CC BY
26
(©
Кошукова Г.Н., Петров А.В., Доля Е.М., Заяева А.А., Пушкова Т.Н.
Профессор, д.м.н., кафедра внутренней медицины №2, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени
В.И. Вернадского»
ТИРЕОИДНЫЙ СТАТУС КАК КОМОРБИДНАЯ ПАТОЛОГИЯ У БОЛЬНЫХ
РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Аннотация
В статье изучается состояние структуры и функции щитовидной железы в зависимости от длительности течения ревматоидного артрита и степени активности воспалительного процесса. Подтверждено, что пациенты с ревматоидным артритом подвержены повышенной частоте развития аутоиммунной патологии щитовидной железы, что объясняется общностью иммунологических механизмов развития этих заболеваний. Отмечено достоверное повышение уровня тиреотропного гормона при длительном течении ревматоидного артрита, что свидетельствует о формировании субклинического гипотиреоза у данной категории больных на фоне значительного повышения уровня антител к тироглобулину. Это предопределяет необходимость скрининговой и динамической оценки функции щитовидной железы у пациентов с ревматоидным артритом.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, щитовидная железа, коморбидность.
Keywords: rheumatoid arthritis, thyroid gland, comorbidity.
Коморбидность - сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них. Проблема коморбидных состояний у пациентов с ревматоидным артритом (РА) является актуальной для современной практической ревматологии, поскольку влияние сопутствующих заболеваний на течение и результаты лечения РА остается малоизученным [ 1, 64].
По данным одного из наиболее крупных исследований, 58% пациентов с РА имеют хотя бы одно сопутствующее заболевание и 25% - несколько сопутствующих заболеваний [2,11]. Наиболее частыми коморбидными состояниями у больных РА являются артериальная гипертензия, депрессия, язвенная болезнь и патология органов дыхания. В то же время, по данным других исследователей, чаще встречаются хронические заболевания дыхательной системы, сахарный диабет, поражение периферических сосудов и инфаркт миокарда, реже -цереброваскулярная патология и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [3, 3842].
Частой патологией, сопутствующей РА, является эндокринная, преимущественно тиреоидная. Интерес к сочетанию РА с заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) объясняется высокой частотой ассоциации этих расстройств. В литературе имеются данные о влиянии патологии ЩЖ на течение и клинические проявления РА [4, 22]. Существуют теоретические предпосылки для наличия тесной взаимосвязи между иммунными нарушениями при РА и аутоиммунной патологией ЩЖ. Изучение распространенности патологии ЩЖ больных РА является актуальным, учитывая резкое возрастание поражения железы после Чернобыльской катастрофы и наличие эндемических зон в различных регионах.
Целью данного исследования явилось изучение коморбидной патологии - изменений тиреоидного статуса у больных ревматоидным артритом.
© Кошукова Г.Н., Петров А.В., Доля Е.М., Заяева А.А., Пушкова Т.Н., 2015 г.
Для достижения поставленной цели нами была набрана группа из 164 больных РА, находящихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко». Все больные соответствовали критериям включения: диагноз РА
верифицировался на основании классификационных критериев РА ACR/EULAR 2010г. [5,1581]; проводилась базисная терапия метотрексатом 10-15 мг/нед.; пациенты не принимали пероральных глюкокортикоидов; отсутствовала сопутствующая клинически значимая патология, что позволяло расценивать группу пациентов как однородную. Контрольная группа была сформирована из здоровых доноров, сопоставимых с группой испытуемых по полу и возрасту (n=57). Для оценки структуры и функции ЩЖ проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, определение содержания в крови гормонов Т3, Т4, ТТГ и АТ к ТГ.
