CC BY
89
REVIEW
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019
УДК 616--56.7:575.224.2:577.112.387.3]-036.1-053.2(048.8)
Кузнецова М.А.1, Зрячкин Н.И.1, Царева Ю.А.1, Зуева Е.И.2 ТИРОЗИНЕМИя 1 ТИПА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ С ОПИСАНИЕМ
клинического случая
1 Саратовский государственный медицинский университет В.И. Разумовского Минздрава России, 410012, г. Саратов, Россия, ул. Б. Казачья, 112;
2Энгельсская городская поликлиника № 4, 413119, Саратовская область, Энгельсский район, р. п. Приволжский, Россия
Представлен обзор современных данных о наследственной тирозинемии первого типа, относящейся к орфанным болезням (частота встречаемости - 1:100 000-120 000 живых новорожденных). Освещены данные об этиологии (мутации в гене фермента фумарилацетоацетазы (FAA), приводящие к дефициту фумарилацетогидролазы (FAH), последнего фермента катаболизма тирозина; мутация локализована на 15q23-q25 хромосоме человека и состоит из 14 экзонов) и механизмах развития заболевания (обходной аномальный путь метаболизма тирозина с образованием токсичных и канцерогенных метаболитов - сукцинилацетоацетата (SAA) и сукцинилацетона (SA); накопление субстрата главным образом в FAH-дефицитных гепатоцитах и клетках проксимальных почечных канальцев; нарушение процессов гюконеогенеза, детоксикации аммиака и печеночного синтеза белков) при разных вариантах клинического течения. Определены формы патологии, с которыми следует проводить дифференциальный диагноз при тирозинемии. Изложена современная концепция лечения заболевания (безбелковая диета, специализированные аминокислотные смеси, гепатопротекторы, витамин D и др.) с акцентом на ферментозаместительную терапию нитизиноном - ингибитором 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Приведено описание клинического случая и катамнез подростка 15 лет c наследственной тирозинемией I типа, получавшего низкобелковое питание, аминокислотную смесь «XPHEN TYR Тирозидон» (Nutricia) и нитизинон (Орфадин®).
Ключевые слова: дети; наследственная тирозинемия I типа; дефицит фумарилацетатгидролазы; необратимые изменения в нервной системе; почках и печени; низкобелковое питание; аминокислотная смесь «XPHEN TYR Тирозидон» (Nutricia); нитизинон (Орфадин®).
Для цитирования: Кузнецова М.А., Зрячкин Н.И., Царева Ю.А., Зуева Е.И. Тирозинемия 1 типа. Обзор литературы с описанием клинического случая. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(1): 57-64. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-57-64.
Kuznetsova M.A.1, Zryachkin N.I.1, TsarevaYu.A.1, Zueva E.I. 2
TYROSINEMIA I TYPE (LITERATURE REVIEW) WITH A DESCRIPTION OF THE CLINICAL CASE
1N.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, 410012, Russian Federation; 2Engels polyclinic No 4, settlement Privolzhsky, 413119, Russian Federation
Modern ideas about the most severe variant ofhereditary tyrosinemia are reflected -- its first type related to orphan diseases (the population frequency of occurrence is 1: 100,000-120,000 live newborns). The latest data on etiology is highlighted (mutations in the gene for the enzyme fumarylacetoacetase (FAA), leading to a deficiency of fumarylacetohydrolase (FAH), the last enzyme in tyrosine catabоlism; the genetic mutation is localized on human chromosome 15q23-q25 and consists of 14 exons) and the mechanisms of development of the disease (the bypass abnormal pathway of tyrosine metabolism with the formation of highly toxic and carcinogenic metabolites -- succinyl acetoacetate (SAA) and succinylacetone (SA), others; substrate accumulation mainly in FAH-deficient hepatocytes and proximal renal tubule cells; violation of the processes of gluconeogenesis, ammonia detoxification and hepatic protein synthesis), which determine different clinical variants and symptom polymorphism. A modern classification of type I tyrosinemia and a detailed protocol for diagnostic examination of the patient, including instrumental methods, laboratory monitoring of highly toxic derivatives of the tyrosine metabolic pathway and molecular genetic studies, are presented. Denotes a range of diseases that should be carried out a differential diagnosis of tyrosinemia. The modern concept of treatment of this orphan disease (protein-free diet, specialized amino acid mixtures, hepatoprotectors, vitamin D and others) is laid out with an emphasis on enzyme replacement therapy with nitisi-none, an enzyme inhibitor (4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase) of the first phase of tyrosine degradation. A description of a clinical case and a 15-year-old teenager with a hereditary tyrosinemia type I who received a low protein diet, the amino acid mixture «XPHEN TYR Tyrosidone» (Nutricia) and nitisinone (Orfadin®).
Keywords: children, hereditary tyrosinemia type I; deficiency offumarylacetate hydrolase; irreversible changes in the nervous system; kidneys and liver; low protein nutrition; the amino acid mixture XPHEN TYR Tyrosidone (Nutricia); nitisinone (Orfadin®).
For citation: Kuznetsova M.A., Zryachkin N.I., TsarevaYu.A., Zueva E.I. Tyrosinemia i type (literature review) with a description of the clinical case. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 22(1): 57-64. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-22-1-57-64.
For correspondence: Kuznetsova Marina A., MD, Ph.D., Assistant of the Department of Pediatrics N.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, 410012, Russian Federation. E-mail: kma1961@yandex.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 28.02.2019 Accepted 06.03.2019
Для корреспонденции: Кузнецова Марина Анатольевна, канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Минздрава России, E-mail: kma1961@yandex.ru
58 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-57-64
ОБЗОР
ирозин - это ароматическая альфа-аминокислота, относится к классу заменимых аминокислот в связи с возможностями поступления в организм с продуктами питания и эндогенного биосинтеза из фенилаланина, причем обратное превращение невозможно. Тирозин, помимо участия в синтезе белков, служит исходным соединением для синтеза гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тироксина), катехоламинов/ нейротрансмиттеров, в том числе дофамина, диок-сифенилаланина, норэпинефрина и меланина 1. Метаболизм тирозина - это процесс его образования и усвоения посредством пяти ферментативных реакций. Конечными продуктами деградации тирозина являются фумарат и ацетоацетат [2].
