистологически через 6 месяцев [29]. SY Chun и соавт. показали, что вентральный графт, используемый при уретропластике с применением матрицы на основе BSM, представляет собой жизнеспособный вариант замены уретры [11]. Однако отрицательным моментом при использовании SIS и BSM является наличие остаточного «чужеродного» иммуногенного компонента, сохраняющегося, несмотря на тщательный процесс децеллюляризации, что может вызывать воспалительные и иммунологические реакции из-за остаточной ДНК, РНК и ксеноантигенов и как следствие - к отторжению трансплантата. На данный момент проблематично полностью удалить донорские клетки и их белковые «следы», оставив полностью чистым каркас матрицы.
SF (Silk Fibroin) - это природный полимер, полученный из коконов тутового шелкопряда. Традиционно SF использо-
вался в качестве шовного материала. Первые упоминания об использовании биоразлагаемых бесклеточных матриц на основе SF относятся к 2016 году. Отмечается, что SF может быть потенциальным материалом для реконструкции уретры [60].
YG. Chung и соавт. в эксперименте на модели кролика показали, что двухслойный каркас SF для оп1ау-уретропластики способен стимулировать регенерацию тканей сравнимо с традиционными матрицами SIS, но с пониженной имму-ногенностью [12].
Попытку систематизировать имеющиеся знания о бесклеточных матрицах предприняли С. Feng и соавт., приведя анализ использования четырех различных матричных материалов. Авторы оценивали механическую прочность, размер пор матрицы, прикрепление клеток к элементам каркаса. Подслизистая оболочка мочевого пузыря, подслизи-стая основа стенки тонкого кишечника, белочная оболочка кавернозного тела и матрица с полигликолевой кислотой показали хорошую механическую прочность, хорошее удержание клеток и хорошую клеточную инфильтрация на модели у кроликов [22].
Несмотря на обнадеживающие экспериментальные результаты, при анализе клинических литературных данных оказалось, что бесклеточные мембраны не показали безусловно хороших результатов. Так, A. El-Kassaby и соавт., используя трупный децеллюляризированный матрикс мочевого пузыря, указали на первостепенное влияние на результаты приживления хорошего кровоснабжения ложа [21]. У восьми пациентов из девяти с хорошей васкуляризацией ложа было достигнуто приживление, но только у двоих из шести с плохой васкуляризацией ложа достигнут успех. Период наблюдения составил 25 месяцев. E. Palmintery и соавт. использовали свиной SIS как бесклеточную матрицу для уретропластики с 85% успеха при сроке наблюдения 21 месяц [47]. При этом контрольное цистоскопическое исследование через 3 месяца выявило, что области с трансплантатом SIS не были полностью замещены уротелием. При наблюдении с медианой 31 месяц R. Fiala и соавт. доложили о 80% успехе для тонко-кишечного подслизистого графта [24]. Аналогично И.И. Донков и соавт.
показали хороший результат с использованием SIS для коротких стриктур до 3 см у восьми из девяти пациентов с коротким периодом наблюдения [18].
При анализе литературных данных, посвященных клиническому использованию бесклеточного SIS графта, большинство авторов отмечают значительное ухудшение результатов при протяженности стриктуры уретры более 2-4 см [28, 34, 37].
Предикторами неудачи уретропла-стики с использованием децеллялизи-рованных тканно-инженерных графтов являются предыдущие неудачные уретро-пластики, обедненная сосудистая сеть и множественные рубцовые изменения спонгиозного тела, что характерно и для пластик с использованием слизистой оболочки щеки. Это позволяет говорить о том, что существуют общие, независимые от вида используемого для пластики материала, неблагоприятные факторы, определяющие прогноз лечения. Неудачные исходы, как правило, происходят рано и в большинстве своем являются следствием недостаточного заселения трансплантата (графта) эпителиальными клетками, что приводит к фиброзу граф-та и рецидиву стриктуры. Несомненно, несмотря на некоторые позитивные результаты, крайне мало информации о долгосрочных наблюдениях. Бесклеточные мембраны, используемые в качестве уретрального графта, в настоящее время не могут быть рекомендованы для рутинного использования при протяженных стриктурах уретры.
