CC BY
46
■ Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Тиотропия бромид - к эффективности и доступности антихолинергической терапии в реальной клинической практике
А.А. Визель, А.С. Белевский, И.Ю. Визель
Бронхообструктивный синдром представляет серьезную проблему в клинической медицине и является ведущим при таких заболеваниях, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма. Хо-линергический дисбаланс при этих заболеваниях может быть скорригирован при помощи холиноблокаторов, история применения которых началась с препарата короткого действия - ипратропия бромида. Тиотропия бромид является первым антихолинергическим бронхолитиком длительного действия, который вошел в отечественные и международные рекомендации и руководства по лечению ХОБЛ, а в последнее время и бронхиальной астмы. Препарат имеет надежную доказательную базу для системы доставки в виде порошкового ингалятора при лечении ХОБЛ. В России создан воспроизведенный препарат тиотропия бромида, который также имеет кап-сульную порошковую форму, но средство доставки и состав капсул отличаются от оригинала. В проведенных наблюдательных исследованиях установлена терапевтическая эквивалентность оригинального препарата и ге-нерика, а в работах in vitro продемонстрировано сопоставимое качество дисперсности порошка при его вдохе пациентом. Препарат производится на территории России и должен сыграть положительную роль в льготном лекарственном обеспечении больных, страдающих бронхообструктивными заболеваниями.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, тиотропия бромид, ингалятор, импортозамещение.
Введение
Тема бронхолитической терапии актуальна для медицинской практики с тех пор, как стало очевидным, что свистящие хрипы, которые выслушивали первые лекари, связаны с нарушением проходимости дыхательных путей. Первые успехи антихолинергической терапии относятся к фитотерапии - это применение таких растений, как белладонна и дурман. В реальной клинической практике уже наше поколение врачей при тяжелой обструкции применяло подкожные инъекции атропина, а реаниматологи еще и гли-копирролат. Однако системные холиноблокато-ры не лишены побочных эффектов, таких как
Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Ирина Юрьевна Визель - докт. мед. наук, доцент кафедры фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ, науч. сотр. ФГБНУ "Центральный НИИ туберкулеза", Москва.
Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru
тахикардия, сухость рту и др. В современной ингаляционной терапии применяются безопасные в отношении нежелательных явлений антихо-линергические средства, среди которых пионером стал ипратропия бромид, проявивший способность эффективно расширять бронхи [1]. Препарат вошел во все рекомендации по лечению хронического обструктивного бронхита, а затем и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В исследованиях ипратропия бромида была продемонстрирована его способность влиять не только на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ), но и на емкость вдоха -критерий статической и динамической "воздушной ловушки" [2]. Не менее ценным свойством этой молекулы является физико-химическая совместимость ипратропия с веществами, применяемыми при небулизации в лечении ХОБЛ, такими как сальбутамола сульфат, тербуталина сульфат, будесонид, ^ацетилцистеин. В специально проведенном исследовании не было обнаружено значительных изменений показателей рН и осмотического давления, отмечена стабильность таких смесей в течение 1 ч, что делает комбинированную терапию более эффективной [3]. Однако основным недостатком этого препарата, как и его сочетания с сальбутамолом или феноте-
ролом, оказалась недостаточная длительность бронходилатации, в связи с чем требовались повторные ингаляции в течение суток.