Нарушение катаболизма тирозина является признаком целого ряда генетических и приобретенных заболеваний, сопровождающихся гипертирозинеми-ей, которая устанавливается при повышении содержания тирозина в плазме выше 120 мкмоль/л, однако такое увеличение уровней тирозина не сопровождается клиническими проявлениями. Симптомы заболевания появляются, когда концентрации тирозина в крови превышают 500 мкмоль/л [1].
Ведущими причинами нарушения метаболизма тирозина являются: наследственные дефициты ферментов, участвующих в деградации тирозина; алкаптонурия (АКи) - редкое наследственное генетическое заболевание, при котором организм не может перерабатывать аминокислоты фосфенилала-нин и тирозин, встречающиеся в белке; переходная тирозинемия новорожденного (чаще наблюдается у недоношенных детей в результате недостаточности фермента гидроксифенилпируват-гидроксилазы и, по-видимому, не является генетической ошибкой метаболизма, также может отражать реакцию организма на интенсивное потребление белка); болезни печени (гепатоцеллюлярная дисфункция разной этиологии); цинга; гипертиреоз [3].
Наследственная тирозинемия (НТ) - редко встречающаяся патология у детей, связанная с недостатком трех ферментов, необходимых для обмена тирозина в организме. Заболевание приводит к необратимым изменениям в нервной системе (центральной и периферической), почках и печени. В зависимости от дефицита конкретного фермента, участвующего в катаболизме тирозина, различают три типа НТ. Дефицит фермента фумарилацетатгидролазы - вызывает первый тип НТ (НТ1) или гепаторенальную тирозинемию [4]; дефицит тирозинаминотрансферазы - второй тип (НТП), иное название - окуло-кожная тирозинемия или синдром Рихнера-Ханхарта [5] и дефицит 4-гид роксифенилпируватдиоксигеназы - третий тип заболевания (НТШ), проявляющегося неврологической дисфункцией, в том числе атаксией, судорогами и умеренной умственной отсталостью [6].
Из трех перечисленных вариантов самой тяжелой является НТ1 или гепаторенальная тирозинемия, которая характеризуется тяжелой прогрессирующей патологией печени и почек с высокой летальностью в первые 15 лет жизни без специального лечения [3]. Частота встречаемости НТ1 в различных популяциях
составляет 1:100 000-120 000 живых новорожденных [3]; частота носительства мутаций HT1 в популяции - 1:150-100 человек. Однако в некоторых этнических группах, в частности в районе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке и у финнов уровень носительства мутаций может быть значительно повышен, что следует учитывать при постановке диагноза [8-10]. Не выявлено гендерных различий в распространенности мутаций и в тяжести заболевания [2, 3].
Этиология HT1 определяется мутацией в гене фермента фумарилацетоацетазы (FAA), приводящей к дефициту фумарилацетогидролазы (FAH), последнего фермента катабализма тирозина [11]. Ген, кодирующий FAH, был картирован на 15q23-q25 хромосоме человека и состоит из 14 экзонов; OMIM 276700, по МКБ-10 Е70.2. [3, 12]. Несмотря на то, что мутагенность FAA доказана в генезе HT1, до конца остается неясным вызывает ли он прямое или косвенное повреждение ДНК [13, 14].
В результате мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по обходному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных метаболитов - сукцинилаце-тоацетата (SAA) и сукцинилацетона (SA), малеи-лацетоацетата и фумарилацетоацетата. Накопление субстрата в FAH-дефицитных гепатоцитах и клетках проксимальных почечных канальцев приводит к повреждению печени и почек. FAA вызывает окислительное повреждение клеток путем взаимодействия с глутатионными и сульфгидрильными группами белков. Являясь митохондриальными токсинами, SA и SAA тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса. Одновременно нарушаются процессы глюконеогенеза, детоксикация аммиака и печеночный синтез секретируемых белков. В частности, нарушение синтеза белка в FAH-дефицитных гепа-тоцитах приводит к заметному снижению тирозин-аминотрасферазы (ТАТ), первого фермента на пути деградации тирозина, что вызывает HT, типичную для этого заболевания. Именно накоплением токсинов вызвано прогрессирующее повреждение печени с развитием печеночной недостаточности и цирроза, тубулярные нарушения почек, проявляющиеся синдромом Фанкони с почечным канальцевым ацидозом, аминоацидурией и гипофосфатемией (из-за истощения фосфатов), рахитические изменения скелета [12-14]. Следует отметить, что FAA имеет короткий внутриклеточный период выведения, поэтому не обнаруживается в жидких биосредах организма пациентов с HT1. В качестве диагностических тестов исследуют основные метаболиты FAA, а именно SAA и SA, которые высвобождаются в кровоток и могут быть измерены. Увеличение количества SAA и SA в крови может вызвать, в частности, подавление активности промежуточного медиатора порфо-билиногена - дельта-аминолевулината-дегидратазы (ALA), участвующего в первой стадии биосинтеза гема [11,15,16], и развитие перемежающейся порфи-рии клинически проявляющейся абдоминальными болями, артериальной гипертензией и периферической полинейропатией [3, 12, 17]. Циркулирующий SA также может нарушать проксимальную реабсорб-
REVIEW
цию ALA, что способствует увеличению экспрессии последней [18].
Клиническая классификация HT1 базируется на сроках манифестации первых проявлений болезни и остроте клинических проявлений. Различают острую форму тирозинемии (HT1A) и хроническую (HT1B) [3].
