Типологические и половые особенности морфологии щитовидной железы при длительной субтотальной гипоксии головного мозга у крыс Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 611.441:[612.824.4: 57.084.1]

ТИПОЛОГИЧЕСКИЕ И ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ СУБТОТАЛЬНОЙ ГИПОКСИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА У КРЫС

Криштоп В. В. \ Румянцева Т. А. 2, Никонорова В. Г.1

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ (ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России), 153012, г. Иваново, Россия

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, 150000, г. Ярославль, Россия

Для корреспонденции: Криштоп Владимир Владимирович, руководитель научно-исследовательского центра, ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России, е-mail: chrishtop@mail.ru

For correspondence: Chrishtop V.V., Head of Scientific research center, Ivanovo State Medical Academy, е-mail: chrishtop@mail.ru

Information about authors:

Chrishtop V. V., http://orcid.org/0000-0002-9267-5800 Rumyantseva T. A., http://orcid.org/0000-0002-8035-4065 Nikonorova V. G., http:// orcid.org/0000-0001-9453-4262

РЕЗЮМЕ

Многочисленными исследованиями показано влияние функционального состояния щитовидной железы на протекание церебральной гипоперфузии. Большую роль при этом играют типологические особенности организма. Эксперимент поставлен на 56 крысах линии Wistar обоего пола. Церебральная гипоперфузия моделировалась путем двусторонней окклюзии сонных артерий. Стрессоустойчивость и уровень когнитивных способностей изучались при помощи теста открытое поле и водный лабиринт Морриса. Материал забирался на 60 и 90 сутки эксперимента. На микропрепаратах щитовидной железы измеряли высоту тироцитов, диаметр фолликулов, площадь единичного островка интерфолликулярного эпителия, удельную долю перифолликулярных гемокапилляров и среднюю площадь цитоплазмы тучных клеток. При световой микроскопии микропрепаратов через 60 суток были выявлены признаки гипофункции органа, зафиксирована «мозаичность» кровенаполнения междольковых сосудов, участки плазморрагий, значительно увеличивается количество расширенных лимфатических сосудов. Одновременно возрастает количество внутрифолликулярных дескваматов. На периферии органа отмечается выраженный фолликулогенез. В районе инвагинации тиреоидного эпителия часто встречаются тканевые базофилы в состоянии дегрануляции. На 90 сутки перманентной гипоксии головного мозга отмечаются признаки повышения активности фолликулярного эпителия, проявляющиеся увеличением частоты новообразования фолликулов как на периферии, так и в центре органа. В гемомикроциркуляторном русле сохраняются явления массового отмежевания плазмы и формирования эритроцитарных агрегатов, что понижает эффективность транскапиллярного траспорта и может быть одной из причин массивных дескваматов тиреоидного эпителия. Таким образом, церебральная гипоксия длительностью 2 месяца вызывает гипофункциональное состояние щитовидной железы, ассоциированное с активацией фолликулогенеза и мозаичностью кровенаполнения кровеносных сосудов. Для самцов и животных с низким уровнем стрессоустойчивости характерно более значимое снижение функции щитовидной железы, для животных с высоким уровнем когнитивных способностей - снижение активности сосудистого русла и тучных клеток. Церебральная гипоксия длительностью 3 месяца сопровождается гиперемией перифолликулярных гемокапилляров и ростом активности тиреоидного эпителия.

Ключевые слова: щитовидная железа, пол, стрессоустойчивость, когнитивные способности, церебральная гипоперфузия, эксперимент.

TYPOLOGICAL AND SEXUAL FEATURES OF THE THYROID MORPHOLOGY IN LONG-TERM SUBTOTAL BRAIN HYPOXIA IN RATS

Chrishtop V. V., Rumyantseva T. A., Nikonorova V. G.

Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russia Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia

SUMMARY

Numerous studies have shown the effect of the functional state of the thyroid gland on the course of cerebral hypoperfusion. The typological characteristics of the organism play an important role in this. The experiment was performed on 56 Wistar rats of both sexes. Cerebral hypoperfusion was modeled by bilateral occlusion of the carotid arteries. Stress tolerance and the level of cognitive abilities were studied using the open field test and the water maze. Biomaterial was collected on the 60th and 90th days of the experiment. Thyroid height, follicular diameter, the area of a single

islet of the interfollicular epithelium, the specific fraction of the perifollicular hemocapillaries, and the average area of mast cell cytoplasm were measured on the thyroid gland micropreparations. Under light microscopy of microprepa-rations, after 60 days, signs of organ hypofunction were detected, «mosaic» blood filling of the interlobular vessels, plazmorrhagia sections were recorded, the number of dilated lymphatic vessels significantly increased. At the same time, the number of intrafollicular desquamates is increasing. On the periphery of the organ, marked folliculogenesis is noted. In the area of invasion of the thyroid epithelium, tissue basophils are often found in a state of degranulation. 90 days of permanent cerebral hypoxia is characterized by an increase in signs of activity of follicular epithelium associated with a large number of cases of folliculogenesis both on the periphery and in the center of the organ. On the part of the hemomicrocirculatory bed, the phenomena of mass separation of plasma and the formation of erythrocyte aggregates persist, which reduces the effectiveness of transcapillary transport and may be one of the reasons for massive desquamates of thyroid epithelium. Thus, cerebral hypoxia lasting 2 months causes a hypofunctional state of the thyroid gland, associated with activation of folliculogenesis and mosaic blood supply to the blood vessels. The male sex and low level of stress resistance of animals are characterized by a more pronounced hypofunctional state of the thyroid gland, and a high level of cognitive ability with a decrease in the activity of the vascular bed and mast cells. Cerebral hypoxia lasting 3 months is accompanied by hyperemia of the perifollicular hemocapillaries and an increase in the activity of the thyroid epithelium.

Key words: thyroid gland, sex, stress tolerance, cognitive abilities, cerebral hypoperfusion, simulation.

Многочисленными исследованиями установлено, что щитовидная железа подвержена специфическим морфологическим изменениям при действии стрессовых факторов, соответственно их интенсивности и характеру [1], например, при гипотиреозе устойчивость организма к стрессовым воздействиям и его адаптивные возможности снижаются [2]. Тиреоидное обеспечение структур центрального и локального звена стресс-лимитирующей системы зависит от типологических особенностей животного, его возраста и пола [3-4]. Вместе с тем, в практической медицине в качестве фоновых состояний фигурируют в основном адаптационно-компенсаторные состояния организма, например, церебральная гипоперфузия [5]. Учитывая недостаточное количество морфологических данных о влиянии исходного уровня стрессо-устойчивости и противоречивость данных о связи низкого уровня тиреоидных гормонов с благоприятным исходом при заболеваниях, сопровождающихся церебральной гипопер-фузией [6; 7], мы поставили цель - оценить динамику структурных изменений фолликул-лярного аппарата и гемомикроциркуляторного русла щитовидной железы крыс при длительной субтотальной гипоксии головного мозга.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на 56 крысах ММаг (28 самцов и 28 самок) массой 180-220 г. Животные содержались в стандартных условиях на рационе вивария и были разделены на две группы: первая - контрольная - 24 (12 самцов и 12 самок), у животных второй группы (16 самцов и 16 самок) моделировали субтотальную ишемию головного мозга. Эксперимент одобрен Этическим комитетом ФБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (протокол №8 от 24.03.16) и выполнен в соответствии с соблюдением «Правил проведения работ с использованием эксперимен-

тальных животных». Ориентировочно-исследовательское поведение животных оценивалось, перед включением животных в эксперимент с помощью теста «открытое поле». По результатам тестирования исследуемые животные были разделены на две подгруппы: животные высоким (ВУС) и низким уровнем стрессоу-стойчивости (НУС), по 12 животных в каждой подгруппе. Для оценки состояния когнитивных функций использовался тест - водный лабиринт Морриса [8], в котором все животные были разделены на две подгруппы: с высоким (ВУК) и низким уровнем развития когнитивных функций (НУК). Распределение животным осуществлялось с учетом предварительного тестирования, так, чтобы животные, выведенные из исследования, в каждый срок были представлены одинаковым числом самцов и самок, животных с НУС и ВУС, животных с НУК и ВУК.