Создание тиотропия и международный опыт его применения
В 1993 г. была опубликована работа по изучению свойств нового вещества - Ba 679 BR (сокращенно Ba 679), которое оказалось сильнодействующим мускариновым антагонистом в эксперименте на кольцах трахеи морских свинок. Продолжительность действия in vivo определяли по вызванным ацетилхолином бронхоспазмам у собак после вдыхания лекарств. Ba 679 продемонстрировал значительно более длительную защиту, чем эквипотенциальная доза ипратропия. Уровни Ba 679 в плазме у собак после вдыхания быстро снижались, что свидетельствовало о потенциальной системной безопасности нового препарата. Было доказано, что Ba 679 представляет собой новый тип антимускаринового брон-холитика с длительным действием, скорее всего, из-за его медленной диссоциации с Нт3-рецеп-торами (human receptors m3). Кроме того, лекарство продемонстрировало "селективность подтипа кинетического рецептора", поскольку диссоциация с Нт2-рецепторами была более быстрой, чем с Hm1- и Нт3-рецепторами [4]. Это были первые шаги тиотропия бромида к его всемирному признанию как препарата нового класса - 24-часового антихолинергического бронхо-литика. В 1995 г. была опубликована работа известного в мире эксперта P.J. Barnes et al. [5]. В ней было отмечено, что тиотропия бромид - это мощный мускариновый антагонист с равным сродством к Mj-, M2- и М3-рецепторам и примерно в 10 раз более мощный, чем ипратропия бромид, при крайне медленной диссоциации с мус-кариновыми рецепторами. Проведенный авторами анализ клинических исследований ингаляционного тиотропия бромида подтвердил, что он является сильнодействующим бронхолитиком длительного действия при ХОБЛ и бронхиальной астме, а также защищает от холинергиче-ского бронхоспазма в течение более 24 ч. Прогноз P.J. Barnes et al. о том, что тиотропия бромид будет эффективным бронхолитиком, особенно у больных ХОБЛ, с возможностью однократного приема, вскоре был подтвержден практикой [5]. Безусловно, прежде всего следовало доказать преимущество нового лекарственного средства перед ставшим почти эталоном ипра-тропия бромидом. И в 2000 г. голландская группа по изучению тиотропия представила результаты двойного слепого исследования по сравнению эффективности и безопасности тиотропия и
ипратропия при длительном лечении пациентов со стабильной ХОБЛ. В исследование было включено 288 пациентов, которые получали либо тиотропия бромид 18 мкг 1 раз в день при помощи ингалятора сухого порошка (ХандиХалер), либо ипратропия бромид 40 мкг 4 раза в день при помощи дозированного ингалятора в течение 13 нед. Исследование продемонстрировало, что у пациентов, получавших тиотропий, прирост ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) был больше, чем у пациентов, инга-лировавших ипратропий. Частота дополнительного применения сальбутамола по требованию была значимо более низкой в группе тиотропия. Единственным нежелательным явлением, связанным с приемом лекарств, была сухость во рту (в группе тиотропия - у 14,7% пациентов, в группе ипратропия - у 10,3%), но профиль безопасности тиотропия был аналогичен таковому ипра-тропия [6]. Дальнейшее изучение тиотропия ознаменовалось проведением одного из крупнейших клинических исследований по лечению ХОБЛ - UPLIFT (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00144339). Это 4-летнее исследование было начато в 2004 г. Тщательно продуманный дизайн и точная практическая реализация должны были обеспечить получение надежных данных для понимания долгосрочного естественного течения ХОБЛ, а также для выяснения роли, которую тиотропий может играть во влиянии на течение этого неизлечимого заболевания [7]. В 2008 г. были опубликованы результаты исследования. В нем приняло участие 5993 пациента. После рандомизации 2987 пациентов получали тиотро-пия бромид и 3006 пациентов - плацебо. Среднее абсолютное улучшение ОФВ1 в группе тиотропия в сравнении с группой плацебо сохранялось на протяжении всего исследования (от 87 до 103 мл до бронходилатации и от 47 до 65 мл после брон-ходилатации). Средний абсолютный общий показатель качества жизни согласно SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire - респираторный опросник клиники святого Георгия) был лучше в группе тиотропия в сравнении с группой плацебо на каждом контрольном отрезке времени в течение 4-летнего периода. Спустя 4 года и 30 дней прием тиотропия достоверно снизил риск обострений, связанных с ними госпитализаций и дыхательной недостаточности. Препарат продемонстрировал ранее не достигавшиеся в лечении ХОБЛ преимущества, но вопрос о курабельности ХОБЛ остался открытым - тио-тропий улучшал значения ОФВ1, но снижение ОФВ1 со временем у больных продолжалось [8]. В этот же период проводились наблюдательные исследования в ограниченных выборках боль-
