CC BY
55
DOI: 10.24411/2071-5315-2020-12212
Лечение БА и ХОБЛ
К лечению бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких: идем вперед с проверенными молекулами
^ А.А. Визель1, А.С. Белевский2, И.Ю. Визель1
, з
1 Кафедра фтизиопульмонологии ФГБОУВО "Казанский государственный медицинский университет " МЗ РФ 2 Кафедра пульмонологии Факультета дополнительного профессионального образования
ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва 3 ФГБНУ"Центральный НИИ туберкулеза", Москва
Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма являются наиболее распространенными хроническими инвалидизирующими обструктивными заболеваниями органов дыхания. Их лечение требует постоянной поддерживающей ингаляционной терапии, затраты на которую являются бременем как для системы здравоохранения, так и для пациентов. Предметом данного аналитического обзора стали достижения в создании и внедрении отечественных дженериков, входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Анализ публикаций показал сопоставимую эффективность и безопасность отечественного формотерола/будесонида и тиотропия бромида, а фармако-экономические исследования показали рентабельность их применения.
Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, лечение, импортозамещение.
Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остаются наиболее распространенными хроническими инвалидизирующими обструктивными заболеваниями органов дыхания. Их распространенность продолжает расти во всех странах мира, а существующие методы лечения хотя и не позволяют достичь полного излечения, но обеспечивают больным максимально возможное улучшение качества жизни [1, 2]. Необходимость постоянной поддерживающей терапии БА и ХОБЛ делает затраты на нее серьезным бременем как для системы здравоохранения, так и для семейного бюджета пациентов. Регулярная доступность этих препаратов становится жизненно необходимой для таких больных.
Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru
Подходы к лечению этих заболеваний стремительно развиваются, и это развитие строится подчас в рамках хорошо известных нам законов диалектики, в частности закона борьбы и единства противоположностей. Особенно ярко это выражено при разработке терапии ХОБЛ. Довольно долго ни у кого не вызывала сомнений оправданность применения комбинаций ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с дли-тельнодействующими р2 -адреноблокаторами (ДДБА), причем при ХОБЛ тяжелого течения рекомендовались комбинации с высоким содержанием ИГКС [3]. Ретроспективный анализ некоторых исследований и анализ реальной практики выявили появление дополнительных рисков применения ИГКС, в частности развитие пневмонии [4]. Однако анализ публикаций по пневмониям при ХОБЛ показал, что они не приво-
Рекомендации по ведению больных
дят к увеличению смертности, а в ряде работ было показано превентивное действие ИГКС в отношении развития респираторного дистресс-синдрома [5].
Основой терапии ХОБЛ в последние годы является применение длительно-действующих бронхолитиков, среди которых лидирующее место заняли длительно-действующие антихолинергические препараты (ДДАХП), первым и наиболее изученным из которых стал тиотропия бромид [6]. Существование разных классов бронхолитиков привело к их сочетанно-му применению: более 40 лет назад в виде короткодействующих веществ, а в последнее 10-летие — в виде ДДБА/ДДАХП. Такая комбинация представлена в качестве ведущей в терапии ХОБЛ как в отечественных, так и в зарубежных руководствах [1, 7]. Наряду с работами, убедительно доказывающими преимущества двойной бронходи-латации при ХОБЛ в сравнении с комбинациями ИГКС/ДДБА и определяющими показания к применению ИГКС при ХОБЛ на основании частоты обострений и количества эозинофилов в периферической крови, появилась работа С.Е \oge1meier et а1., основанная на больших выборках в США и Великобритании, в которой показано, что доля больных ХОБЛ с частыми обострениями и относительной эозинофи-лией в популяции не превышает 10% [8, 9].
Таким образом, появились весомые аргументы в пользу дальнейшего уточнения места ИГКС в терапии ХОБЛ. Анализ реальной практики показал, что часть пациентов уже много лет получает все три группы препаратов - ДДБА, ДДАХП и ИГКС в виде тройной свободной комбинации, что логично привело к созданию таких препаратов в одной системе доставки и продолжению их применения в виде вариантов комбинаций - ИГКС/ДДБА + ДДАХП либо ДДБА/ДДАХП + ИГКС [10]. Как известно, от перестановки слагаемых сумма не меняется.
