CC BY
58
Типы гипертрофии миокарда левого желудочка и система матриксных металлопротеииаз у пациентов с клапанными пороками
41.С. Гончарова, 'Ü.M. Моисеева, Т.М. Алешина, 'Е.В. Шляхта
ФГУ «Федеральный ценгрсердца, крови и эндокрнноло! им имени H.A. Ллмазова Росмедтехшши ни», Саикт-11етербур1
ТУ ПИИ гжепери ментальной медицины РАМП. ( лнкт-Ппероург
Резюме
Работа иосняшема исследованию содержания матриксной металлопротеиназы-9 (MMII 9) и ее ингибитора ( ГИМН 1) в сыворотке крови больных с аортальным стеновом и ми гра.ibiioi'i или аортальной недостаточностью, а также анализу свяли типа гниер|рофии миокарда левого желудочка с изменениями в системе ММП/ТИМП. Показано, что у пациентов с объемной перегрузкой левою желудочка (митральная или аортальная недостаточное! t.) cooi ношение ММI l/Tl IМ11 в сыворотке крови было высоким за сче! преобладания М М11—9. Увеличение индекса MM 11-9/Т11МП I было тесно связано г нарастанием конеч1Ю-диа1:толнческоп>размералевогожелудочка. I 1аиболее ярко дисбаланс в системе матриксных металлоиротеиназ был выражен при мезенхпмалыюй дисплазии. У пациентов с гипертрофией миокарда. вызванной нагрузкой давлением (аортальный стеноз), баланс в системе MM 11/ТИМ11 в сыворотке крови смещен в сторону блокады М МП. что можп свидетельствовать о потере контроля над избыточным образованием стромы. Кроме топ», повышение сывороточного уровня ТИМ II 1 при аортальном стенозе было ассоциировано со снижением сократительной способности левого желудочка.
Ключевые слова: матриксные металлопротепмазы. i ппертрофия левого желудочка, клапанная naro.ioi пя.
Type of left ventricular hypertrophy and matrix metalloproteinase in patient with valvular disease
N.S. Goncharova, O.M. Moiseeva, G.M. Aleshina, E.V. Shlyakhto
Resume
The si tidy object ive was to invest igatc serum concent rat ionsol matrix metal loproteinase-9 (M M P 9) and it inhibitor (TIMP 1) in patients with aortic stenosis and mitral or aortic regurgitat ion. It was revealed that serum MMP 9 and TIMP I levels correlated with type of left ventricular hypertrophy. In patient with mitral or aortic regurgitation (vol nine load) MMP/TIMP ratio was increased due to prevalence of MMP 9. Increased serum MMP 9/TIMP 1 index was related to enlargement of left ventricularend-diastolic volume. The greatest disbalance in matrix metalloproteinase system was observed in patient's with inherent connective tissue disease. In patients with pressure load hypertrophy (aortic stenosis) serum MMP blockade prevalence was observed, which promoted heart fibrosis development. Furthermore, increased serum TIMP-I level was associated with decreased left ventricular injection fraction in patients with aortic stenosis.
Key words: matrix metalloproteinase, left ventricular hypertrophy, valvular disease.
Статьи поступили в редакцию: 15.11.07. и принята к печати: 16.12.07.
Ежегодно в стационарах европейских стран у ми рае I от 10 ло 20% пациентов с клиникой умеренной и около 10% больных с клиникой тяжелой хронической сердечно!! недостаточности (ХСН) 111. Наиболее значимым предиктором развития ХСН является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). При этом концентрический тип ремоделирования миокарда является наиболее прогностически неблагоприятным в отношении частоты развития сердечно-сосудистых событий: 3.53 случая на 100 пациентов в гол против 2.56 при ¿эксцентрическом варианте ГЛЖ [2]. Развитие ГЛЖ является естественной компенсаторной реакцией, возникающей в ответ на увеличение нагрузки давлением или объемом. Физиологический смысл развития гипертрофии кардиомпопитое — обеспечение наиболее экономичного режима функционирования засчетувеличения сокра I и гельного
потенциала существующих клеток. Кроме того, в соответствии с законом Лапласа гипертрофия миокарда призвана уменьшить гемодинамнческнй стресс на стенку левого желудочка при перегрузке давлением. 11а клеточном уровне гипертрофия кардиомпоцитов тесно связана с изменением стромальиого компонента сердца, так как повышение жесткости миокарда служит дополнительным механизмом, направленным на уменьшение растя жен и я м и с »карла ни реду I фежлен 11е его д плата! ш и |3|. ()дпако развт ие сердечного фиброза определяется ие только активным синтезом коллагена в миокарде, но и нарушением процессов его деградации. Разрушение коллагена происходит с участием ждогеииых протеиназ, среди которых основное значение имеют матриксные метачлопротеииазы (ММ11) [4|. Большинство исследований, посвященных изучению роли ММII и их инги-
\РТ£РНЛЛЬНАЯ ППШПТШЗИЯ ТОМ 13.V i 2007
287
биторов в процессах ремолелирования миокарда Л Ж в условиях нагрузки объемом или давлением, выполнено на экспериментальном материале [Г>|
Оцеп ка лнаглости» ice ко i i ; и гач и мост и о и реде. кипя сывороточной концентрации МММ 9 и ее тканевого ингибитора I типа ('ГИМН 1) при различных гипах Г. 1Ж на примере пациентов с аортальным стенозом (АС) и митральной недостаточностью (МИ) или аортальной недостаточностью (Al I) и послужила целью настоящего исследовании.