ных в России. У 42 больных ХОБЛ в течение 1 года проводилась непрерывная базисная терапия тиотропием бромида. Результаты исследования подтвердили способность данного препарата тормозить прогрессирование обструктивного синдрома и улучшать бронхиальную проходимость вследствие уменьшения сопротивления дыхательных путей на выдохе. Кроме того, впервые было доказано, что препарат достоверно улучшает диффузионную способность легких [9]. Необходимо отметить, что все основные исследования тиотропия проводились с использованием сухой формы препарата и порошкового капсульного ингалятора ХандиХалер в дозе 18 мкг. Не менее значимым по масштабности и выводам по лечению ХОБЛ было исследование TORCH, посвященное комбинированной терапии салметеролом и флутиказоном. В обоих исследованиях было отмечено снижение количества обострений, улучшение качества жизни и хороший профиль безопасности. Но по данным общего анализа исследований UPLIFT и TORCH была подтверждена ключевая роль бронхолити-ков пролонгированного действия в лечении ХОБЛ [10]. Дальнейшее развитие применения тиотропия бромида в клинической практике было связано с созданием новой лекарственной формы - жидкостной, с использованием оригинального устройства Респимат, снижением разовой дозы до 5 мкг и доказательством равной безопасности двух лекарственных форм в исследовании TIOSPIR, в котором Россия также принимала участие [11].
Тиотропий как объект импортозамещения
В России зарегистрированы и используются обе оригинальные лекарственные формы тио-тропия бромида, в то же время была разработана отечественная форма препарата - Тиотропиум-натив, близкая по сути оригинальной порошковой форме в капсульном порошковом ингаляторе с дозировкой 18 мкг. Значимость импортоза-мещения в настоящее время определяется необходимостью выполнения социальных гарантий по обеспечению населения лекарственными средствами по федеральным и региональным программам. Импортозамещение обеспечивает наличие препарата вне зависимости от торговой и рекламной политики импортного производителя или импортера.
Выпуск капсульной лекарственной формы упрощал переход с оригинального препарата на генерический. Этот фактор крайне важен, поскольку изменение типа ингалятора приводит к снижению контроля бронхообструктивного забо-
левания. В исследовании британских ученых замена устройства снижала успешность терапии с 51 до 38% [12]. При сравнении использования двух порошковых ингаляторов для доставки одной и той же субстанции в различных группах больных были получены разные результаты по эффективности терапии [13]. В свете этих работ сохранение принципа доставки тиотропия в виде капсульного порошкового ингалятора давало надежду на рациональность такого варианта им-портозамещения.
Важным фактором при внедрении в медицинскую практику генерического препарата является также рентабельность перехода с одного лекарственного средства на другое. Проведенный фармакоэкономический анализ показал, что при близкой клинической эффективности, безопасности и влиянии на качество жизни переход на отечественный препарат сопровождался снижением прямых медицинских затрат на лечение ХОБЛ без потери в качестве бронхолитической фармакотерапии [14]. Важным аргументом для внедрения отечественной лекарственной формы тиотропия бромида стала работа, проведенная в Волгоградском государственном медицинском университете, в которой сравнивали эффективность, безопасность и переносимость генериче-ского и оригинального тиотропия бромида в равной дозе, в виде капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг, у пациентов с ХОБЛ. В исследование было включено 100 больных ХОБЛ с диагнозом, установленным по меньшей мере за 12 мес до исследования. Использовались критерии эффективности, применяемые в большинстве исследований: уменьшение одышки при ХОБЛ по шкале mMRC (modified Medical Research Council - модифицированная шкала Британского медицинского исследовательского совета); подсчет количества обострений на 1 пациента за 24 нед; динамика ОФВХ после применения бронхолитиков (исследуемого и референтного) спустя 24 нед. Полученные результаты подтвердили сопоставимое улучшение индекса одышки по шкале mMRC в обеих группах больных. Количество умеренных и тяжелых обострений в ходе исследования снизилось по сравнению с аналогичным периодом до начала применения тиотропия бромида: в каждой группе было зафиксировано по 3 случая (6%) умеренных обострений. В основной группе на фоне применения исследуемого препарата была выявлена положительная динамика ФЖЕЛ: средний прирост составил 0,21 л, а в группе сравнения этот показатель равнялся 0,27 л. Препараты оказались сопоставимыми по влиянию на ОФВХ на протяжении 24 нед наблюдения, а также на показатели пикфлоуметрии
[15]. При анализе лечения пациентов в клиниках Москвы была отмечена эффективность применения сочетаний отечественных препаратов у больных ХОБЛ, в частности лечения тиотропием и фиксированной комбинацией будесонид/формо-терол отечественного производства при использовании порошкового капсульного ингалятора Инхалер CDM [16].