Моделирование церебральной гипоперфузии проводили путем одномоментной необратимой билатеральной окклюзии общих сонных артерий [9]. Операция проводилась под внутри-брюшинным наркозом золетилом. Выживших после операции животных (24 самца и 24 самки) выводили из эксперимента спустя 60 и 90 суток после операции (по 16 животных, из которых 8 животных с ВУК и 8 животных с НУК). На срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, определялись высота тиреоидного эпителия фолликулов (Ш), максимальный и перпендикулярный ему диаметр фолликула, на основании которых рассчитывался средний диаметр фолликула (БО, площадь единичного островка интерфолликулярного эпителия (81), удельная площадь перифолликуллярных гемокапилляров (8Ь). При окраске по методу Браше определялась средняя площадь тучных клеток (8Ш) [10]. Статистическая обработка данных включала вычисление среднеарифметического значения и его ошибки. О значимости различий судили

2019, т. 9, № 4

крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины

по величине ^критерия Стьюдента, использовались следующие обозначения: * - различия с группой контроля достоверны (р<0,05), # - различия с альтернативной достоверны (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Спустя 60 суток после операции на микропрепаратах зафиксирована «мозаичность» кровенаполнения междольковых сосудов, спазм артериол щитовидной железы (рис.1б,в). Перифоллику-лярные гемокапилляры умеренно полнокровны (рис.1а). Появляются участки плазморрагий (рис.1а), значительно увеличивается количество

расширенных лимфатических сосудов (рис.1б), которые у интактных животных не визуализируются. Одновременно возрастает количество вну-трифолликулярных дескваматов (рис.1а), часть из которых приобретает пиронинофильные тинкто-риальные свойства (рис.1г). На периферии органа отмечается выраженный фолликулогенез (рис.1г). В районе инвагинации тиреоидного эпителия часто встречаются тучные клетки в состоянии дегра-нуляции, так же дегранулированы и парафоллику-лярные тучные клетки, в то время как цитоплазма крупных округлых паравазальных клеток заполнена пиронинофильными гранулами (рис.1 г).

Рисунок 1. Морфологическая картина щитовидной железы спустя 2 месяца после развития церебральной гипоперфузии. Об. 40. Фрагмент фотографии. А.Б.В. Окрашивание гематоксилином и эозином. Г. Окрашивание метиленовым зеленым и пиронином.

А. 1 - умеренно полнокровные перифолликулярные гемокапилляры; 2 - отмежевание плазмы в просвете вены; 3 -десквамат. Б. 1 - умеренно полнокровная междольковая вена; 2 - полнокровная междольковая артерия; 3 - умеренно полнокровные перифолликулярные гемокапилляры; 4 - расширенный лимфатический сосуд. В. 1 - Мелкие артерии в состоянии сильного спазма, просвет закрыт; 2 - полнокровие крупных междольковых вен; 3 - эритроциты в перифооликулярных гемокапиллярах в форме «монетных столбиков»; 4 - базофильный десквамат тиреоидного эпителия. Г. Периферия железы. 1 - инвагинация тиреоидного эпителия; 2 - дегранулировавший тканевой базофил в области фолликулогене-за; 3 - спазм артерий; 4 - множественные пиронинофильные дескваматы; 5 - пиронинофобные

дескваматы.

Данные морфометрии демонстрируют достоверное снижение активности тиреоидного эпителия фолликулов у самцов, животных с НУС и НУК. Об этом свидетельствует достоверное снижение высоты тироцитов в указанных группах (см. Таблица). Средняя площадь островка интерфолликулярного эпителия достоверно возрастает во всех подгруппах за исключением животных с НУС (-31% показателей интактных животных), в то время как у животных с ВУС происходит максимальный рост (+146% к показателям интактных животных). Эти изменения согласуются с визуальной выраженностью фолликуллогенеза в указанных подгруппах.

Уровень кровенаполнения перифолликуляр-ных гемокапилляров достоверно возрастает во всех изучаемых подгруппах в большей степени у самок и животных с ВУС (на 132% и 126% от показателей интактных животных) и в меньшей степени у животных с НУС и ВУК (на 65% и на 55% от показателей интактных животных), т.е. в тех подгруппах, где отмечались наибольшие значения среднего размера островка интерфол-ликуллярного эпителия и наибольшая средняя высота фолликулярных эндокриноцитов.

Щитовидная железа на 90 сутки перманентной гипоксии головного мозга характеризуется ростом средней высоты фолликулярного эпителия (рис. 2 б), ассоциированного с большим количеством случаев фолликулогенеза, как на периферии (рис.2а), так и в центре органа (рис. 2б). Явления фолликулогенеза сопровождаются возникновением крупных кистопо-добных структур на периферии органа (рис.2а).