В лечении БА события развиваются менее драматично с тех пор, как эта нозология
была определена как хроническое воспалительное заболевание и контроль над воспалением лег в основу контроля над заболеванием. Применение ДДБА и ИГКС в фиксированных и свободных комбинациях прочно заняло свое место, оставляя простор для дискуссии по режимам их применения — на постоянной основе, по потребности или регулярно и по потребности [11]. Но и в лечении БА вскоре бронхолитическая терапия дополнилась ДДАХП благодаря исследованиям тиотропия бромида, и уже все три группы препаратов вошли в лечение БА как в отечественных, так и в зарубежных руководствах и инициативах [1, 11].
Теперь, определившись с позицией, что три типа препаратов — ДДБА, ДДАХП и ИГКС — обоснованно применяются при ХОБЛ и БА, остановимся на отдельных препаратах этих классов.
Формотерол — самый широко применяемый препарат ДДБА, обладает 12-часовым устойчивым бронхорасширяющим действием, которое начинается уже через 5 мин после ингаляции. Его применение в комбинации с будесонидом поддержано международными и отечественными экспертами [8, 12]. Именно комбинация бу-десонид/формотерол благодаря исследованию оригинального препарата обрела доказательную базу для ее использования при БА во всех трех вариантах — на регулярной основе, по требованию и сочетанно. Это привело к изменению в ступенчатой терапии БА, которая разработана и совершенствуется экспертами рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная инициатива по бронхиальной астме). Появилось указание применять ИГКС/фор-мотерол, начиная с 1-й ступени терапии [1, 11]. Ключевым изменением в логике лечения БА стало то, что без противовоспалительной терапии не может быть адекватного лечения, существовавший ранее вариант применения монотерапии бронхолитиками короткого действия был упразднен. Место для применения этих препаратов осталось
Лечение БА и ХОБЛ
только при оказании неотложной помощи при тяжелом обострении [1, 11].
Комбинация формотерол/будесонид продолжает применяться у больных ХОБЛ с частыми обострениями и при наличии >300 эозинофилов в 1 мкл периферической крови. Влияние этой комбинации на степень обструкции и частоту обострений ХОБЛ было неоднократно доказано в клинических исследованиях [8, 13]. В отличие от высокоаффинных ИГКС комбинация будесонида с формотеролом не приводила к существенному учащению случаев развития пневмонии у больных ХОБЛ, поскольку системный эффект будесонида не имел клинически значимых последствий [13, 14].
Появление новой вирусной инфекции COVID-19 помимо всего прочего высветило одну из важных проблем. При большом количестве заболевших важным фактором терапии становится доступность лекарственных препаратов и снижение зависимости от производителей и поставщиков. Одним из путей решения этого вопроса является импортозамещение, т.е. создание проверенных комбинаций препаратов, производимых в России. Одним из них стал Формисонид — фиксированная комбинация будесонида и формотерола в капсулах с порошком в трех дозировках — 80/4,5; 160/4,5 и 320/9 мкг, т.е. во всех вариантах, изученных при разработке этой комбинации в клинических исследованиях.
Капсульная форма имеет определенные преимущества: доза строго фиксирована, пациент имеет визуальный контроль и уверенность в доставленной дозе (опустошение капсулы после ингаляции). Отечественный препарат имеет особый состав капсулы: она изготовлена не из желатина, а из гипромеллозы — современного вещества на основе целлюлозы. Для порошковых смесей стабильность состава и дозы может зависеть от влажности. Желатиновые капсулы по сравнению с капсулами из гипромеллозы при одних и тех же условиях хранения набирают большее количество влаги. Кроме того, они более эластичны, и
риск образования осколков при их разрушении в порошковом ингаляторе меньше. Вдобавок капсулы упакованы в блистеры, что создает дополнительную защиту от внешних факторов при их хранении [15].
Ингаляционная терапия в отличие от других вариантов доставки лекарственных препаратов в организм пациента включает в себя средство доставки — ингалятор, от которого зависит, получит ли пациент лечение или будет его лишь имитировать. Это очень важный компонент в контроле над бронхо-обструктивным заболеванием, на который оказывают значительное влияние способность больного использовать устройство, а также участие медицинского работника, способного научить пациента технике ингаляции из конкретного средства доставки, а затем регулярно контролировать эту технику. Исследования, проведенные в Казанском медицинском университете, показали, что только 72—73% врачей хорошо обучают больных пользоваться ингалятором и не более 12% регулярно контролируют технику [16]. Но даже при правильном обучении и грамотных рекомендациях медработников приверженность назначениям при БА составляла 57,2%, а при ХОБЛ — 27,9% [17].