Острая форма (HT1A) встречается в 3 раза чаще, чем хроническая и отличается ранним началом - от первых недель до 5-7 мес жизни и быстрым прогрессирующим течением заболевания с фатальным исходом в возрасте 6-8 мес, что является объективной причиной низкой прижизненной диагностики HT1A. Постановка диагноза на первом месяце жизни может быть затруднена сопутствующими тяжелыми формами патологии - внутриутробная инфекция, неона-тальный гепатит и сепсис [3]. У большинства больных HT1A сопровождается развитием кардиомиопатии по гипертрофическому фенотипу, фульминантной печеночной недостаточностью с тяжелой коагулопатией, приводящей к катастрофическим кровотечениям и внутричерепным кровоизлияниям, являющихся непосредственной причиной младенческой смерти [1, 19]. У некоторых детей может отмечаться специфический «капустный» запах кожи [3].
Хроническая форма (НТ1Б) протекает, как правило, с преимущественным поражением печени, реже ведущим является поражение почек (рахитоподоб-ным заболеванием вследствие тяжелой тубулопатии - вторичного синдрома Фанкони, с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом) и может наблюдаться сочетанным поражением и печени, и почек [20, 21]. Без лечения у 40% больных старше 1 года с НТ1Б формируется гепато-целлюлярная карцинома, которая предположительно вызвана мутагенностью FAA [3, 22, 23].
Заболевание может начаться с непеченочных проявлений и протекать по типу кризов нейропатической порфирии уже в неонатальном возрасте [17]. Эпизоды периферической невропатии характеризуются сильной болью с гипертонусом экстензоров, рвотой, динамической кишечной непроходимостью и дыхательной недостаточностью в результате паралича диафрагмального нерва, что может потребовать проведения искусственной вентиляции легких. Электрофизиологические исследования и нейромышечная биопсия показали аксональную дегенерацию и вторичную демиелинизацию нервных волокон [17].
Для НТ1 характерна внутрисемейная вариабельность тяжести клинических проявлений. У разных членов одной семьи с идентичными генотипами могут быть как острые, так и хронические формы болезни [24]. Предполагают, что наличие мягких и тяжелых форм болезни может быть частично вызвано соматическим мозаицизмом, что подтверждается иммуногистологическим анализом активности ферментов печени у некоторых пациентов [25-27]. Однако, даже при мягких формах НТ1 риск рака печени остается [27].
Самым важным диагностическим тестом для НТ1 является измерение SA в моче или в крови. Чувствительным тестом является тандемная масс-
спектрометрия (метод высушенных пятен крови), которая проводится в качестве скрининга у всех детей с подозрением на НТ1 и у новорожденных в регионах с её высокой распространенностью [28]. Повышение SA рассматривается как патогномоничный признак для этой формы патологии. Помимо SA у больных также отмечается повышение концентрации в плазме крови альфа-фетопротеина, тирозина и метионина, наличие тирозильных соединений в моче [29]. Косвенным признаком НТ1 является повышение дельта-аминолевуленовой кислоты, так как SA ингибирует дегидрогеназу дельта-аминолевуленовой кислоты в печени и эритроцитах [30].
К дополнительным биомаркерам относятся низкая активность фермента FAH в культуре фибробластов кожи, существенное повышение в крови уровней трансаминаз, гамма-глюкуронилтранспептидазы, щелочной фосфатазы и электролитный дис-
баланс - низкий уровень кальция и фосфора в сыворотке крови, их высокая почечная экскреция, глю-козурия [4, 11, 13, 31, 32]. Характерен вариабельный газовый состав крови и метаболический ацидоз за счет дефицита бикарбонатов менее 18 (дефицит ВЕ более - 4) [3, 32]. Изменяются показатели гемостаза - дефицит печеночных факторов свертывания (II, V, VII, X, IX, XI и XII), удлиняются протромбиновое и активированное частично тромбопластическое время, снижаются протромбиновый индекс, фибриноген и антитромбин III [33].
Молекулярно-генетическое обследование - прямая или косвенная ДНК-диагностика является обязательным для верификации диагноза и проводится в качестве пренатальной диагностики НТ1 на 8-11 неделях беременности (исследуются ворсины хориона) у женщин, имеющих больного ребенка, при соответствующих клинических симптомах и высоком содержании SA в крови и моче. Обнаружение нескольких мутаций (гомозиготы или компаунд-гетерозиготы) подтверждают НТ1 [3, 7, 29].
В протокол обследования при НТ1 также входят УЗИ органов брюшной полости и почек, допплеров-ское картирование сосудов портального русла, КТ и МРТ с холангиопанкреатографией, радионуклидное исследование печени и почек, эластография печени, денситометрия и рентгенография грудной клетки и костей, ЭКГ и ЭХО-КГ [3].
Дифференциальный диагноз НТ1 проводится с большим кругом заболеваний, проявляющихся поражением печени и почек. В первую очередь исключают НТ2 и НТ3, целую группу метаболических заболеваний (гомоцистинурию, болезни метаболизма метио-нина, галактоземию, фруктоземию, непереносимость фруктозы, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Вильсона, неонатальный гемохроматоз, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, митохондриальную цитопатию, врожденные болезни гликозилирования, дефицит трансальдолазы), инфекции (сепсис, сальмонеллёз, туберкулез, герпес-вирусные инфекции, в том числе, цитомегаловирусная, и вирусные гепатиты А и В), отравления грибами и лекарственными средствами (парацетамол), тяжелые тубулопатии (например, цистиноз, синдромом Lowe (окулоцереброренальная
6П DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-57-64
ОБЗОР
дистрофия), почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони) и др. [3].
Прогноз для жизни у пациентов зависит от клинического варианта НТ1, своевременности постановки диагноза и начала специфической ферментозамести-тельной терапии нитизиноном, которая должна быть непрерывной (!) в сочетании с лечебным питанием.
Нитизинон, торговое название Орфадина (АТХ классификация (АТС) A16AX04 нитизинон) - ингибитор 4-OH phenylpyruvate диоксигеназы, первой фазы деградации тирозина [34]. Считают, что фермен-тозаместительная терапия должна начинаться сразу после выявления высокого уровня SA в крови или в моче, не дожидаясь генетического подтверждения, что обеспечивает функциональную сохранность печени и почек. Доза нитизинона подбирается индивидуально, ее адекватность оценивается по уровню SA в моче и крови, а также уровню тирозина в сыворотке крови [35].