Однако перифолликулярные тканевые базо-филы в ряде исследуемых подгрупп характеризуются крупными размерами и округлой формой, они интенсивно окрашены в темные оттенки красного, что свидетельствует о низкой степени их дегрануляции (рис.2 б). Это сочетается со значительной десквамацией тиреоидного эпителия в просвет фолликулов, что свидетельствует о выраженном повреждении внутриклеточных структур (рис. 2 б,в,г). Дескваматы имеют базофильное пиронофобное окрашивание. В гемомикроциркуляторном русле отмечается массовое отмежевание плазмы и формирование эритроцитарных аггрегатов, что понижает эффективность транскапиллярного траспор-та и может быть одной из причин массивных дескваматов тиреоидного эпителия (рис. В, Г).

Спустя 3 месяца после перевязки сонных артерий, на фоне предшествующего снижения синтетической активности тиреоидного эпителия (см. Таблица), в подгруппах самок, животных с НУС и животных с ВУК происходит рост

средней высоты тиреоидного эпителия фолликулов (на 31%, на 45% и на 29%, соответственно). Аналогично ведет себя средняя площадь островка интерфолликуллярного эпителия, приростая на 169%, 152% и 124%, соответственно. Это сопровождается очень выраженной гиперемией перифолликуллярных гемокапилля-ров в указанных группах: увеличение на 415%, 309%, 272%, соответственно, по сравнению с показателями интактных животных). В других подгруппах прирост удельной доли перифол-ликулярных гемокапилляров составил только 26% для подгруппы самцов, 70% для подгруппы ВУС, 117% для подгруппы животных с НУК.

Продолжалось снижение средней площади цитоплазмы тучных клеток: недостоверное в тех группах, в которых оно было выраженным на 60-е сутки исследования, и, значительное, в оставшихся. Таким образом, показатели средней площади тучных клеток в исследуемых подгруппах выравнивались: снижение на 55% для подгруппы самцов, 57% - для подгруппы самок; 59% для подгруппы с ВУС; 53% для подгруппы с НУС; 62% для подгруппы животных с ВУК; 49% для подгруппы животных с НУК, от показателей интактных животных.

ОБСУЖДЕНИЕ

Выявленные нами через 2 месяца после начала исследования изменения паренхимы органа согласуются с представлением о механизмах адаптации к гипоксии головного мозга [11]. При длительной экспозиции иммобилизационного стресса (14 суток) в щитовидной железе так же, как и в нашем исследовании спустя 2 месяца после операции, отмечается снижение высоты тиреоидного эпителия и иные структурно-функциональные перестройки аналогичные зафиксированным в нашем исследовании [12]. На это же указывает выраженный фолликулогенез, который по морфологии соответствует изменениям при длительной стрессогенной ситуации: усиление пролиферации фолликулярного эпителия (иногда с образованием сосочковых выростов в полость фолликулов), формирование микрофолликулов. Морфология щитовидной железы при этом гетероморфна: периферические фолликулы растянуты, увеличены, заполнены оптически плотным коллоидом, выстилающий эпителий содержит мало пиронино-фильного материала. Фолликулы центральной части доли щитовидной железы, наоборот, имеют значительно меньший диаметр, коллоид в них утрачивает пиронинофилию и усиленно резорбируется [13]. Авторы характеризуют такое состояние органа как гипофункцию.

Рисунок 2. Морфологическая картина щитовидной железы спустя 2 месяца после развития церебральной гипоперфузии. Фрагмент фотографии. А. Окрашивание гематоксилин и эозин. Б,В,Г - Окрашивание метиленовым зеленым и пиронином.

А. 1 - коллоид крупного периферического фолликула; 2 - расширенный гемокапилляр внутри инвагинации тиреоидного эпителия; 3 - значительно расширенный перифолликулярный гемокапилляр; 4 - базофильный десквамат. Б. Об. 40. 1 - фолликул центра органа с многочисленными инвагинациями и высокопризматическим эпителием; 2 - многочисленные пиронинофобные дескваматы; 3 - крупная, округлая тучная клетка без признаков дегрануляции. В. Об. 40. 1 - плазморрагия из перифолликулярно-го гемокапилляра; 2 - множественные пиронинофобные дескваматы; 3 - частично дегранулировавшие перивазальные тучные клетки. Д. Об. 40. Фрагмент фотографии. 1 - отмежевание плазмы в вене; 2 - эри-троцитарные агрегаты; 3 - пиронинофобный десквамат; 4 - тучная клетка.