Материалы н методы
За периоде, октября 2004 по февраль 2006 в откры тое проспективное кон гролируемое исследование включено 52 пациента с гемодипамически значимыми изолированными неревматическими клапанными пороками левых камер сердца. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от гипа гемодинамическои перефузки левого желудочка: I фуипа( перегрузка давлен нем) - 34 пациента с изолированным А( , и II группа (nepei рузка объемом) 18 пациентов с Al I ( п= 1 1) или М11 (п^7).
11ациенты с инфекционным эндокардитом и ревмати ческой болезнью сердца в исследование не включались. Этиология порока была верифицирована на основании результатов гистолоп г lecKoro исследования интраонера ционно полученного материала. В I группе преобладали больные с дегенеративным кальштнозом аортального клапана(АК) (64,7%),остальные35,3% составляли пациенты с врожденным пороком сердца: двустворчат ым \К с кальцпнозом. Во II группе у большинства пациентов в генезе порока обнаружена мезеихимальная дисилазия, что обусловлено преобладанием больных с поражением ми трального клапана (МК).
Средний возраст нацией тов I фупны составлял (>(),(> г 1.6 лет. Пациенты с объемной перегрузкой . 1Ж были значительно моложе (52,1 ± 2,7 лет) В обеих группах преобладали лица мужского пола. N больных группы АС чаще peí истрировалось гемодипамически значимое поражение коронарных артерии (35.2%). но поводу которого выполнялось аортокоронарпое шупгированпе. Пациенты двух групп существенно не различались по частоте развития фибрилляции предсердии. 1яжести ХСН, наличию сончтствуюшей артериальной гииертсн-зни (AI ), курению и индексу массы тела (Табл.Г)
ЭхОкардиографпческоеобследование проводи.юсьна аппарате YINGMIID, System Five (GE, США) по стандартному протоколу с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по формуле R. Devereux (1977). Концентрацию MMII-9 и ТИМП-1 в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом с помощью стандартного набора «Qiiantikiiir » (R&D Systems, С ША) для ММИ-9 и «BioSonrce» (Бельгия) для ГИМН 1. До проведения исследований пробы хранились при -70 С.
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных статистических программ StatisLiea loi Windows ver. 6.0. Различия считались достоверными при р<0.05. Результаты представлены в виде М ± т.
Результаты
V пациентов с АН п МИ гипертрофия миокарда носила эксцентричный характер, тогда как в группе АС отмечалась характерная концентрическая ГЛЖ (Табл.2). В обеих группах тяжесть гипертрофии миокарда определялась степенью гемодинамической nepci рузки. ИММЛЖ был значительно выше в группе больных с объемной перефузкой JIЖ (355,9 ±14,3 г/м против 199,9±8.1 г/м2в группе больших с \С:р<0.01). Высокий градиент давления па АК (i—0,37; р^О.ОЗ) и сопутствующая АГ приводили к формированию более выраженной ГЛЖ (ММ. 1Ж 372.8 ±15,3 i у больных с АГ н 300,7 ±28.8 i без АГ: р-0,03). Сопутствующая AI \ пациен тов с АС не только приводила к увеличению 11ММЛЖ. но и способствовала формировании) концентрического шиа ремолелирования миокарда. В группе иерсфузкп объемом тяжесть ГЛЖ зависела от степени клапанной рсгурги гацпи. В настоящем исследовании не выявлено связи между тяжестью ГЛЖ и возрастом, полом пациен тов, анамнезом курения, сопутствующей 1П)С и наличием фибрилляции предсердий.