Только низкобелковое питание и диета, состоящая из продуктов с низким содержанием или полным отсутствием фенилаланина и тирозина, лечебные смеси, не содержащие тирозин и фенилаланин («XPHEN, TYR Тирозидон» и «TYR Анамикс Инфант»), снижают гипертирозинемию, но не останавливают накопление высокотоксичных продуктов неполного обмена тирозина. Диета также не предотвращает прогрессирующее поражение печени и почек, развитие неврологических нарушений и не снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [3, 35].
Больным с НТ1 противопоказаны компоненты крови, препараты на основе аминокислот, парацетамол, диазепам, производные вальпроевой кислоты и другие лекарства с печеночным метаболизмом, так как их прием может усугубить функциональную недостаточность печени. Вакцинация и введение сывороток проводятся только на фоне заместительной терапии нитизиноном [3]. Опыт применения нитизинона с 1991 г показал хорошую переносимость препарата, а ожидаемое повышение в плазме крови уровня тирозина клинически не проявляется у большинства детей. У 90% пациентов на фоне непрерывной заместительной терапии печеночная недостаточность становится контролируемой, а внепеченочные проявления, как правило, купируются [36-38]. Лечение, начатое в первые месяцы-годы жизни, снижает риск раннего развития гепатоцеллюлярной карциномы [38]. Однако пока неизвестно, является ли этот эффект пожизненным [39]. Ранняя заместительная терапия уменьшает потребность в ортотопической трансплантации печени (OLT). У пациентов, получивших OLT, на фоне приема нитизинона сохраняются нормальные показатели функции печени [39].
Долгосрочный риск развития неврологических расстройств при лечении нитизиноном неизвестен. Многолетние наблюдения во Франции за больными с НТ1, получавшими постоянную заместительную терапию, зафиксировали когнитивные нарушения у 35% пациентов [37]. Исследование пациентов в Голландии, получавших нитизинон и соответствующую диету, также показало, что у некоторых лиц со временем развиваются когнитивные расстройства [40]. Хо-
тя неизвестно, относятся ли эти нарушения к гипер-тирозинемии, дефициту фенилаланина или вызваны другими факторами [40].
Метаболический мониторинг включает в себя определение уровня аминокислот в плазме, SA в крови и моче, активности печеночных ферментов, альфа-фетопротеина (АФП) и полный клинический анализ крови, поскольку у некоторых пациентов развиваются гематологические нарушения - лей-коцитопения и тромбоцитопения [41]. Мониторинг поводится ежемесячно в течение первого года терапии, а затем каждые 3 мес в течение всего детства. Особенно важно следить за динамикой показателей АФП, которые могут оставаться повышенными многие месяцы на фоне лечения нитизиноном примерно у 30% больных [37]. Если показатели АФП начинают увеличиваться, то необходимо провести УЗИ и МРТ печени для исключения гепатокарци-номы [37, 41].
У некоторых пациентов во время ферментозаме-стительной терапии снижается уровень фенилалани-на в крови. Дефицит фенилаланина может привести к депрессии, потере мышечной массы, резкому похудению, серьезным гормональным сбоям, нарушению работы щитовидной железы и надпочечников, снижению умственной способности и задержке роста пациентов [42]. Добавление фенилаланина в рацион питания предлагается при уровне фенилаланина в крови менее 30 мкмоль/л, определенном несколькими методами [42].
При наличии тубулопатии и витамин Э-резис-тентного рахита обследование включает определение КЩС ^ крови, стандартных бикарбонатов, дефицит оснований), активности щелочной фосфатазы, кальция и фосфора крови, тест на аминоацидурию, костную денситометрию [3].
Важно проводить офтальмологическое обследование (осмотр на щелевой лампе, оценка остроты зрения) и исследовать гемостаз [3, 42].
При персистирующей печеночной недостаточности, резистентности к нитизинону и развитии гепато-карциномы проводится ОШ, которая чаще является «терапией отчаяния», чем жизнеспасающей операцией [43-45]. Показано, что ОЦГ без заместительной терапии нитизиноном не предотвращает накопление мутагенного и токсигенного БАА в почечных канальцах, поэтому у пациентов, переживших трансплантацию, остаются или могут появиться тубулопатия и почечная недостаточность, нефробластома. Поэтому в посттрансплантационном периоде всем больным-реципиентам проводится тщательный мониторинг функции почек [43, 46, 47].
Дети с установленным диагнозом НТ1, получающие ферментозаместительную терапию, в стабильном состоянии обычно наблюдаются амбулаторно или обследуются в условиях дневного стационара детских поликлиник. Госпитализация требуется в случае корректировки дозы нитизинона и проведения полного метаболического мониторинга [3]. Средняя продолжительность жизни больных с острой НТ1 при естественном течении заболевания, как известно, не превышает одного года, с хронической НТ1 - 15 лет
REVIEW
[3]. Опыт использования нитизинона обнадеживает, несмотря на возможные осложнения терапии.
Клиническое наблюдение. Подросток Никита М., 15 лет наблюдался участковым врачом с первого месяца жизни. Антенатальный этап развития уточнен при сборе анамнеза и сведениям, имевшимся в истории развития ребенка (учетная форма № 112). Известно, что беременность у матери первая, незапланированная, наступила в возрасте 18 лет. Сведения об отце отсутствовали, так как отец трагически погиб до рождения ребенка. Брак незарегистрированный. Беременность протекала на фоне инфекции половых путей, ОРВИ в первой половине беременности, табакокурения. На учет в женскую консультацию встала при сроке беременности 14 нед, но наблюдалась нерегулярно. Пренатальный ультразвуковой скрининг в 14, 24 и 32 нед беременности патологии плода не выявил. Роды были срочные на 40 неделе гестации зрелым плодом (масса тела при рождении 4000 г и длина - 52 см), оценка по Apgar 8-9 баллов. Мальчик был выписан из родильного дома в удовлетворительном состоянии на 5 сут жизни со II группой здоровья, так как имел группы риска I, II, III и VII. Неонаталь-ный скрининг на наследственные заболевания был отрицательный.