Изменения стромальных элементов: гемоми-кроциркуляторного русла и тучных клеток так же характерны для стрессовой реакции органа. При иммобилизационном стрессе отмечается угнетение как парафолликулярных, так и тучных клеток щитовидной железы, что подтверждается изменениями их субпопуляционного состава и увеличением индекса гранулярного насыщения, а так же снижением индекса дегра-нуляции [14]. При воздействии стресс факторов

в состоянии гипофункции гистоархитектоника органа отличается мозаичностью: часть капилляров запустевшие, но количество функционирующих микрососудов резко увеличено.

Снижение гормон-продуцирующей функции щитовидной железы выявленное в нашем исследовании, может быть неблагоприятным фактором при развитии адаптационного синдрома при хронической гипоксии головного мозга, поскольку приводит к снижению кро-

вотока в теменной и затылочной доле мозга [15; 16]. Кроме того установлено, гиперфункциональное состояние щитовидной железы при инсульте среди пациентов с эутиреозом сочетается с более быстрым восстановлением функций [17; 7]. Опираясь на эти данные, можно объяснить снижение адаптационно-компенсаторных возможностей структур го-

ловного мозга, обусловленных гипофункцией щитовидной железы в подгруппах животных с низким уровнем стрессоустойчивости и самцов. Это позволяет предполагать, что была верифицирована одна из структурных соматических основ мужского пола [18; 19] и низкого уровня стрессоустойчивости [20; 21], как фактора риска при церебральной гипоксии.

Таблица 1

Стромально-паренхиматозные морфометрические показатели щитовидной железы

Показатель Подгруппа животных Контроль 60 сутки 90 сутки

Н (мкм) Самцы 10,2±0,4 8,3±0,4* 9,8±0,4*

Самки 9,3±0,4# 9,1±0,4 12,2±0,5*#

ВУС 10,6±0,7 9,5±0,4 9,2±0,4*

НУС 8,9±0,4# 7,9±0,4*# 12,9±0,6*#

ВУК 9,3±0,4 9,8±0,5 12±0,5*

НУК 10,2±0,4# 7,6±0,3*# 10,0±0,4#

(мкм) Самцы 49,6±2,4 41,5±2,0* 45,8±2,0

Самки 43,9±1,8 51,9±2,1*# 41,2±2,0#

ВУС 47,2±2,2 48±2 44,2±2,1

НУС 46,3±1,9 45,3±2 42,8±2

ВУК 45,0±1,9 47,5±2,3 46,2±2,3

НУК 48,5±2 45,8±2,3 40,8±1,7*#

(мкм2) Самцы 132,2±5,9 162±7,4* 111,5±4,9*

Самки 120,0±5,2 200,7±8,3*# 323±14,5*#

ВУС 106,2±10,6# 261,5±12* 65,9±2,7*

НУС 146,1±10,1# 101,2±4,6*# 368,6±15,7*#

ВУК 150,8±6,2 250,7±10,2* 338,2±13,7*

НУК 101,5±4,5# 112±5,3# 96,3±4,1*#

БЬ(%) Самцы 2,7±0,1 4,6±0,2* 3,4±0,2*

Самки 1,9±0,1# 4,4±0,2* 9,8±0,4*#

ВУС 2,3±0,1 5,2±0,2* 3,9±0,2*

НУС 2,3±0,1 3,8±0,2*# 9,4±0,4*#

ВУК 2,2±0,1 3,4±0,1* 8,2±0,3*

НУК 2,3±0,1 4,7±0,2*# 5±0,2*#

81Ь(мкм2) Самцы 117±13 66±10* 50±6*

Самки 121±12 88±9*# 55±8*

ВУС 117±16 92±13 55±8*

НУС 121±18 62±6*# 50±8*

ВУК 119±12 104±14 45±7*

НУК 119±15 50±7*# 60±9*

Примечание: * - различия с группой контроля достоверны; # - различия с альтернативной достоверны.