В обеих группах при увеличении ИММЛЖ отмечена i енденцня к снижению глобальной сократительной способности миокарда (I группа т^-0.29; р=0,09; II группа г=-0.48: р-0.05) и нарастанию функционального »схасса XCII (ФК XCII) у пациентов труппы AC (II ФК при 11М МЛЖ 173.7 -14.7 г/м2:111 ФК при 209,2 ±9,6 г/м2; IV ФК при 229.1 ±9.9 г/м-: рЧ),08). I !ебыло выявлено связи
Таблица i
СРДВННТЕЛЫ1 \Я К ЛII I III К О - Д Е М О ГР А Ф И1IEC К А Я ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ ДВУХ ГРУПП
Группы АС AII+MH
Показатели в=34 п=18
бозраст, лет 60.6 + 1,6 52.1 ± 2.7*
женщины: мужчины 12:22 4:14
Дегенеративный кальциноз А К. % 64,7 16.7*
ДвустворчатiV АК. % 35.3 5,5*
Мезеихимальная дисплазия. % 0 77.8*
Индекс массы тела, кг/м- 25.3 ± 0.7 25.6 ±4.5
Курение, % 23,5 27.7
Фибрилляция предсердий, % 25.9 41.6
XCF ИФК% 29,4 29,4
ХСН III ФК,% 64,7 58,8
ХСН 1УФК.% 5.9 11.8
Сопутствующие заболевания:
Артериальная пшертензия, % 73.5 83,3
ИБС, % 35.2 5,5*
288
АРТЕРИАЛЬНАЯ ПШЕРТЕПЗИЯ ТОМ 13 № 1 20(17
Таблица 2
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДАННЫХ ЭХ0КАРДИ01 РАФИЧЕС КОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
ПАЦИЕНТОВ ДВУХ ГРУПП ДО ОПЕРАЦИИ
Группы Показатели АС M ± in п=34 AJI+MH M ± m; п=18
Левое предсердие, мм 43.9 ± 0,9 51.8 ±2,6*
Коиечно-днастолический размер Л Ж мм 50.7 ± 0,8 67.0 ± 1,5*
Конечно-систолический диаметр. 1Ж. мм 34,2 ± 0,3 45.6 t 1,6*
Толщина межжелудочковой нерегоролки. мм 14.1 ] 0,4 11.2 + 0.5*
Гол шина задней стенки Л Ж, мм 12,9 ± 0.3 10,9 ±0.4
Фракция выброса, Simpson. % 63.1 ± 1.8 53,1 ± 2.7
Градиент на аортальном клапане, мм рт. ст. НО ±4.5 13 ±3.6*
Аортальная регургиташш, степень - 3-4*
Градиент на митральном клапане, мм рт. ст. 1.7 ±0.2 3.9±0,7*
Митральная регургитання. с тенень - 3-4*
Давление в легочной артерии, мм рт. гг. 31,2 ! 2.3 35,9 ± 2.8
Индекс массы миокарда J Ж. г/м- 199,9 ±8,1 355.9 ±14.3*
Относительная толщина стенки ЛЖ 0,54 ! 0.02 0.33±0,02*
Достоверного. различий показателей до операции: * р<(),0
между сократительной способное ! ью левого желудочка и толщиной стенок миокарда.
Обнаружены принципиальные различия и соотношении МММ 9/ТИМП I у пациентов с разными типами гсмодппамической перегрузки ЛЖ (и I i руние - 0,45 ± 0,04 против 1,28+ 0.01 во II группе; р<0.01) У пациентов с АС уровень MM 11 9 был более низким по сравнению с пациентами группы объемной перегрузки ЛЖ, что, как известно, может способствовать депозиты коллагена в миокарде (265,5 ± 24,6 ш/мл против Г)94,6 ± 19,5 нг/мл соответственно; р<(),01). Коицетрация ТИМП I в сыворотке крови значительно превышала нормативные значения в обеих группах (норма 92-1 16 пг/мл), причем была наибольшей у пациентов с перегрузкой давлением (607,9 г 11,1 иг/ мл против 475.5 ± 42.2 иг мл: р<0.01). У пациентов с АС баланс МММ 9/TIIMII 1 смешен в сторону преобладания ГИМН I (0.45 ± 0.01). что свидетель-сгвуеч о повышенном иигибйторном контроле MMII и соответственно потере контроля над избыточным образованием экс Граце л л юл яр но го матрикса. С ниже-пне сократительной способности миокарда у больных i АС было ассоциировано с увеличением концентрации ТИМП I в сыворотке крови (г^-0,45; рН),03).