2. Клеточные тканно-инженерные графты (засеянные тканно-инженерные графты, целлюляризированные ТИК)
Бесклеточные матрицы, обеспечивая опорную функцию для тканей «хозяина», не позволяют ускорить процесс непосредственного заполнения матрицы функциональными клетками. Поэтому следующим этапом в создании тканно-инженерных графтов явилось использование целлюляризированных графтов, графтов, обогащенных или засеянных клетками. Первоначально эти клетки были результатом небольшой биопсии, получаемой из здоровой части уретры. Клетки уротелия культивируются, размножаются и помещаются на матрицу. Через пару недель формируются пласты - тканно-инженерные конструкции [46]. Матрица, содержащая клетки,
затем имплантируется на площадку хозяина. Определенные технические приемы могут быть использованы in vitro для большей многослойности графта, приподнимая его над поверхностью. В этих случаях наслоения кератиноци-тов формируют непроницаемый слой на верхушке графта. Для выживания клеток графта, засеянных в матрицу, также требуется адекватное кровоснабжение уретральной площадки.
Клетки, использованные для создания ТИК, могут быть получены:
1) путем биопсии здоровой части уретры;
2) отрытой или эндоскопической биопсии слизистой оболочки мочевого пузыря;
3) при промывании мочевого пузыря. Метод, предложенный M. Fossum и со-авт., оказался безопасным и хорошо воспроизводимым у взрослых и детей [25, 42]. Результаты были обнадеживающими, но авторы отметили ряд проблем, нуждающихся в решении: малое количество клеток после промывания мочевого пузыря, низкий потенциал к размножению и дифференцировке;
4) клеток из не мочевых источников, в первую очередь слизистая оболочка ротовой полости. Сравнительный анализ клеток из мочевых и не мочевых источников показал одинаковую эффективность для создания стратифицированного уротелия [13].
Отмечено, что совместное культивирование разных типов клеток в одном графте (например, уротелия и гладко-мышечных клеток) по своим характеристикам превосходит монокультуру клеток, что, вероятно, связанно с паракринным взаимодействием разных типов клеток друг на друга [31].
Недостатками засеянных клетками графтов является необходимый период клеточного культивирования в стерильной лаборатории и отсутствие возможности предоставить клеточный продукт «здесь и сейчас». Кроме того, небольшой «срок годности графта» (как только клеточный графт будет готов, хирург имеет не более 4 дней для имплантации графта) можно отнести к недостаткам засеянных тканно-инженерных конструкций. Стоимость клеточных графтов шестикратно превышает стоимость бесклеточных мембран, что также, возможно, ограничит использование этих
графтов в клинической практике. Однако самое важное достоинство может быть сформулировано следующим образом: клеточный состав и механические свойства засеянных клеточных графтов могут приближаться к собственно уретральным тканям или дублировать слизистую оболочку ротовой полости. При этом практически без ограничения площади графта.
О тканно-инженерных графтах с использованием слизистой оболочки ротовой полости впервые доложено в 2008 году [8]. У пяти пациентов с протяженными рецидивными стриктурами уретры, обусловленными лихенсклеро-зом, проведена заместительная уре-тропластика с использованием тканно-инженерного графта: трупная кожа была засеяна фибробластами и кетатиноцита-ми ротовой полости, взятыми после трепан-биопсии из ротовой полости за две недели перед этим. Изначально графты прижились в 100%, однако в дальнейшем трое пациентов подвергнуты тем или иным формам инструментального вмешательства. Вмешательства были обусловлены рубцеванием графа. Период наблюдения - 33,6 месяца.
Другие исследования с использованием аутологичных клеток ротовой полости предполагали использование BSM в качестве матрицы [35]. Авторы отметили хорошую биосовместимость мочепузырной бесклеточной матрицы с клетками слизистой оболочки ротовой полости.