В подгруппе животных с ВУК через 2 месяца после начала церебральной гипоксии, нами выявлена дискоординация между высокими значениями высоты тироцитов и низкой степенью кровонаполнения перифолликулярных гемокапилляров и большой средней площадью тучных клеток, как показателя их низкой дегра-нуляции. В наших предшествующих исследованиях так же показана высокая смертность в этой подгруппе животных в отдаленные сроки после операции [22]. Рассогласование между высокой активностью тиреоидного эпителия и его стромальным обеспечением в подгруппе животных с ВУК требует дальнейшего исследований.

ВЫВОДЫ

1. Церебральная гипоксия длительностью 2 месяца вызывает гипофункциональное состояние щитовидной железы, ассоциированное с активацией фолликулогенеза и мозаично-стью кровенаполнения кровеносных сосудов.

2. Мужской пол и низкий уровень стрессоу-стойчивости животных характеризуются более выраженным гипофункциональным состоянием щитовидной железы, а высокий уровень когнитивных способностей со снижением активности сосудистого русла и тучных клеток.

3. Церебральная гипоксия длительностью 3 месяца сопровождается гиперемией перифолликулярных гемокапилялров и ростом активности тиреоидного эпителия.

Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания на 2018 год и плановый период 2019 и 2020 гг. ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России».

ЛИТЕРАТУРА

1. Мангушева Л. Х., Брюхин Г. В. Влияние иммобилизационного стресса на структурно-функциональное состояние тучных и парафол-ликулярных клеток щитовидной железы крысы. Морфологические ведомости.2018;26(4)29-31. ао1:10.20340/шу-ШИ. 18(26). 04. 29-31

2. Бильжанова Г. Ж., Чекуров И. В., Вишневская Т. Я. Морфофункциональный профиль щитовидной железы самцов крыс ■Ш81аг в рамках экспериментальной модели «гипотиреоз -стресс» Известия Оренбургского государственного аграрного университета. 2016;2(58)177-180.

3. Гусакова Е. А., Городецкая И. В. Влияние йодсодержащих тиреоидных гормонов на периферические стресс-лимитирующие факторы. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2017;16(4):16-23

4. Городецкая И. В., Гусакова Е. А. Влияние йодсодержащих гормонов щитовидной железы на центральный отдел стресс-

лимитирующей системы Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2018;17(3):7-15. doi: 10.22263/2312-4156.2018.3.7

5. Антипенко Е. А., Максимова М. Ю., Солдатов П. А. Роль стресс-протективной терапии в течении хронической ишемии головного мозга. Соврем. технол. мед.. 2015;(3):95-102

6. Delpont B, Aboa-Eboule C, Durier J, Petit JM, Daumas A, Legris N, Daubail B, Giroud M, Bejot Y Associations between Thyroid Stimulating Hormone Levels and Both Severity and Early Outcome of Patients with Ischemic Stroke. Eur Neurol. 2016;76(3-4): 125-131. doi: 10.1159/000449055

7. Dhital R, Poudel DR, Tachamo N, Gyawali B, Basnet S, Shrestha P, Karmacharya P. Ischemic Stroke and Impact of Thyroid Profile at Presentation: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(12):2926-2934. doi: 10.1016j.jstrokecerebrovasdis. 2017.07.015

8. Ивлиева А. Л., Петрицкая Е. Н., Ро-гаткин Д. А., Демин В. А. Методические особенности применения водного лабиринта Морриса для оценки когнитивных функций у животных. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016;102(1):3-17.

9. Бонь Е. И., Максимович Н. Е. Способы моделирования и морфофункци-ональные маркеры ишемии головного мозга. Биомедицина. 2018;(2):59-71.

10. Черданцева Т. М., Бобров И. П., Авдалян

A. М., Климачев В. В., Казарцев А. В., Крючкова Н. Г., Климачев И. В., Мяделец М. Н., Лепилов А.

B., Лушникова Е. Л., Молодых О. П. Тучные клетки при раке почки: клинико-морфологические взаимосвязи и прогноз. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;(6):768-772.

11. Ветрова О. В., Рыбникова Е. А., Самойлов М. О. Церебральные механизмы ги-поксического ишемического посткондиционирования. Биохимия 2017;82(3):542-551;

12. Ясенявская А. Л., Самотруева М. А., Лужнова С. А. Влияние антиоксидантов на мор-фометрические показатели щитовидной железы разновозрастных крыс в условиях иммобилиза-ционного стресса. Биомедицина. 2014;(3):78-82.

13. Кучер И. А., Чаплиев И. Ю., Гор-булич А. В. Реактивные изменения тканевых структур эндокринных органов при стрессе. Известия Российской Военно-медицинской академии. 2019;1(1):251-252.