В группе пациентов с перегрузкой объемом показатель ММП-9/TI IMIl I был высоким за счет преобладания MMII-9 (1.2.4+ 0.01). Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией МММ 9 и И ММ Л Ж (г=0,61; р=0,02). Рост показателя ММП 9/ ТИМП 1 был ассоциирован с увеличением конечного систолического размера левого желудочка (г-0,67: рЧ),01). конечного ди астол и чес ко го размера левого желудочка (г=0,67; р-0,01) и снижением глобальной сократительной способности миокарда (при Ф№<60% 1,5 ±0,2 и при ФВ>60%0.9 i 0,13; р=0,03). У пациентов с соединительнотканной дисплазией уровень ММ 11-9 был наибольшим (626.1 ± 64.6нг/мл по сравнению с 307.0 ± 41.2 иг/мл при склеродегенеративном поражении и 284.3 ± 32.9 нг/мл при кальцинозедвустворчатогоаор-гального клапана: р<0,01). В настоящем исследовании не выявлено связи межд\ уровнем ММП 9, ТИМП I и сыворотке крови и возрастом, иолом, анамнезом ку-
рения. сопутствующей ИБС, наличием фибрилляции предсердий в обеих группах пациентов.
Обсуждение
^моделирование миокарда при аортальном стенозе и аортальной или митральной иедостаточностях обусловлено различиями в напряжении стенки Л Ж под действием разных типов nai рузки. При перегрузке давлением увеличивается систолическое напряжение стенки ЛЖ. в результате чего развивается концентрическая I ппертрофия. Долгое время считалось, что если ГЛЖ и относительная толщина стенки ЛЖ не увеличиваются пропорционально давлению, то происходит избыточное систолическое напряжение стенки ЛЖ и повышенная постна« рузка приводит к снижению сократительной способности миокарда |7|. Однако в настоящем исследовании увеличение ИММЛЖ сопровождалось снижением глобальной сократителышй способности миокарда и нарастанием тяжести ХСИ. Аналогичные данные получены M.Kupari с соавторами (2005), который на примере 137 пациентов с изолированным гемодппамнчески значимым АС показал, что основным предиктором систолической дисфункции и развития ХСИ является увеличение ИМ МЛЖ. Эти клинические наблюдения находят подтверждение и в эксперименте. У теиетически-модпфпцпрованных животных с блокадой развития гипертрофии миокарда при хронической перегрузке давлением отсутствие достаточной ГЛЖ и нормализации систолического напряжения стенки ЛЖ и«* приводило к ухудшению функции ЛЖ |8|.
При морфологическом исследовании миокарда ЛЖ у пациентов с АС выявлено, что с нарастанием тяжести ГЛЖ увеличивается доля фиброза и дегенерация карди-омпоцитов, что сопровождается повышением конечного дпасподического давления ЛЖ и снижением фракции выброса ЛЖ |7| Таким образом, экспериментальные и клинические наблюдения подвергают сомнению парадигму о необходимости компенсаторной ГЛЖ и позволяют сделать вывод о том, что гипертрофия миокарда всегда носи т дезадаптивный характер [1, 10, 111
При перегрузке объемом увеличивается диастол пчес-к( >е nai 1 ряжение t т(1 н к п Л Ж.' п о ведет к зксi ie и тр и ческой
ДРТЫЧ1АЛ ЬИ ДЯ I ИИЕРТЕИЗИЯ ТОМ 13 V 4 201)7 289
гипертрофии и дилатации полости Л Ж. Большой диа-столический объем ЛЖ дает возможность поддержипать высокий сердечный выброс для сохранения адекватного ударного объема. Благодаря этой компенсаторной фазе, большинство пациентов остаются бессимптомными в течение десятилетий | 12|. В отличие от перегрузки давлением ГЛЖ при перегрузке объемом менее выражена и сопряжена с уменьшением количества миофибрилл. что негативно влияет на сократительную способность миокарда 1131.