Наиболее крупным многоцентровым исследованием, посвященным использованию аутологичных буккальных клеток в засеянных графтах, сегодня является исследование G. Ram-Liebig и соавт. в 2017 году [50]. Проспективное многоцентровое исследование 99 случаев оперированных уретральных стриктур с использованием TEOMG (Tissue-Engineered Oral Mucosa Graft) (MukoCell®) с 12- и 24-месячным контролем показало, что TEOMG представляет собой безопасную и эффективную альтернативу нативной слизистой оболочке полости рта в качестве трансплантата для хирургического замещения суженной уретры. Через 12 месяцев, по сообщению авторов, безрецидивное течение стриктурной болезни отмечено в 70,8% (46 из 65), а по прошествии 24 месяцев процент успеха составил 76,9% (30 из 39). Авторы отмечают, что реконструктив-
ную уретропластику с использованием тканно-инженерных графтов следует проводить на ранних стадиях заболевания, так как предшествующие хирургические вмешательства приводят к ухудшению кровоснабжения и массивному рубцеванию.
M. Fossum, A. Nordenskjold проводили культивирование и размножение в лаборатории уротелиальных клеток с последующей имплантацией при лечении гипоспадий у детей [26]. U. Nagele и со-авт. отметили, что культура уретральных клеток, выделенных при промывании мочевого пузыря, получена лишь в 55% образцов, из которых в 62,5% случаев удалось сформировать монослой [42]. Значительный интерес представляют собой комбинированные графты, засеянные разными типами клеток. Так, C. Feng и соавт. использовали лингвальные ке-ратиноциты и гладко-мышечные клетки тела [23]. Отмечена не только много-слойность графта, значительное снижение фиброза в тканях, но и получены организованные мышечные волокна. A. Raya-Rivera и соавт. для совместного культивирования использовали биопта-ты слизистой оболочки мочевого пузыря у пяти мальчиков с забором эпителиальных и мышечных клеток. В качестве каркаса графта использована матрица на основе поли-1=лактид-ко-гликолевой кислоты [51]. Контрольная биопсия через 36 месяцев показала, что графты имели аналогичное гистологическое строение собственным уретральным тканям, а реконструированная уретра также имела хороший просвет и отсутствие признаков рецидивирования стриктуры.
В настоящее время предпринимаются попытки использовать наночасти-цы для определения эффективности имплантации ТИК. Так, А.А. Горелова и соавт. в 2020 году в экспериментальном исследовании по созданию ТИК на основе поли-Ьлактид-капролактона и поли-Ьлактид-гликолида, заселенной клетками буккального эпителия, предложили клетки, достигшие состояния монослоя, инкубировать c суперпарамагнитными наночастицами оксида железа (Fe3O4) [1]. Содержание наночастиц в клетках уротелия через 12 недель свидетельствовало о жизнеспособности клеток буккального уротелия в атипичных условиях синтетической матрицы.
3. Будущие направления: гибридные и умные полимеры
Как было показано ранее, неразла-гаемые материалы не соответствовали клиническим требованиям. Однако дальнейшее совершенствование технологии, соинтеграция натуральных и синтетических материалов может служить для производства гибридных биоматериалов с желаемыми свойствами для применения в тканевой инженерии. Речь идет о так называемом четвертом поколении «умных» биомиметических материалов. Они обратимо реагируют на температуру, ионную силу, pH или свет [4, 52]. Реакции этих полимеров могут включать гелеобразование, обратимую адсорбцию на поверхности, изменение между гидрофильным и гидрофобным состояниями. Более того, они могут быть дополнительно «нагружены» молекулами межклеточного матрикса и факторами роста, полученными из а-гранул тромбоцитов. Активация рабочего состояния полимера возможна с помощью внешних стимулов (например, pH, температура и свет) [32].
Термочувствительные полимеры -это самый большой класс интеллектуальных полимеров. Для них характерен обратимо изменяемый переход, который происходит в ответ на изменение температуры. Растворимость термочувствительных полимеров в водных растворах зависит от температуры [30]. В этом направлении показано, что жизнеспособные листы уротелиальных клеток могут быть успешно получены с использованием метода культивирования чувствительных к температуре клеток.