Период новорожденности протекал удовлетворительно, пограничные состояния разрешились к 10 дню жизни. Грудное вскармливание продолжалось до 4 мес, далее из-за гипогалактии матери был переведен на искусственную смесь отечественного производства, адаптация была хорошая. Прикормы были введены вовремя, но получал нерегулярно в связи с материальными трудностями в семье. На первом году жизни отмечались периодические необильные срыгивания после кормлений и склонность к запорам, что расценивалось как перекормы и проявления дисбиоза кишечника. Физическое развитие ребенка на первом году было диспропорциональным за счет опережения массы тела по отношению к длине тела и было обусловлено преобладанием углеводов (крупяного прикорма) в рационе питания мальчика, рахитических деформаций скелета. Показатели нервно-психического развития соответствовали возрастным.
Профилактические прививки получал в соответствии с Национальным календарем до 2-летнего возраста. Из перенесенных инфекционных болезней отмечались повторные эпизоды острых респираторных инфекций, начиная с 6-месячного возраста, которые осложнялись обструктивными бронхитами в возрасте 10 и 11 мес, 2 лет, 2лет 8 мес с явлениями гиповен-тиляции и двух эпизодов внебольничных сегментарных пневмоний в возрасте 6 и 8 лет, которые также протекали с явлениями бронхообструкции.
В возрасте 10 мес впервые был госпитализирован в стационар по поводу обструктивного бронхита, где в процессе обследования были выявлены гепатоспле-номегалия (нижний край правой доли печени выступал из-под края реберной дуги на 3,5 см и нижний край селезенки - на 1,5 см), рахитические деформации (в большей степени рук и ног) и легкая железоде-фицитная анемия (Ег-3,9*1012/л и Hb-96 г/л). В биохимическом анализе крови выявлялись гипофасфате-
мия (1,0 ммоль/л) и нормальные значения кальция (2,2 ммоль/л), щелочной фосфатазы (280 ЕД/л), общего билирубина (12,9 мкмоль/л), тимоловой пробы (3,5 ЕД), АЛТ (0,17 мкат/л), АСТ (0,23 мкат/л) и глюкозы (4,4 ммоль/л). По данным УЗИ органов брюшной полости была подтверждена гепатомегалия (121*80*50 мм, увеличение размеров правой доли печени на 5,1 см). В VII сегменте визуализировалось округлое образование повышенной эхоплотности с четкими контурами размерами 15*13*15 мм. Сосудистая система печени была обеднена. Размеры селезенки также были увеличены (71*42 мм). Было высказано предположение о гемангиоме или липоме печени. КТ печени не проводилась из-за беспокойства ребенка. При УЗИ почек выявлялись диффузные изменения паренхимы, неоднородное повышение эхогенности и калико-эктазия верхней группы чашечек до 5 мм справа и до 7 мм слева. Мальчик был консультирован детским хирургом, рекомендовано наблюдение.
В течение года состояние мальчика резко ухудшалось, регрессировали двигательные функции - самостоятельно не сидел, не вставал. Отмечались грубые деформации скелета, верхних и нижних конечностей. Появились снижение чувствительности, боли и мышечная слабость. Больной в тяжелом состоянии в возрасте 1 года 11 мес был госпитализирован в Саратовскую областную детскую клиническую больницу (СОДКБ), где были диагностированы периферическая полинейропатия, фосфатдиабет (метаболический ацидоз, гипофосфатемия до 0,9 ммоль/л, повышение активности щелочной фосфатазы до 3000 МЕ/л и гиперфосфатурия до 30 ммоль/сут). Отмечалось увеличение сывороточных маркеров поражения печени - АСТ до 73 Ед/л, АЛТ до 47 Ед/л и ЛДГ до 677 Ед/л. При повторном УЗИ печени - отрицательная динамика за счет увеличения передне-задних размеров правой доли печени до 106 мм, левой доли до 69 мм и увеличения размеров округлого повышенной эхоплотности образования с четкими контурами до 23*23 мм в VII сегменте печени, асцит. С диагностической целью были проведены срединная лапароскопия, ревизия брюшной полости, забрюшинного пространства и биопсия измененного участка правой доли печени. Интраоперационно выявлено увеличение лимфатических узлов ворот печени, брыжейки и сальника; макро- и микроскопических признаков новообразования печени не диагностировано. При морфологическом исследовании биоптата установлен цирроз печени, класс А по Чайлд-Пью, 6 баллов. Во время УЗИ сосудов печени и селезенки установлено затруднение оттока по печеночной и селезеночной артериям, признаки портальной гипертензии.
При рентгенографии органов грудной клетки и нижних конечностей определялись: кардиопатия, проявления системного остеопороза, грубопетли-стый костный рисунок, истончение кортикального слоя костей, расширение метафизарных щелей бедер и голеней, ростковых зон и чашеобразные вдавления в костях.
Возникло предположение о наличии у пациента наследственного дефекта обмена и, возможно, патологии обмена аминокислот. Больной был консуль-
62 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-57-64
ОБЗОР
тирован врачом-генетиком и по результатам тонкослойной хроматографии мочи и крови был заподозрен тирозиноз. Кровь ребенка была направлена в лабораторию молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ, где в ходе проведенного молекулярно-генетического исследования и диагностики высокого уровня тирозина в крови и SA в моче, был установлен окончательный клинический диагноз: НТ1Б.