Миокардиальный фиброз является основной причиной систолической и диастол ической дисфункции. 1Ж. В норме строма миокарда связываеч кардномиоцитм между собой и другими клетками, помогаем синхронизировать сокращение и расслабление во время систо. п>1 и диас толы (14). При разрушении нормальной трехмерной сети внеклеточного матрикса изменяется геометрия ЛЖ, нарушаются клеточные контакты кардиомиоци гов, развивается дилатацня ЛЖ и прогрессирует XCII 115| Состояние стромы миокарда регулируется системой MMII и их тканевых ингибиторов (ТИ М11) В нормальном миокарде МММ и ТММП находятся в равном соотношении и их содержание крайне низкое | Н>|. Однако в патологических условиях содержание и соотношение ММП/ТИМП изменяются. Известно, что дилатация Л Ж и ирогрессирование XCII сопровождается i ииериро-дукцией ММ 11 и неадекватным ингибированием TI IM11 117|. Кроме того, повышенная активность MMII может выступать в качеп ве индуктора апон roí ической гибели кардиомиоцитов. что вносит дополнительный вклад в развитие дисфункции миокарда 118|.
В настоящем исследовании у пациентов с объемной перегрузкой соотношение ММII ГИМН в сыворотке крови было высоким за счеч преобладания ММ I I-9. Повышение индекса МММ-9/ТИМП I было ассоциировано с дилатацией ЛЖ и снижением глобальной сократительной способности миокарда ЛЖ. Избыточное содержание М М11 -9 и отсутп вне адеква i ного контроля ГИМН I ведет к ремоделировашпо стромы миокарда и дилатации ЛЖ [5, 19|. Кроме того, одной из многочисленных причин дилатацииЛЖ при перегрузке объемом является нарушение структуры зкетрацеллк)-Лярного матрикса даже при о тсутствии изменений в его содержании |14|. Так, например, MMII-9 по-разному расщепляет коллаген и эластин. Это ведет к изменению эластии/коллагенового соотношения, при котором нарушается синхронная работа кардиомиоцитов 117|. У пациентов с соединительнотканной дисплазией уровень М М11 - 9 был на и бол ьш и м. П р и ч и на дан н ого < [>е н омена, вероятно, кроется во врожденных нарушениях синтеза и деградации белков экстрацедлюлярного матрикса.
С другой стороны, сниженная активность ММII при хронической перегрузке давлением може-i способствовать депозиции коллагена в миокарде в процессе ремоделироваиия |5|. В проведенном нами исследовании v пациентов с АС выявлено смешение баланса ММГ1-9/ТИМП 1 в сыворотке крови в сторону блокады ММП-9. что может свидетельствовать о потере контроля над избыточным образованием стромы. Повышение сывороточного уровня ГИМН I при АС было тесно связано со снижением сократительной способности ЛЖ. Выявленная корреляционная зави-
симость не отражает прямую причинно-следственную связь. Однако ее можно объяснить с учетом результатов следующих экспериментальных и клинических наблюдений. При гистологическом исследовании миокарда ЛЖ у пациен тов с АС и v экспериментальных животных с лигпрованной аор той степень фиброза была прямо пропорциональна уровням ТИМ II In TI IM 11 -2 [5,20,211. А увеличение доли фиброза и дегенерации кардиомиоцитов при клинико-морфологических сопоставлениях сопровождается снижением фракции выброса Л Ж |9|. Таким образом, содержа!шеТИ МП -1 в сыворотке крови может косвенно свш1ете,1ьствовать о тяжести фиброзных изменений в миокарде и прогнозировать развитие ХСН. Гак по данным S.H. Ahmed с соавторами (2006) у пациентов с ГЛЖ и признаками ХСН на фоне А Г уровень I ИМИ 1 был значительно выше, чем у пациентов с Ai и без ГЛЖ [21].
Таки м образом, исследова мне кон цеигра нии ММП 9 и ГИМН I в сыворотке крови у больных с клапанной па тологией сердца может отражать характер н направленность ремоделироваиия миокарда. Предполагается, что система MMII в будущем может стать точкой приложения лекарственной терапии, поскольку в эксперименте на животных показано, что фармакологическая блокада MMII значительно ослабляет процессы ремоделироваиия миокарда при хронической перегрузке объемом, артериальной гинертензин. инфаркте миокарда и ряде других состояний 122, 231.
Литература
1. Lips D.I J.. deWindt L.J., van Kraaij D.J.W., Doevendans P.A. el all. Molecular determinants oi myocardial hypertrophy and failure: alternative pathways for beneficial and maladaptive hypertrophy // European Mean Journal. 2002; 24:10:883-896.
2. Schillaei G.. Verdeccliia P.. Porcellati C\. Cuccurullo O. Cominuoius relation between left ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension// Hypertension. 2000. 35: 580-586.