Оценка тиреоидного статуса пациентов включала количественное определение тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тетрайодтиронина (Т4) и антител к тироглобулину (АТ к ТГ) в сыворотке крови человека при помощи иммуноферментных тестсистем (ТТГ-ИФА-БЕСТ стрип, Т3-ИФА-БЕСТ стрип, Т4-ИФА-Бест стрип, Анти-ТГ-ИФА-БЕСТ стрип) производства ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск. Индивидуальные показатели определялись при помощи иммуноферментного анализатора по предварительно построенному калибровочному графику с применением стандартных сывороток с последующим анализом полученных результатов. УЗИ ЩЖ проводилось на многофункциональном аппарате ALOKA SSD-1100.
Полученные в процессе исследования данные обрабатывались методом математической статистики с использованием сертифицированного компьютерного пакета обработки данных STATISTICA-6.0” для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (M), ошибка среднего (m) и стандартное
отклонение, достоверными считались результаты при p<0,05.
Результаты и их обсуждение: На начальном этапе исследования проведено определение показателей тиреоидного статуса у больных РА и пациентов контрольной группы (табл. 1). У больных РА в сравнении с группой контроля содержание Т3 было статистически значимо увеличено на 24.8% (с 1.81±0.078 нмоль/л до 1.45±0.08 нмоль/л; р<0.005), ТТГ - снижено на 26.3% (2.93±0.29 до 2.16±0.11; р<0.02), а Т4 - недостоверно увеличено на 7.7% (с 110.07±6.26 нмоль/л до 118.56±3.10 нмоль/л; р>0.5). Наиболее разительные отличия между больными РА и здоровыми лицами выявлены по уровню антитиреоидных антител к тироглобулину (АТ к ТГ), который у больных почти в 9 раз превышал нормальные показатели (146.22±12.05 ед/мл и 15.77±2.39 ед/мл соответственно,
р<0.001).
Повышение уровней Т3 и снижение ТГГ можно рассматривать как активацию деятельности тиреоидной составляющей эндокринных механизмов регуляции, а повышение уровня АТ к ТГ - усиление неспецифических аутоиммунных реакций организма, что подтверждает роль аутоиммунного компонента в изменениях функции щитовидной железы у больных РА.
Таблица 1
Значения показателей тиреоидного статуса у больных РА (М±т)
Показатели Больные РА (n=164) Контрольная группа (n=57)
Т3, нмоль/л 1.81±0.078* 1.45±0.08
Т4, нмоль/л 118.56±3.10 110.07±6.26
ТТГ, мкМЕ/мл 2.16±0.18** 2.93±0.29
АТ к ТГ, ед/мл 146.22±12.05*** 15.77±2.39
* - р<0.005; ** - р<0.05; *** р<0.001
Анализ тиреоидного статуса в зависимости от длительности заболевания показал, что содержание в крови гормонов Т3 (2.01±0.12 нмоль/л; р<0.001 ) и Т4 (138.38±5.49 нмоль/л;
р<0.001) при длительности заболевания до 5 лет, а гормона Т3 и при длительности заболевания 5-10 лет (1.78±0.10 нмоль/л; р<0.02) существенно превышает значение нормы (1.45±0.08 нмоль/л и 110.07±6.26 нмоль/л соответственно). Уровень Т3 при длительности болезни более 10 лет (1.59±0.13 нмоль/л) почти соответствует нормальному значению, но значимо отличается от уровня при длительности болезни до 10 лет (2.01±0.12 нмоль/л; р<0.05). В свою очередь, содержание в крови гормона Т4 при длительности заболевания более 10 лет (104.30±0.87 нмоль/л) даже ниже, чем в норме, хотя и недостоверно, но существенно ниже, чем при длительности болезни до 5 лет (138.38±5.49 нмоль/л; р<0.001). Статистически значимо (р<0.001) различаются между собой уровни гормона Т4 при длительности болезни до 5 лет (138.38±5.49 нмоль/л) и 5-10 лет (110.78±3.53 нмоль/л). Содержание в крови ТТГ при длительности болезни до 5 лет (1.84±0.13 мкМЕ/мл) и 5-10 лет (1.77±0.13 мкМЕ/мл) существенно отличается (р<0.001) от его содержания при длительности болезни более 10 лет (3.08±0.23 мкМЕ/мл) и в норме (2.93±0.29 мкМЕ/мл). Уровень в крови АТ к ТГ был самым низким при длительности болезни до 5 лет был самым низким и составил 122.0±13.60 ед/мл, а последующим возрос и составил при длительности болезни 510 лет 155.22±22.04 ед/мл и более 10 лет - 164.43±26.60 ед/мл, что во всех случаях было существенно выше, чем в контроле (15.77±2.39 ед/мл).