Используемый для доставки Формисо-нида порошковый капсульный ингалятор Инхалер CDM был разработан английским и немецким инженерами в 2007 г., на него был получен международный патент (Россия, Евросоюз, США и другие страны) WO 2007/098870 А1. Наряду с Россией Инхалер CDM используется в Бразилии, Аргентине, Мексике, Турции, Индии, Египте. В Казанском медицинском университете было проведено исследование 8 разных средств доставки аэрозолей и порошков, в том числе Инхалера CDM. Каждый 4-й участник исследования правильно использовал устройство до прочтения инструкции и обучения медработником, т.е. на интуитивном уровне; 74,3% испытуемых выполнили ингаляцию правильно после прочтения инструкции и 93,3% — после обучения медработником. Возраст не повлиял
Рекомендации по ведению больных
1-й визит
2-й визит
3-й визит
4-й визит
5-й визит
Формисонид-натив ■ Симбикорт Турбухалер
Рис. 1. Динамика показателя ФЖЕЛ в груп-
на первичное понимание этого устройства (освоил каждый 4-й пациент), но после прочтения инструкции (86,8 против 61,5%) и после обучения (100 против 86,5%) лица моложе 50 лет чаще демонстрировали правильную технику ингаляции. Здоровые лица на всех этапах чаще правильно использовали ингалятор, достигая в конечной точке 100% (против 93,6% при легочных заболеваниях и 78,9% при внелегочных). Была подчеркнута значимость обучения больных ХОБЛ, которые на интуитивном уровне испытывали большие трудности, но после прочтения инструкции и обучения технике овладели ингалятором в 100% случаев [18].
Исследования и практика применения Формисонида нашли свое отражение в ряде публикаций отечественных авторов. Эффективность отечественных дженериков была подтверждена ведущими клиническими фармакологами [19]. Прямое сравнение клинической эффективности и безопасности Фомисонида с оригинальным препаратом формотерол/будесонид было проведено в 6 медицинских центрах, включая ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России. Авторы установили, что Формисонид не уступает препарату сравнения по влиянию на динамику среднего значения показателя по опроснику контроля БА ACQ (Asthma Control Questionnaire), а также на такие параметры спирограммы, как форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и пиковая скорость выдоха (ПСВ) (рис. 1, 2). Было отмечено также, что исследуемый препарат Формисонид характеризовался безопасностью и хорошей переносимостью у пациентов с неконтролируемой и частично контролируемой персистирующей БА. При этом частота и степень изменения всех анализируемых параметров безопасности не отличались от аналогичных показателей для оригинального препарата сравнения.
Авторы отметили также, что средство доставки Инхалер CDM ранее оценили на однородность дозы высвобождения и аэродинамического мелкодисперсного
400 380
В 360
I. 340 ч
g 320
с зоо 280 260 240
Исходно 2-я неделя 4-я неделя 6-я неделя 8-я неделя 10-я неделя 12-я неделя
Формисонид-натив ■ Симбикорт Турбухалер
Рис. 2. Динамика ПСВ в группах.
Лечение БА и ХОБЛ
распределения частиц с помощью каскадного импактора Андерсена (Westech, Англия). Результаты показали однородность дозы высвобождения и аэродинамического распределения в начале, середине и конце испытания [20]. Разборы клинических случаев ХОБЛ показали эффективность и безопасность применения Формисонида в сочетании с препаратом Тиотропиум-натив (два отечественных дженерика) со средством доставки Инхалер CDM на фоне курса тренировок и использования дыхательного тренажера при ранней реабилитации пациентов. Авторы отметили, что во всех приведенных клинических примерах удалось не только стабилизировать легочную функцию и уменьшить одышку, но и повысить толерантность к физической нагрузке и улучшить качество жизни [21]. Весомым аргументом в пользу применения отечественных дженериков стал фармако-экономический анализ, проведенный двумя отечественными пульмонологами-экспертами. Они получили фармакоэко-номические доказательства возможностей улучшения лекарственного обеспечения пациентов с БА с положительным мультипликативным эффектом для регионального здравоохранения: при схожей клинической эффективности, безопасности и влиянии на качество жизни переход на отечественные препараты без потери в качестве терапии приводил к снижению прямых медицинских затрат [22].