Полимеры с памятью формы (SMP) -еще один класс интеллектуальных биоматериалов. Рядом авторов проводилось изучение SMP в различных исследованиях сосудистой и костной ткани / регенеративной медицины [14, 57]. При применении SMP в создании матриц для засеянных графтов уретры следует также изучить их способность растягиваться во время эрекции и сокращаться во время детумесценции. Интеллектуальные бесклеточные коллаген-гепариновые каркасы с факторами роста показали хорошую эффективность в процессе регенерации ткани мочевого пузыря на модели пораженного мочевого пузыря у животных [54].
Еще одна подгруппа интеллектуальных полимеров, показавших себя многообещающей для создания электрически активных тканей, - это группа электропроводящих полимеров. Электроактивные полиуретановые полимеры проявили большой потенциал в области инженерии тканей мочевого пузыря, когда целью является регенерация мышечных компонентов и их иннервация [55, 59].
Электропроводящие полимеры могут быть полезны при электрической или магнитной стимуляции для ускоренного созревания сконструированных конструкций из ткани уретры [56].
Заключение
Имеющиеся в настоящее время экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что для протяженных и многофокусных уретральных стриктур дефицит буккальной слизистой оболочки ограничивает использование оральных графтов в заместительной уретропластике. Все чаще мы встречаем работы, посвященные тканно-инженер-ным конструкциям: как бесклеточным матрицам, так и ТИК, засеянным клетками уротелия или клетками слизистой оболочки ротовой полости. Несмотря на то, что поиск «идеального» графта для замещения уретры продолжается, кажется, что оптимальные результаты могут быть получены с композиционными материалами, засеянными различными типами клеток (стромальными и эпителиальными). Мы предполагаем, что биоразлагаемость матрицы и адекватное кровоснабжение ложа графта являются решающими факторами для успешной регенерации тканей уретры.
К настоящему времени бесклеточные матрицы показали удовлетворительный результат в лечении коротких стриктур уретры. Напротив, протяженные стриктуры уретры, вероятно, лучше излечиваются с использованием целлю-ляризованных графтов, так как возможность получения обширного буккального графта для стриктур свыше 5 см остается дискутабельной. Потенциальное применение тканно-инженерного уретрального заместительства, на наш взгляд, лежит именно в области хирургического лечения протяженных стриктур, особенно при недостатке собственных тканей, поражении лихенсклерозом, многократных неудачных предыдущих вмешательствах, когда возможные ткани были
использованы. Хочется отметить, что к настоящему времени большая часть доказательной базы основана на малых когортах исследований, и, следовательно, необходимы большие проспективные исследования у пациентов со стриктурами протяженностью более 4 см с недостатком слизистой оболочки ротовой полости. В случае протяженных стриктур необходимо сравнение рутинной заместительной буккальной уретропластики с бесклеточными и клеточными графтами (по удобству, отдаленным результатам и экономической эффективности).
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Горелова А.А., Муравьев А.Н., Виноградова Т.И. и др. // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2020. -Т.179, №5. - С.30-35.
2. Котов С.В., Беломытцев С.В., Суренков Д.Н. и др. // Эксперим. и клин. урология. - 2017. -№2. - С.112-116.
3. Abbas TO., Mahdi E., Hasan A., AlAnsari A., Pennisi C.P. // Front. Pediatr. - 2018. - Vol.5. - P.283.
4. Aguilar M.R., San Román J. Introduction to Smart Polymers and Their Applications. In Smart Polymers and Their Applications, 2nd ed. - Cambridge, 2019. -P.1-11.
5. Azevedo H.S., Reis R.L. // Biodegradable systems in tissue engineering and regenerative medicine. -Boca Raton, 2005. - Ch.12. - P.177-201.