Следует отдельно остановиться на этом средстве доставки. Ингалятор Инхалер CDM разработан английским и немецким инженерами в 2006 г., патент на его создание был сначала получен в Германии, а затем был получен международный патент WO 2007/098870 А1 (Россия, Евросоюз, США и ряд других стран). Устройство одобрено и наряду с Россией применяется в Бразилии, Аргентине, Мексике, Турции, Индии и Египте. В 2017 г. на ингалятор Инхалер CDM был получен сертификат соответствия Евросоюза. Устройство компактно, гигиенически удобно, имеет указательную разметку, позволяющую интуитивно использовать ингалятор. Это было подтверждено в исследовании, проведенном в Казанском государственном медицинском университете. При предложении вдохнуть из ингалятора Инхалер CDM без знакомства с инструкцией или обучения медицинским работником 25,7% испытуемых выполнили процедуру правильно. После прочтения инструкции их количество увеличилось до 74,3%, а после инструктажа медработника - до 93,3% [17].
Доставка бронхолитика должна учитывать гигроскопичность порошка. Сам факт применения капсулы и хранения капсулы в блистере уже является шагом на пути к стабильности субстанции. Но разница в содержании воды в капсулах для влагочувствительных составов порошкообразных смесей может иметь огромное значение, приводя к нестабильности действующего вещества содержимого капсул. Тиотропиум-на-тив упакован не в желатиновые капсулы, а в капсулы, изготовленные из гипромеллозы - вещества на основе целлюлозы. Капсулы из гипромел-лозы по сравнению с желатиновыми при одних и тех же условиях хранения набирают меньшее количество влаги. Кроме того, они более эластичны, что снижает вероятность образования обломков при прокалывании капсулы перед ингаляцией порошка. Были отмечены следующие преимущества таких капсул: прозрачность (визуализация содержимого позволяет оценить полноту принятой дозы), они нерастворимы при температуре 50°С и выше, не слипаются, нетоксичны, не впитывают примеси из воздуха, химически стабильны, хорошо совместимы с любыми лекарственными веществами и не содержат же-
латина (что может иметь значение для вегетарианцев и веганов) [18].
Заключение
Одним из важных компонентов импортозаме-щения в бронхолитической терапии стала разработка и внедрение в клиническую практику тиотропия бромида, производимого в оригинальной порошковой форме на территории России.
Список литературы
1. Strietzel G. [Sch 1000, a new atropine derivative, for the treatment of bronchospasm (double blind test with lung function tests)]. Praxis der Pneumologie 1974 Jan;28(12):681-92.
2. Jorquera J, Díaz O, Lisboa C. Effect of ipratropium bromide on lung dynamic hyperinflation in patients with chronic obstructive lung disease. Revista Médica de Chile 2003 Jun;131(6):605-12.
3. Chen Y, Du S, Zhang Z, He W, Lu E, Wang R, Sha X, Ma Y. Compatible stability and aerosol characteristics of Atrovent® (ipratropium bromide) mixed with salbutamol sulfate, terbu-taline sulfate, budesonide, and acetylcysteine. Pharmaceutics 2020 Aug;12(8):776.
4. Disse B, Reichl R, Speck G, Traunecker W, Ludwig Rominger KL, Hammer R. Ba 679 BR, a novel long-acting anticholinergic bronchodilator. Life Sciences 1993;52(5-6):537-44.