Появление бронхолитиков длительного действия стало в пульмонологии и клинической фармакологии знаковым событием, которое изменило все дальнейшие протоколы. Первым препаратом стал тиотропия бромид, который к настоящему моменту набрал наибольшее число наблюдений и клинических исследований. Большое международное исследование UPLIFT было посвящено применению тиотропия бромида с доставкой в порошковом ингаляторе. Одним из самых значимых результатов применения этого препарата является его влияние на частоту обострений у больных
ХОБЛ [23, 24]. Следует заметить, что оригинальный препарат тиотропия бромид сегодня применяется в другой форме доставки — жидкостной, создающей мелкодисперсное облако. При ХОБЛ была доказана эквивалентность, эффективность и безопасность этих двух форм, несмотря на разную дозировку и разные средства доставки [25]. Новая жидкостная форма нашла применение и при БА [26].
В этом ключе появление отечественного дженерика тиотропия бромида в том же ингаляторе Инхалер CDM стало важным шагом в поддерживающей терапии больных ХОБЛ. Для пациентов, получавших тио-тропий в виде порошка оригинального препарата, это стало гарантированным переходом, особенно при льготном лекарственном обеспечении. Вскоре появились публикации по фармакоэкономическому анализу применения отечественного дженерика. Было показано, что при схожей клинической эффективности/безопасности/влиянии на качество жизни при переходе на отечественный препарат происходило снижение прямых медицинских затрат на терапию ХОБЛ без потери в качестве данной фармакотерапии. Предел прочности полученных результатов в ходе проведенного анализа чувствительности закрепил границы дисконтирования на рубеже ±10% [27].
В Волгоградском медицинском университете была проведена сравнительная оценка эффективности, безопасности и переносимости дженерика и оригинального препарата тиотропия бромида в одинаковой дозе (капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг) у пациентов с ХОБЛ. Препараты оказались сопоставимыми по влиянию на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на протяжении 24 нед наблюдения (рис. 3). Было показано сопоставимое положительное влияние на индекс одышки по шкале MRC (Medical Research Council — шкала Британского медицинского совета), т.е. уменьшение выраженности одного из основных симптомов ХОБЛ, а также на показатели пикфлоуметрии (рис. 4) [28].
Рекомендации по ведению больных
66 64 62 60 58 56 54 52 50
2.3 2,2 2,1 2,0 1,9 1,8 1,7 1,6 1,5
1.4 1,3
1-й визит 2-й визит 3-й визит 4-й визит 5-й визит 6-й визит 7-й визит 8-й визит
Тиотропиум-натив ■ Спирива
Рис. 3. Динамика отношения ОФВ1/ФЖЕЛ.
1-й визит 2-й визит 3-й визит 4-й визит 5-й визит 6-й визит 7-й визит 8-й визит
Тиотропиум-натив ■ Спирива
Рис. 4. Динамика средних значений индекса одышки по шкале MRC.
Таким образом, создание и внедрение отечественных аналогов жизненно важных в лечении БА и ХОБЛ препаратов показало как свою эффективность и безопасность, так и рентабельность для системы здравоохранения. Обзор показал, что наработки в этом направлении крайне перспективны
в нашу турбулентную эпоху, когда зависимость от иностранного производителя может быть опасна для рядового пациента.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Going Forward with Proven Molecules A.A. Vizel, A.S. Belevskiy, and I.Yu. Vizel
Chronic obstructive pulmonary disease and asthma are the most common chronic disabling obstructive respiratory diseases. Their treatment requires ongoing supporting inhalation therapy, but its cost is a burden on healthcare system and patients. The analytical review deals with achievements in development and implementation of Russian generics included in the list of vital and essential medicines. The analysis of publications showed comparable efficacy and safety of Russian formoterol/budesonide and tiotropium bromide and pharmacoeconomic studies showed cost-effectiveness of their use.
Key words: asthma, chronic obstructive pulmonary disease, treatment, import substitution.