6. Badylak S.F, Lantz G.C., Coffey A., Geddes L.A. // J. Surg. Res. - 1989. - Vol.47, N1. - P.74-80.
7. Barbagli G., Fabbri IF, Romano G., Michele D., Lazerri M. // J. Urol. suppl. - 2009. - Vol.181, Suppl.4. - P.14.
8. Bhargava S., Patterson J.M., Inman R.D., et al. // Eur. Urol. - 2008. - Vol.53, N6. - P.1263-1269.
9. Bisson I., Hilborn J., Wurm IF, et al. // Urology. -2002. - Vol.60, N1. - P.176-180.
10. Carmagnola I., Ranzato E., Chiono V. Functional 3D tissue engineering. - Amsterdam, 2018. - P.255-277.
11. Chun SY, Kim B.S., Kwon SY, et al. // J. Korean Med. Sci. - 2015. - Vol.30, N3. - P.301-307.
12. Chung YG., Tu D., Franck D., et al. // PLoS One. -2014. - Vol.9, N3. - e91592.
13. Corradini F, Zattoni M., Barbagli G., et al. // Curr. Stem Cell Res. Ther. - 2016. - Vol.11, N8. - P.643-651.
14. Correia C.O., Leite Á.J., Mano J.F // Carbohydr. Polym. - 2015. - Vol.123. - P.39-45.
15. Davis N.F, Cunnane E.M., O'Brien FJ., Mulvihill J.J., Walsh MT // Surgeon. - 2018. - Vol.16, N1. - P.55-65.
16. De Kemp V, de Graaf P., Fledderus J.O., Ruud Bosch J.L., de Kort L.M. // PLoS One. - 2015. -Vol.10, N2. - e0118653.
17. Ding J., Li Q., Li S., et al. // Urol. Int. - 2014. -Vol.93. - P.454-459.
18. Donkov I.I., Bashir A., Elenkov C.H., Panchev P.K. // Int. J. Urol. - 2006. - Vol.13, N11. -P.1415-1417.
19. Dubey D., Vijjan V, Kapoor R., et al. // J. Urol. -2007. - Vol.178, N6. - P.2466-2469.
20. Dublin N., Stewart L.H. // BJU Int. - 2004. -Vol.94, N6. - P.867-869.
21. El-Kassaby A., AbouShwareb T, Atala A. // J. Urol. - 2008. - Vol.179, N4. - P.1432-1436.
22. Feng C., Xu YM., Fu Q., et al. // J. Biomed. Mater. Res. Part A. - 2010. - Vol.94, N1. - P.317-325.
23. Feng C., Xu YM., Fu Q., Zhu W.D., Cui L. // Tissue Eng. Part A. - 2011. - Vol.17, N23-24. - P.3011-3019.
24. Fiala R., Vidlar A., Vrtal R., Belej K., Student V. // Eur Urol. - 2007. - Vol.51, N6. - P.1702-1708.
25. Fossum M., Gustafson C.J., Nordenskjöld A., Kratz G. // Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. Hand Surg. - 2003. - Vol.37, N1. - P.41-45.
26. Fossum M., Nordenskjold A. // Horm. Res. Paediatr. - 2010. - Vol.73, N2. - P.148-152.
27. Harris C.R., Osterberg E.C., Sanford T, et al. // Urology. - 2016. - Vol.94. - P.246-254.
28. Hauser S., Bastian P.J., Fechner G., Müller S.C. // Urology. - 2006. - Vol.68, N2. - P.263-266.
29. Huang J.W., Xie M.K., Zhang, Y, et al. // Urology. -2014. - Vol.84, N6. - P.1499-1505.
30. Kim YJ., Matsunaga YT // J. Mater. Chem. B. -2017. - Vol.5, N23. - P.4307-4321.
31. Kimuli M., Eardley I., Southgate J. // BJU Int. -2004. - Vol.94, N6. - P.859-866.
32. Knipe J.M., Peppas N.A. // Regen Biomater. -2014. - Vol.1, N1. - P.57-65.
33. Kubricht W.S. 3rd, Williams B.J., Eastham J.A., Venable D.D. // J. Urol. - 2001. - Vol.165, N2. -P.486-490.
34. le Roux P.J. // J. Urol. - 2005. - Vol.173, N1. -P.140-143.
35. Li C., Xu Y, Song L., Cui L., Yin S. // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. - 2008. - Vol.22, N10. - P.1242-1245.
36. Lin H.K., Madihally S.V., Palmer B., et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2015. - N82-83. - P.47-63.