14. Мангушева Л. Х., Брюхин Г. В. Влияние иммобилизационного стресса на структурно-функциональное состояние тучных и парафол-ликулярных клеток щитовидной железы крысы. Морфологические ведомости. 2018;26(4):29-31.

15. Nagamachi S, Jinnouchi S, Nishii R, Ishida Y, Fujita S, Futami S, Kodama T, Tamura S, Kawai K. Cerebral blood flow abnormalities induced by transient hypothyroidism after thyroidectomy-analysis by tc-99m-HMPAO and SPM96. Ann Nucl Med.2004;18(6):469-77. doi: 10.1007/bf02984562

16. Schnedl WJ, Mirzaei S, Wallner-Liebmann SJ, Tafeit E, Mangge H, Krause R, Lipp RW. Improvement of Cerebral Hypoperfusion with Levothyroxine Therapy in Hashimoto's Encephalopathy Demonstrated by (99m) Tc-HMPAO-SPECT.Eur Thyroid J. 2013;2(2):116-9. doi: 10.1159/000348523

17. Delpont B, Aboa-Eboule C, Durier J, Petit JM, Daumas A, Legris N, Daubail B, Giroud M, Bejot Y Associations between Thyroid Stimulating Hormone Levels and Both Severity and Early Outcome of Patients with Ischemic Stroke.Eur Neurol. 2016;76(3-4):125-131. doi 10.1159/000449055

18. Khattab S, Eng JJ, Liu-Ambrose T, Richardson J, MacDermid J, Tang A. Sex differences in the effects of exercise on cognition post-stroke:Secondary analysis of a randomized controlled trial. J Rehabil Med. 2019;14.doi:10.2340/16501977-2615;

19. Ahnstedt H, McCullough LD. The impact of sex and age on T cell immunity and ischemic stroke outcomes. Cell Immunol. 2019;1:103960. doi: 10.1016/j.cellimm.2019.103960.

20. Антипенко Е.А., Густов А. В. Индивидуальная стрессоустойчивость и прогноз заболевания при хронической ишемии головного мозга. Медицинский альманах 2014;3(33):36-38.

21. Дизрегуляторная патология: Руководство для врачей и биологов. Под ред. Г.Н. Крыжановского. М.: Медицина, 2002;260-270

22. Криштоп В. В., Пахрова О. А., Румянцева Т. А. Развитие перманентной гипоксии головного мозга у крыс в зависимости от индивидуальных особенностей высшей нервной деятельности и пола. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018; 13(4):654-659.

REFERENCES

1. Mangusheva LKh, Bryukhin GV. The influence of an immobilization stress on a structural and functional condition of mast and parafollicular cells of a thyroid gland of a rat. Morfologicheskie Vedomosti - Morphological Newsletter. 2018; 30; 26(4):29-31. doi: 10.20340/mvmn.18(26).04.29-31

2. Bilzhanova G. Z., Chekurov I. V., Vishnevskaya T. Y. The morphofunctional profile of thyroid gland in wistar male rats within the framework of the experimental «hypothyroidism-stress» model. Izvestia of the Orenburg State Agrarian University. 2016;2(58):177-180.

3. Gusakova E. A., Gorodetskaya I. V. The effect of iodine-containing thyroid hormones on peripheral stress-limiting factors. Vestnik of

Vitebsk State Medical University. 2017;16(4):16-23. doi 10.22263/2312-4156.2017.4.16

4. Gusakova E. A., Gorodetskaya I. V., The effect of iodine-containing thyroid hormones on peripheral stress-limiting factors. Vestnik of Vitebsk State Medical University. 2018;17(3):7-15. doi: 10.22263/2312-4156.2018.3.7

5. Antipenko E. A., Maksimova M. Y., Soldatov P. A. The Role of Stress-Protective Therapy in the Course of Chronic Cerebral Ischemia. Sovremennye tehnologii v medicine 2015; 7(3): 95-102, http://dx.doi.org/10.17691/stm2015.7.3.14

6. Delpont B, Aboa-Eboule C, Durier J, Petit JM, Daumas A, Legris N, Daubail B, Giroud M, Bejot Y Associations between Thyroid Stimulating Hormone Levels and Both Severity and Early Outcome of Patients with Ischemic Stroke. Eur Neurol. 2016;76(3-4):125-131. doi: 10.1159/000449055