Полученные данные свидетельствуют, что с удлинением срока болезни происходит постепенное снижение исходно повышенного содержания в крови гормонов Т3 и Т4, а также значительное нарастание уровня АТ к ТГ. Следует отметить, что регистрируемые при длительности болезни до 5 лет клинические и статистические значимые изменения уровней гормонов Т3, Т4 и ТТГ полностью нивелировались и соответствовали нормальным значениям при длительности болезни более 10 лет. С позиции реализации механизмов регуляции такие изменения и динамику содержания тиреоидных гормонов можно объяснить естественной реакцией тиреоидного отдела эндокринной системы на стресс, обусловленного заболеванием на начальном этапе развития болезни. В последующие сроки болезни на фоне прогрессирования и утяжеления заболевания снижение уровней этих гормонов могло свидетельствовать об истощении механизмов эндокринной тиреоидной регуляции. О явном прогрессировании заболевания с нарастанием длительности течения болезни указывал значительный рост уровня АТ к ТГ, что служило подтверждением генерализации аутоиммунного процесса со структурными и функциональными нарушениями ткани щитовидной железы в длительный срок болезни.
Следующим аспектом в изучении тиреоидной регуляции явился анализ содержания тиреоидных гормонов у больных РА в зависимости от активности воспалительного процесса (табл. 2).
Таблица 2
Значения показателей тиреоидного статуса у больных РА в зависимости от активности
воспалительного процесса (М±т)
Показатели Активность воспалительного процесса по индексу DAS 28 (n=164) Группа контроля (n=57) {0}
Ремиссия (n=51) {1} Низкая (n=58) {2} Средняя (n=55){3}
Т3, нмоль/л 2.10±0.13 1.92±0.11 1.37±0.07 р1-3<0.001 р2-3<0.001 1.45±0.08 р0-1<0.001 р0-2<0.005
Т4, нмоль/л 119.30±4.61 128.42±5.60 106.91±5.20 р2-3<0.01 110.07±6.26 р0-2<0.05
ТТГ, мкМЕ/мл 1.60±0.14 2.06±0.16 р:-2<0.05 2.82±0.19 р1_3<0.001 р2-3<0.005 2.93±0.29 р0-1<0.001 р0-2<0.001
АТ к ТГ, ед/мл 150.48±21.03 143.68±18.37 142.44±23.84 15.77±2.39 р0-1<0.001 р0-2<0.001
р0-3<0.001
Примечание. В фигурных скобках номер группы для сравнения.
Содержание в крови Т3 при ремиссии (2.10±0.13 нмоль/л) и низкой степени активности (1.92±0.11 нмоль/л) было статистически значимо выше (р<0.001), чем при средней активности воспаления (1.37±0.07 нмоль/л) и в группе контроля (1.45±0.08 нмоль/л). Различий между значениями содержания этого гормона при средней активности воспаления и в группе контроля не было. Наиболее высокое содержание Т4 отмечено при низкой степени активности воспаления (128.42±5.60 нмоль/л), что существенно отличалось от уровней этого гормона при средней активности воспаления (106.91±5.20 нмоль/л; р<0.01) и в контроле (110.07±6.26 нмоль/л; р<0.05). Уровень ТТГ был самим низким при ремиссии (1.60±0.14 мкМЕ/мл), чуть выше - при низкой активности воспаления (2.06±0.16 мкМЕ/мл), еще выше и почти соответствовал нормальному значению - при средней активности воспаления (2.82±0.19 мкМЕ/мл). Содержание в крови этого гормона при ремиссии и низкой степени активности статистически значимо различались между собою (р<0.05), а также существенно отличались от уровня при средней степени активности (р<0.001 и р<0.005 соответственно). Уровни АТ к ТГ при любой степени активности воспаления были существенно выше, чем в контроле (р<0.001), но не различались между собою.