В возрасте 2-х лет была оформлена инвалидность по совокупности выявленных форм патологии: НТ1Б, осложненная циррозом печени, класс А по Чайлд-Пью, 6 баллов; гиперспленизмом; вторичным фосфатдиабетом. Специализированного лечения в том возрасте не получал в связи с отсутствием зарегистрированного специализированного питания (Тирозидон) и препарата (Нитизинона) в России. Основным методом терапии являлась диета с исключением из рациона питания животного и растительного белков, что катастрофически ухудшило состояние мальчика. К 5 годам жизни масса тела составляла 9 кг (для сравнения масса тела в 1 год - 12 кг, в 2 года - 13 кг, в 3 года - 12 кг и в 4 года - 10,5 кг). Полностью была утрачена опорная функция конечностей, диагностировались грубые деформации позвоночника и грудной клетки, которые привели к дыхательной недостаточности и усугубляли течение кардиомиопатии.
Только с 5 лет 5 мес начал получать с заместительной целью нитизинон и специализированное питание - смесь «XPHEN TYR Тирозидон» (Nutricia). На фоне проводимой терапии состояние ребенка улучшилось. Отмечалась стабильная положительная весовая кривая, купировались явления периферической нейропатии, постепенно стали восстанавливаться двигательные функции, уменьшились явления дыхательной недостаточности. Постепенно к 7 годам жизни исчезла кардиопатия. Стал реже болеть респираторными инфекциями, улучшился эмоциональный фон, однако сохранялись грубые рахитоподобные деформации грудной клетки, рук и особенно ног.
В возрасте 8 лет в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ была проведена ортопедическая коррекция левой голени, а через 5 мес повторная операция - коррекция правой голени. Послеоперационные периоды протекали гладко. Восстановительное лечение, кроме специализированного питания и нитизинона включало метаболические препараты, лечебную гимнастику и массаж. В 8-летнем возрасте масса тела мальчика достигала 27 кг, длина - 120 см. При проведении очередной медико-социальной экспертизы в этом возрасте клинический диагноз больного был следующий: «наследственная тирозинемия 1Б тип; цирроз печени, класс А по Чайлд-Пью, 6 баллов; вторичный синдром де-Тони-Дебре-Фанкони, функция почек сохранена (Код по МКБ-10: E70.2). Сопутствующие диагнозы: диспластический S-образный грудо-поясничный сколиоз II степени (M41.0). Варусная деформация плечевых, бедренных костей и костей предплечья (М21.1). Контрактура на уровне локтевых суставов (М24.5). Вальгусная деформация костей голеней (М21.0). Плоско-вальгусная установка стоп с приведением пе-
реднего отдела (М21.4). Коррегирующие остеотомии костей голеней, металлосинтез (2011 г). Вторичный гиперпаратиреоз, остеопороз в анамнезе».
Поразрешениюпсихолого-медико-педагогической комиссии пошел в 1 класс средней общеобразовательной школы. В начальных классах обучался на дому, затем стал посещать школу.
Катамнез больного. На момент последнего осмотра подростку было 15 лет. От пациента и его матери получено добровольное письменное информированное согласие на публикацию его данных в медицинском журнале. Посещал школу. С программой обучения справлялся удовлетворительно, но испытывал трудности по точным дисциплинам. Сохранялось диспропорциональное физическое развитие за счет гипосомии (масса тела 48 кг и длина-140 см). Отмечались множественные деформации скелета, грудной клетки, высокое положение искривленных ключиц, деформация лопаток, S-образное отклонение оси позвоночника в грудопоясничном отделе, саблевидная деформация обеих плечевых костей, саблевидно-варусная деформация бедер, саблевидная деформация голеней, послеоперационные рубцы без признаков воспаления на ногах. Ходил самостоятельно, без опоры. В легких выслушивалось везикулярное дыхание, тахипноэ до 20 в минуту. Сатурация крови кислородом 98%. Границы сердца возрастные, тоны ясные, ритмичные с тенденцией к тахикардии до 96-98ударов в минуту. Визуализировалась абдоминальная протрузия за счет гепатоспленомегалии - нижний край правой доли печени выступал на 4 см из-под края правой реберной дуги, нижний край селезенки пальпировался на 3 см ниже левого края реберной дуги.
Данные обследований свидетельствовали о нестабильном состоянии больного. При анализе КЩС крови диагностирован компенсированный метаболический ацидоз (ph - 7,36; ВЕ-5 ммоль/л, рСО2 35мм рт ст., НСО3 20 ммоль/л). При тандем-ной масс-спектрометрии крови установлено увеличение концентрации тирозина до 479,5 мкмоль/л. Концентрация SA была в пределах нормы. Онко-маркер - АФП был в пределах нормы 2,7 МЕ/мл. В биохимическом анализе суточной мочи определялись высокие уровни креатинина (264,8 мкмоль/л) и нормальные значения кальция (5,74 ммоль/л) и фосфатов (7,55 ммоль/л).
По данным УЗИ органов брюшной полости и почек визуализировались увеличение правой доли печени до 128 мм, повышение эхогенности паренхимы на фоне «тяжистости печеночного рисунка», множественные узлы размерами от 6 до 14 мм, утолщение стенок внутрипеченочных желчных протоков, расширение воротной вены до 10 мм и утолщение ее стенки; увеличение линейных размеров селезенки до 124^65 мм и изменение внутриорганных ветвей селезеночной вены за счет гиперэхогенности сосудистых стенок; реактивные изменения в поджелудочной железе. Патологии почек не обнаружено. Оценка костного возраста пациента по рентгенограммам кистей свидетельствовала об отставании от паспортного возраста на 11 мес, отсутствовали ядра окостенения эпифизов локтевых
REVIEW
костей. Проведенная денситометрия не выявила снижения минеральной плотности костей.
Больной все эти годы находился на лечебном питании смесью «Тирозидон» и заместительной терапии нитизиноном в дозе 1 мг/кг массы тела, однако доза препарата несколько лет не корректировалась. Дополнительно получал урсофальк в дозе 300 мг/сут. Не было убежденности в соблюдении подростком низкобелковой диеты. Об этом свидетельствовала низкая степень материнского внимания к сыну - подросток на прием к врачу обычно приходил без сопровождения, рекомендуемые исследования выполнялись нерегулярно и с большими временными перерывами. От повторной консультации в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ мать много раз отказывалась, ссылаясь на недостаток средств на поездку.