3. Weber K.T., Janicki J S., Shroff S.G.et al Collagen remodeling of the pressure-overloaded, hvpertrophied nonhuman primate myocardium //Cire Res. 1988:62:757 765.
4. Spinale F.G., Colter M.L., Krombach S.R., Mukhcrjee R. el ;il Matrix metal loproceinase inhibition during the development oi congestive heart failure: effects on left ventricular dimensions and function //Circ Res. 1999:85:364 -376.
5 Nagainoto Y„ Carabeilo B.A., Coker M.Let al Differential effects of pressure or volume overload on myocardial MMP levels and inhibitory control // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000: 278:151 161.
6. Devereux R.B.. ReichekN. Hchocardii»graphic determination ot left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method /j Circulation. 1977:55:4:613-618.
7 Spann J.F., Bove A.A.. Natarajan G.. Kreulen T. Ventricular performance, pump function and compensatory mechanisms in patienb with aortic stenosis // Circulation 1980: 62:576-582.
8. Buermans H.P.J., Paul us F.J Iconoclasts topple adaptive myocardial hypertrophy in aortic stenosis // European Heart Journal. 2005: 26:17:1697-1699.
9. 1 lein S.. Anion E.. Kostin S. et al. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart structural deterioration and compensatory mechanisms // Circulation 2003: 107: 984-990.
10. Hill J. A.. \ I oh sen Karimi. William Kutschke, Robin L Davisson. Kathv Zimmerman: Zhengvi Wang. Richard E. Kerber, WVhs R M. Cardiac 1 lypertrophy Is Not a Required Compensatory
290 АРТЕРИАЛЬНАЯ ШГГЕРТЕНЗИЯ TOM 13 V 4 2007
Response to Short-Term Pressure Overload // Circulat ion. 2000; 101: 2863-2871.
11. Kupari M., Turto M.t Lommi J. Left ventricular hypertrophy in aortic valve stenosis: preventive or promotive of systolic dysfunction and heart failure? // European Heart Journal. 2005; 26:17: 1790 1796.
12. Bashore T. M. Afterload reduction in chronic aortic regurgitation //J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1031 1033.
13. Borer J. S., Truter S., Herrold E.M. et. al. Myocardial fibrosis in chronic aortic regurgitation molecular and cellular responses to volume overload //Circulation. 2002:105:1837-1842.
14. Brower G. L., Gardner J.D., Forman M.F. et al. The relationship between myocardial extracellular matrix remodeling and ventricular function // Eur J Cardiothorac Surg. 2006; 30: 604-610.
15. Polyakova V., Hein S.. Kostin S.. Ziegelhoeffer T. el al. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in pressure-overloaded human myocardium during heart failure progression //journal of t he American College of Cardiology. 2004; 44:8: 1609-1618.
16. Mu jurndar V.S..etal. Temporal regulation of extracellular matrix components intransition from compensatory hypen rophy to decompansatorv heari failure// I Hvpertens. 1999; 17:2: 261-270.
17. Cox M.J., Sood I I.S., 1 lunt M.J.etal. Apoptosis in the left ventricle of chronic volume overload causes endocardial endot helial dysfunction in rats.// AJ P Heart. 2002:282: 1197-1205.
18. Spinale F.G. Cell-matrix signaling and thrombospondin: another link to myocardial matrix remodeling// Circ Res. 2004 Sep 3; 95(5):446-8.
19. Fielitz j., Leuschner M., Zurbrhgg H. R., Mannack B. et al. Regulation of matrix metal loproteinases and their inhibitors in the left ventricular myocardium of patients with aortic stenosis // Journal of Molecular Medicine. 2004; 82:12: 809-820.
20. Hevmans S., Schroen B., Vermeersch P., Milting II et al. Increased Cardiac Expression of Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is related to cardiac fibrosis and dysfunction in the chronic pressure-overloaded human heart //Circulation. 2005; 112: I 136-1144.
21. Ahmed S.H., Clark LI.., Pennington W.R. et al. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease// Circulation. 2006: 1 13:2089-2096.
22. Opie L. H. Cellular basis for therapeutic choices in heart failure //Circulation. 2004; 110:2559 2561.
23. Li H. et al. MMP/T1MP expression in spontaneously hypertensive heart failure: the effects of ACE- and MMP-inhibilion // Cardivase Res. 2000; 46:2: 298-306.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИГТЕРТЕНЗИЯ TOM 13 №4 2007