Из табл. 2 вытекает, что увеличение степени активности воспаления при РА приводило к постепенному снижению исходно повышенного уровня Т3 и к постепенному повышению исходно пониженного уровня ТТГ. Максимальные изменения этих гормонов регистрировались при отсутствии признаков воспаления, а минимальные и соответствующие уровню нормы, в т. ч. Т4, - при наиболее высокой степени активности воспаления (в нашем случае - средней). Такая картина тиреоидного гормонального статуса вырисовывалась при существенном и почти одинаковом повышении уровня АТ к ТГ при любом сроке продолжительности болезни, что подразумевает одинаковое повреждающее действие антител на клетки щитовидной железы.
Если рост уровня гормонов Т3 и Т4 в ремиссию можно объяснить активацией гормонального компонента компенсаторно-приспособительных механизмов организма (по аналогии с длительностью заболевания до 5 лет), то снижение их уровня при росте активности воспаления может быть, вероятно, следствием воздействия на продукцию этих гормонов факторов и продуктов воспалительного процесса.
При анализе данных УЗИ ЩЖ больных РА у 24,17% (n=38) выявлено увеличение объема ЩЖ по сравнению с аналогичным показателем пациентов группы контроля 15,79% (n=9), которое сочеталось с повышением эхогенности ткани щитовидной железы. Указанные изменения, наряду с повышением уровня циркулирующих антител к тироглобулину, позволяет говорить о более частом выявлении нарушения структуры и функции щитовидной железы у больных РА, чем пациентов группы контроля. Данный факт объясняется развитием заболевания на фоне генетически детерминированного дефекта иммунного ответа, приводящего к Т-лимфоцитарной агрессии против собственных тиреоцитов,
заканчивающейся их разрушением.
Таким образом, для больных РА характерны более значимые изменения тиреоидного статуса по сравнению с контрольной группой. Выявлена взаимосвязь изменения уровня гормонов щитовидной железы и клинической картиной заболевания. Отмечено достоверное повышение уровня ТТГ при длительном течении РА, что свидетельствует о формировании субклинического гипотиреоза у данной категории больных. Отмечается значительное повышение уровня антител к тироглобулину у больных РА в отличие пациентов контрольной группы.
Таким образом, в клинической практике необходимо своевременно выявлять коморбидные состояния у больных РА и при составлении плана лечения и мониторинга учитывать их наличие, поскольку сопутствующая патология существенно ухудшает прогноз основного заболевания, влияет на эффективность и переносимость БТ.
Литература
1. Яременко О. Б. Коморбидные состояния при ревматоидном артрите // Здоров’я Украши [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://health-ua.com/pics/pdf/ZU_2013_Cardio_4/64-65.pdf
2. Symmons D., Mathers C., Pfleger B. The global burden of rheumatoid arthritis in the year 2000
[Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.who.int/healthinfo/statistics/bod_
rheumatoidarthritis.pdf
3. Radner H. Systemic literature review of the performance of the 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis: good news of debatable significance //Annals of the Rheumatic Diseases . -2013.-20.-3842
4. Валеева Ф.В., Киселева Т.А., Ахунова Г.Р. Проблемы взаимосвязи патологии щитовидной железы и ревматических заболеваний// Сибирский медицинский журнал. -2011. -№ 4. -Выпуск
2. -Том 26. -С. 22-28.
5. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases.- 2010;69:1580—8.