7. Dhital R, Poudel DR, Tachamo N, Gyawali B, Basnet S, Shrestha P, Karmacharya P. Ischemic Stroke and Impact of Thyroid Profile at Presentation: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(12):2926-2934. doi: 10.1016 j.jstrokecerebrovasdis.2017.07.015

8. Ivlieva A. L., Petritskaya E. N., Rogatkin D. A., Demin V. A. Methodical features of the application of Morris water maze for estimation of cognitive functions in animals. Russian journal of physiology 2016;102(1):3-17

9. Bon' E. I., Maksimovich N. E. Methods of modeling and morphofunctional markers of cerebral ischemia. Biomedicine. 2018;(2):59-71.

10. Cherdantseva T. M., Bobrov I. P., Avdalyan A. M., Klimachev V. V., Kazartsev A.V., Kryuchkova N. G., Klimachev I. V., Myadelets M. N., Lepilov A. V., Lushnikova E. L., Molodykh O. P Mast cells in renal cancer: clinical morphological correlations and prognosis Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;(6):768-772. doi 10.1007/s10517-017-3907-7

11. Vetrova O.V., Rybnikova E. A., Samoilov M. O. Cerebral Mechanisms of Hypoxic Ischemic Postconditioning Biochemistry (Moscow) 2017; 82(3):542-551.

12. Yasenyavskaya A. L., Samotrueva M. A., Luzhnova S. A. The influence of antioxidants on the morphometric parametrs of the thyroid gland of the different ages rats in the conditions of immobilization stress. Biomedicine 2014;(3):78-82

13. Kucher I. A., Chapliev I. Y., Gorbulich A. V. Reactive changes in tissue structure of endocrine organs during stress. Izvestia of the Russian Military Medical Academy. 2019;1(1):251-252.

14. Mangusheva L. Kh., Bryukhin G. V. The influence of an immobilization stress on a structural and functional condition of mast and

parafollicular cells of a thyroid gland of a rat. Morphological newsletter 2018; 26(4):29-31.

15. Nagamachi S, Jinnouchi S, Nishii R, Ishida Y, Fujita S, Futami S, Kodama T, Tamura S, Kawai K. Cerebral blood flow abnormalities induced by transient hypothyroidism after thyroidectomy-analysis by tc-99m-HMPAO and SPM96. Ann Nucl Med. 2004;18(6):469-77. doi: 10.1007/bf02984562

16. Schnedl WJ, Mirzaei S, WallnerLiebmann SJ, Tafeit E, Mangge H, Krause R, Lipp RW. Improvement of Cerebral Hypoperfusion with Levothyroxine Therapy in Hashimoto's Encephalopathy Demonstrated by (99m) Tc-HMPAO-SPECT.Eur Thyroid J. 2013;2(2):116-9. doi: 10.1159/000348523

17. Delpont B, Aboa-Eboule C, Durier J, Petit JM, Daumas A, Legris N, Daubail B, Giroud M, Bejot Y Associations between Thyroid Stimulating Hormone Levels and Both Severity and Early Outcome of Patients with Ischemic Stroke.Eur Neurol.2016;76(3-4):125-131. doi: 10.1159/000449055

18. Khattab S, Eng JJ, Liu-Ambrose T, Richardson J, MacDermid J, Tang A. Sex differences in the effects of exercise on cognition post-stroke:Secondary analysis of a randomized controlled trial. J Rehabil Med. 2019;14.doi:10.2340/16501977-2615;

19. Ahnstedt H, McCullough LD. The impact of sex and age on T cell immunity and ischemic stroke outcomes. Cell Immunol. 2019; 1:103960. doi: 10.1016/j.cellimm.2019.103960.

20. Antipenko E.A., Gustov A.V. Individual stress resistance and prognosis of disease in the case of chronic ishemia of brain. Medicinskij al'manah 2014; (3):36-38;

21. Kryzhanovsky G. N. Disregulation pathology: a guide for physicians and biologists Ed. Moscow: Meditsina, 2002;260-270. In Russ.

22. Chrishtop V. V., Pakhrova O. A., Rumyantseva T. A. Dynamics of permanent cerebral hypoxia of rats depending on individual features of higher nervous activity and sex. Medical News of North Caucasus. 2018; 13(4):654-659. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13129