Таким образом, представленный случай демонстрирует позднюю диагностику HT, что свойственно для многих орфанных заболеваний в нашей стране. Непрерывная специфическая заместительная терапия на фоне лечебного питания существенно улучшает катамнез таких больных, о чем свидетельствует представленный клинический случай. Однако немалую роль в повышении качества и продолжительности жизни детей с орфанными болезнями играют родители больного и особенно соблюдение комплаенса в выполнении предписанных рекомендаций.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kapalka G.M. Substances involved in neurotransmission. In: Nutritional and herbal therapies for children and adolescents. Academic Press; 2010: 71-99. doi: 10.1016/b978-0-12-374927-7.00004-2
2. Demirbas D., Brucker W.J., Berry G.T. Inborn Errors of Metabolism with Hepatopathy: Metabolism Defects of Galactose, Fructose, and Tyrosine. Pediatr Clin North Am. 2018; 65(2): 337-52.
3. Клинические рекомендации Союза педиатров России. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016. Available at: https:// www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_nastir.pdf; http:// cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/267 [Clinical recommendations of the Union of Pediatricians of Russia. Hereditary tyrosinemia type I in children. 2016 Available at: https://www.pediatr-russia. ru/sites/default/files/file/kr_nastir.pdf; http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ recomend/267] (In Russian)
4. Morrow G., Tanguay R.M. Biochemical and clinical aspects of hereditary tyrosinemia type 1. Adv Exp MedBiol. 2017; 959(1): 9-21.
5. Goldsmith LA. Tyrosinemia II: lessons in molecular pathophysiology. Pediatr Dermatol. 1983; 1(1): 25-34.
6. Cerone R., Holme E., Schiaffino M.C., Caruso U., Maritano L., Romano c. Tyrosinemia type III: diagnosis and ten-year follow-up. Acta Paediatr. 1997; 86(9): 1013-5.
7. Scott C.R. The genetic tyrosinemias. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006; 142(2): 121-6.
8. De Braekeleer M., Larochelle J. Genetic epidemiology of hereditary tyrosinemia in Quebec and in Saguenay-Lac-St-Jean. Am J Hum Genet. 1990; 47(2): 302-7.
9. Grompe M., St-Louis M., Demers S.I., al-Dhalimy M., Leclerc B., Tanguay R.M. A single mutation of the fumarylacetoacetate hydro-lase gene in French Canadians with hereditary tyrosinemia type I. N Engl J Med. 1994; 331(6): 353-7.
10. St-Louis M., Leclerc B., Laine J., Salo M.K., Holmberg C., Tanguay R.M. Identification of a stop mutation in five Finnish patients suffering from hereditary tyrosinemia type I. Hum Mol Genet. 1994; 3(1): 69-72.
11. Lindblad B., Lindstedt S., Steen G. On the enzymic defects in hereditary tyrosinemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977; 74(10): 4641-5.
12. Morrow G., Angileri F., Tanguay R.M. Molecular aspects of the FAH mutations involved in HT1 disease. Adv Exp Med Biol. 2017; 959(1): 25-48.
13. Jorquera R., Tanguay R.M. The mutagenicity of the tyrosine metabolite, fumarylacetoacetate, is enhanced by glutathione depletion. Bio-chem BiophysRes Commun. 1997; 232(1): 42-8.
14. Manning K., Al-Dhalimy M., Finegold M., Grompe M. In vivo suppressor mutations correct a murine model of hereditary tyrosinemia type I. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96(21): 11928-33.
15. Sassa S., Kappas A. Hereditary tyrosinemia and the heme biosynthetic pathway. Profound inhibition of delta-aminolevulinic acid dehydratase activity by succinylacetone. J Clin Invest. 1983; 71(3): 625-34.
16. Sassa S., Kappas A. Succinylacetone inhibits delta-aminolevulinate dehydratase and potentiates the drug and steroidinduction of delta-aminolevulinate synthase in liver. Trans Assoc Am Physicians.1982; 95(1): 42-52.
17. Mitchell G., Larochelle J., Lambert M., Michaud J., Grenier A., Ogier H., et al. Neurologic crises in hereditary tyrosinemia. N Engl J Med. 1990; 322(7): 432-7.
18. Roth K.S., Carter B.E., Moses L.C., Spencer P.D. On rat renal aminolevulinate transport and metabolism in experimental Fanconi syndrome. Biochem Med Metab Biol. 1990; 44(3): 238-46.
19. Arora N., Stumper O., Wright J., Kelly D.A., McKiernan P.J. cardiomyopathy in tyrosinaemia type I is common but usually benign. J Inherit Metab Dis. 2006; 29(1): 54-7.
20. Forget S., Patriquin H.B., Dubois J., Lafortune M., Merouani A., Paradis K., et al. The kidney in children with tyrosinemia: sonographic, CT and biochemical findings. Pediatr Radiol. 1999; 29(2): 104-8.
21. Hostetter M.K., Levy H.L., Winter H.S., Knight G.J., Haddow J.E. Evidence for liver disease preceding amino acid abnormalities in hereditary tyrosinemia. N Engl J Med. 1983; 308(21): 1265-7.
22. Weinberg A.G., Mize C.E., Worthen H.G. The occurrence of hepatoma in the chronic form of hereditary tyrosinemia. J Pediatr. 1976; 88(3): 434-8.
23. Russo P., O'Regan S. Visceral pathology of hereditary tyrosinemia type I. Am J Hum Genet. 1990; 47(2): 317-24.
24. Poudrier J., Lettre F., Scriver C.R., Larochelle J., Tanguay R.M. Different clinical forms of hereditary tyrosinemia (type I) in patients with identical genotypes. Mol Genet Metab. 1998; 64(2): 119-25.