37. Lin J., Hao J.R., Jin J., et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2005. - Vol.85, N15. - P.1057-1059.
38. Mangera A., Chapple C. // Curr. Opin. Urol. -2010. - Vol.20, N6. - P.453-458.
39. Mangera A., Patterson J.M., Chapple C.R. // Eur. Urol. - 2011. - Vol.59, N5. - P.797-814.
40. Mikos A.G., McIntire L.V., Anderson J.M., Babensee J.E. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1998. -Vol.33, N1-2. - P.111-139.
41. Moon J.J., West J.L. // Curr. Top. Med. Chem. -2008. - Vol.8, N4. - P.300-310.
42. Nagele U., Maurer S., Feil G., et al. // Eur Urol. -2008. - Vol.54, N6. - P.1414-1422.
43. Nooeaid P., Salih V, Beier J.P., Boccaccini A.R. // J. Cell. Mol. Med. - 2012. - Vol.16, N10. - P.2247-2270.
44. Nuininga J.E., van Moerkerk H., Hanssen A. // Eur. Urol. - 2003. - Vol.44, N2. - P.266-271.
45. Orabi H., Safwat A.S., Shahat A., Hammouda H.M. // Arab J. Urol. - 2013. - Vol.11, N4. - P.415-420.
46. Osman N.I., Hillary C., Bullock A.J., et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2015. - N82-83. - P.69-76.
47. Palminteri E., Berdondini E., Colombo IF, Austoni E. // Eur. Urol. - 2007. - Vol.51, N6. -P.1695-1701.
48. Palminteri E., Berdondini E., Fusco IF, De Nunzio C., Salonia A. // Urology. - 2012. - Vol.79, N3. - P.695-701.
49. Qi N., Li W., Tian H. // J. Huazhong Univ. Sci. Technol. Med. Sci. - 2016. - Vol.36, N1. - P.111-117.
50. Ram-Liebig G., Barbagli G., Heidenreich A., et al. // EBioMedicine. - 2017. - Vol.23. - P.185-192.
51. Raya-Rivera A., Esquiliano D.R., Yoo J.J., et al. // Lancet. - 2011. - Vol.377, N9772. - P.1175-1182.
52. Ribeiro C., Sencadas V., Correia D.M., Lanceros-Méndez S. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. -2015. - Vol.136. - P.46-55.
53. Ribeiro-Filho L.A., Sievert K.D. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2015. - N82-83. - P.38-46.
54. Roelofs L.A., Oosterwijk E., Kortmann B.B., et al. // Tissue Eng Part A. - 2016. - Vol.22, N1-2. -P.83-92.
55. Smolar J., Salemi S., Horst M., Sulser T., Eberli D. // Transfus. Med. Hemother. - 2016. - Vol.43, N5. - P.328-335.
56. Stölting M.N., Arnold A.S., Haralampieva D., et al. // Muscle Nerve. - 2016. - Vol.53, N4. - P.598-607.
57. Tzoneva R., Seifert B., Behl M., Lendlein A. // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2012. - Vol.52, N2-4. -P.337-348.
58. Versteegden L.R.M., de Jonge P.K.J.D., IntHout J., et al. // Eur. Urol. - 2017. - Vol.72, N4. - P.594-606.
59. Wu Y, Wang L., Guo B., Shao Y, Ma P.X. // Biomaterials. - 2016. - Vol.87. - P.18-31.
60. Xie M., Xu Y, Song L., et al. // J. Surg. Res. -2014. - Vol.188, N1. - P.1-7.
61. Zhang Y, Kropp B.P., Moore P. // J. Urol. -2000. - Vol.164, N3, Pt.2. - P.928-934.
Поступила 18.02.2022 г.
о
Медицинские новости теперь в
♦ Информационно-аналитические материалы ВАС ЖДУТ: ♦ Анонсы номеров и статей
♦ Резюме наиболее интересных публикаций
IN STAG RAM
ПОДПИСЫВАЙТЕСЬ НА ©МЕОМОУВЕии^иЭ,'ЧТОБЫ БЫТЬ ВМЕСТЕ С НАМИ ВСЕГДА НА ШАГ ВПЕРЕДИ!