5. Barnes PJ, Belvisi MG, Mak JC, Haddad EB, O'Connor B. Tio-tropium bromide (Ba 679 BR), a novel long-acting muscarinic antagonist for the treatment of obstructive airways disease. Life Sciences 1995;56(11-12):853-9.
6. van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelis-sen PJ. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000 Apr;55(4):289-94.
7. Decramer M, Celli B, Tashkin DP, Pauwels RA, Burkhart D, Cassino C, Kesten S. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD 2004;1(2):303-12.
8. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2008 Oct;359(15):1543-54.
9. Комлев А.Д., Кузяев А.И., Кузенкова В.Е., Ласкин Г.М., Соболева Л.Г., Колосова М.В. Опыт применения тиотропия бромида (Спирива) в течение 12 месяцев у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология 2006;3:108-12.
10. Soler-Cataluña JJ, García MA. [Impact of efficacy and mortality studies (TORCH and UPLIFT) in bronchodilator treatment of chronic obstructive pulmonary disease]. Archivos Bron-coneumologia 2009;45(Suppl 5):14-20.
11. Halpin DM, Dahl R, Hallmann C, Mueller A, Tashkin D. Tio-tropium HandiHaler® and Respimat® in COPD: a pooled safety analysis. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2015;10:239-59.
12. Thomas M, Price D, Chrystyn H, Lloyd A, Williams AE, von Ziegenweidt J. Inhaled corticosteroids for asthma: impact of practice level device switching on asthma control. BMC Pulmonary Medicine 2009 Feb;9:1.
13. Thomas M, Williams AE. Are outcomes the same with all dry powder inhalers? International Journal of Clinical Practice. Supplement 2005 Dec;(149):33-5.
14. Базунов П.А., Хитров А.Н. Фармакоэкономические аспекты применения бронхолитиков в терапии ХОБЛ: реальная клиническая практика. Медицинский совет 2018;21:96-104.
15. Недогода С.В., Цома В.В., Ледяева А.А., Хрипаева В.Ю. Современные возможности терапии ХОБЛ в России: от клинических рекомендаций к реальной практике. Эффективная фармакотерапия 2017;14:24-32.
16. Белевский А.С., Мещерякова Н.Н. Значение и возможности сочетания лекарственной терапии хронической обструк-тивной болезни легких и методов легочной реабилитации (клинические примеры). Практическая пульмонология 2018;2:94-9.
17. Визель А.А., Резяпова А.И., Визель И.Ю., Амиров Н.Б. К поиску "идеального" средства доставки лекарственных веществ при обструктивных заболеваниях органов дыхания: наблюдательное исследование в сравнении с данными литературы. Вестник современной клинической медицины 2020;13(2):22-30.
18. Воробьев А.Н., Абрамович Р.А., Емшанова С.В. Инновационные подходы к разработке порошковых ингаляторов. Разработка и регистрация лекарственных средств 2017;3(20):50-61.
Tiotropium Bromide: to Efficacy and Availability of Anticholinergic Therapy in Real Clinical Practice
A.A. Vizel, A.S. Belevskiy, and I.Yu. Vizel
Broncho-obstructive syndrome is a serious problem in clinical medicine and is the leading one in diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Cholinergic imbalance in these diseases can be corrected with anticholinergic blockers, the history of which began with short-acting drug ipratropium bromide. Tiotropium bromide is the first long-acting anticholinergic bronchodilator, which was included in national and international guidelines for the treatment of COPD and more recently asthma. The drug has a strong evidence base for powder inhaler delivery system for the treatment of COPD. In Russia, a reproduced drug of tiotropium bromide was created, that also had capsule powder form, but delivery system and composition of capsules differ from the original. In conducted observational studies, therapeutic equivalence of original and generic drugs was established, and in works in vitro, a comparable quality of powder dispersion was demonstrated when it was inhaled by the patient. The drug is produced on in Russia and should play a positive role preferential provision of drugs for patients suffering from broncho-obstructive diseases.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, tiotropium bromide, inhaler, import substitution.