25. Kvittingen E.A., Rootwelt H., Berger R., Brandtzaeg P. Self-induced correction of the genetic defect in tyrosinemia type I. J Clin Invest. 1994; 94(4): 1657-61.
26. Kvittingen E.A., Rootwelt H., Brandtzaeg P., Bergan A., Berger R. Hereditary tyrosinemia type I. Self-induced correction of the fumarylacetoacetase defect. J Clin Invest. 1993; 91(4): 1816-21.
27. Demers S.I., Russo P., Lettre F., Tanguay R.M. Frequent mutation reversion inversely correlates with clinical severity in a genetic liver disease, hereditary tyrosinemia. Hum Pathol. 2003; 34(12):1313-20.
28. Allard P., Grenier A., Korson M.S., Zytkovicz T.H. Newborn screening for hepatorenal tyrosinemia by tandem mass spectrometry: analysis of succinylacetone extracted from dried blood spots. Clin Biochem. 2004; 37(11): 1010-5.
29. Sander J, Janzen N., Peter M., Sander S., Steuerwald U. Newborn screening for Hepatorenal tyrosinemia: Tandem mass spectrometric quantification of succinylacetone. Clin Chem. 2006; 52(3): 482-7.
30. Shinka T., Ohse M., Inoue Y., Kuhara T. Stability of 5-aminolevulinic acid on dried urine filter paper for a diagnostic marker of tyrosinemia type I. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005; 823(1): 44-6.
31. Bliksrud Y.T., Ellingsen A., Bj0ras M. Fumarylacetoacetate inhibits the initial step of the base excision repair pathway: implication for the pathogenesis of tyrosinemia type I. J Inherit Metab Dis. 2013; 36(5): 773-8.
32. Mehere P., Han Q., Lemkul J.A., Vavricka C.J., Robinson H., Bevan D.R. et al. Tyrosine aminotransferase: biochemical and structural properties and molecular dynamics simulations. Protein Cell. 2010; 1(11): 1023-32.
33. Gray R.G., Patrick A.D., Preston F.E., Whitfield M.F. Acute hereditary tyrosinaemia type I: clinical, biochemical and haematological studies in twins. J Inherit Metab Dis. 1981; 4(1): 37-40.
34. Das A.M. Clinical utility of nitisinone for the treatment of hereditary tyrosinemia type-1 (HT-1). Appl Clin Genet. 2017; 10: 43-48.
35. Lindstedt S., Holme E., Lock E.A., Hjalmarson O., Strandvik B. Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphe-nylpyruvate dioxygenase. Lancet. 1992; 340(8823): 813-7.
64 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-57-64
ОБЗОР
36. Holme E., Lindstedt S. Tyrosinaemia type I and NTBC (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione). J Inherit Metab Dis. 1998; 21(5): 507-17.
37. Masurel-Paulet A., Poggi-Bach J., Rolland M.O., Bernard O., Guffon N, Dobbelaere D., et al. NTBC treatment in tyrosinaemia type I: long-term outcome in French patients. J Inherit Metab Dis. 2008; 31(1): 81-7.
38. Larochelle J., Alvarez F., Bussières J.F., Chevalier I., Dallaire L, Dubois J., et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Québec. Mol Genet Metab. 2012; 107(1-2): 49-54.
39. Bartlett D.C., Lloyd C., McKiernan P.J., Newsome P.N. Early itisinone treatment reduces the need for liver transplantation in children with tyrosinaemia type 1 and improves post-transplant renal function. J Inherit Metab Dis. 2014; 37(5): 745-52.
40. Bendadi F., de Koning T.J., Visser G., Prinsen H.C., de Sain M.G., Ver-hoeven-Duif N., et al. Impaired cognitive functioning in patients with tyrosinemia type I receiving nitisinone. JPediatr. 2014; 164(2): 398-401.
41. de Laet C., Dionisi-Vici C., Leonard J.V., McKiernan P., Mitchell G., Monti L. et al. Recommendations for the management of tyrosinaemia type 1. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8: 8. doi: 10.1186/1750-1172-8-8
42. Daly A., Gokmen-Ozel H., MacDonald A., Preece M.A., Davies P., Chakrapani A., et al. Diurnal variation of phenylalanine concentrations in tyrosinaemia type 1: should we be concerned? J Hum Nutr Diet. 2012; 25(2): 111-6.
43. Oishi K., Arnon R., Wasserstein M.P., Diaz G.A. Liver transplantation for pediatric inherited metabolic disorders: Considerations for
indications, complications, and perioperative management. Pediatr Transplant. 2016; 20(6): 756-69.
44. Mohan N., McKiernan P., Preece M.A., Green A., Buckels J., Mayer A.D., et al. Indications and outcome of liver transplantation in tyrosinaemia type 1. Eur J Pediatr. 1999; 158(S2):49-54.
45. Mieles L.A., Esquivel C.O., Van Thiel D.H., Koneru B., Makowka L., Tzakis A.G., et al. Liver transplantation for tyrosinemia. A review of 10 cases from the University of Pittsburgh. Dig Dis Sci. 1990; 35(1): 153-7.
46. Pierik L.J., van Spronsen F.J., Bijleveld C.M., van Dael C.M. Renal function in tyrosinaemia type I after liver transplantation: a long-term follow-up. J Inherit Metab Dis. 2005;28(6):871-6.
47. Bartlett D.C., Preece M.A., Holme E., Lloyd C., Newsome P.N., McKiernan P.J. Plasma succinylacetone is persistently raised after liver transplantation in tyrosinaemia type 1. J Inherit Metab Dis. 2013; 36(1): 15-20.
Поступила 28.02.2019 Принята к печати 06.03.2019
Сведения об авторах:
Зрячкин Николай Иванович, доктор мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, E-mail.: nizryach@yandex.ru; Царева Юлия Александровна, канд. мед. наук, доцент каф. педиатрии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Email: jutsareva@gmail.com; Зуева Екатерина Игоревна, участковый врач-педиатр, ГУЗ «Энгельсская городская поликлиника № 4».
