CC BY
34
ТИОНИРОВАНИЕ УГЛЕВОДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА С ПРИМЕНЕНИЕМ РЕАГЕНТА LAWESSON,S
© Эрназарова Б.К.*
Жалал-Абадский государственный университет, Кыргызская Республика, г. Жалал-Абад
Взаимодействие гликопиранозилсемикарбазидов с ацетил-ацетоном в спиртовой среде легко приводит к образованию 1-[(№Р-Б-гликопира-нозил)карбамоил]-3,5-диметилпиразола.
Разработан методы синтеза тионирование углеводных производных пиразола. Установлено, что 1-[К-(Р-Б-ксилопиранозил)карбамоил]-3,5-диметилпиразол в тетрагидрофурана и триэтиламина с углекислым газом, с помощью реагентом Ьа%«880п (ЬЯ) при кипячении в течение двух часов приводит к образованию 1-[К-(Р-Б-ксилопиранозил)тиокар-бамоил]-3,5-диметилпиразола.
Одной из актуальных проблем современной органической химии является рациональный поиск - биологически активных соединений. Он основан на исследованиях закономерностей взаимосвязи структура - активность, прогнозе и последующем синтезе целевых структур с заданными свойствами.
С точки зрения структурного многообразия и спектра фарма-кобиологиче-ской активности значительный интерес представляют производные пиразола.
Пиразольное кольцо лежит в основе молекулярной структуры многих соединений, имеющих практическое значение [1].
Поэтому изыскание новых препаратов медицинского или сельскохозяйственного значения в ряду углеводсодержащих производных пиразола представляет несомненный интерес.
Нами изучено реакция конденсации гликозилсемикарбазидов с дикето-нами, с целью получения углеводных производных пиразола. Реакция многостадийна и начинается с образованием гидрозонов, продуктов конденсации по одной из карбонильной группе р-дикарбонилъных компонентов. Последующее внутримолекулярное присоединение, в котором участвует второй атом азота нуклеофильного реагента и вторая карбонильная функция Р-дикетона с отщеплением молекулы воды, приводит к образованию пира-зольного кольца.
Первая стадия данной реакции протекает достаточно быстро, так что зафиксировать промежуточное образование соответствующих линейных и циклических продуктов нам не удалось. В качестве конечных продуктов реакции были выделены ксило-, глюко- и галактопроизводные пиразолов (схема 1).
* Заведующий кафедрой Химии, кандидат химических наук, доцент.
о о
II о _
Р у N Н_ N Н 2 +с Н 3_ О"О Н 2_О_О Н 3
о
Н
I
О Н 3- О- О Н 2- О- О Н ,
I II 3
N Н о
\ /
Р У~ N Н_ О— N
Н
Р У -N Н-О-N.
Л-ГН
Н 3 О о Н Н
о
О Н 3 Н \_/
/О-О\
Н — N-N О-О Н 3
/ \ /
Н . . . оХ
о
Р У -N Н-О-N.
/
I
\
N-О—О Н ,
Ry; D - ксилопираноза, D - галактопираноза, D - глюкопираноза.
Схема 1
Например, взаимодействие гликопиранозилсемикарбазидов с ацетил-ацетоном легко приводит к образованию 1-[(М-р-Э-гликопира-нозил)карба-моил]-3,5-диметилпиразола. Реакция протекает гладко в спиртовой среде. Выходы продуктов составляют около 60 %, ход реакции контролировали тонкослойной хроматографией на пластинках «^ШЫ» в системе хлороформ-метанол 3:1 и нисходящей бумажной хроматографией в системе бутанол-уксусная кислота-вода 5:1:4.
Структура синтезированных соединений подтверждена спектрами ИК, ПМР и элементным анализом. В ИК-спектрах характерные полосы пира-зольного кольца находится в области 1600-1700 см-1 и меняют свое положение в зависимости от заместителей. В области валентных колебаний кратных связей в спектрах продуктов конденсации ацетилацетона с ксилопиранозилсеми-карбазидами наблюдается интенсивная широкая полоса при 1720 см-1 и слабо разрешенная полоса при 1570см-1 (НС=СН). Это скорее согласуется с циклической структурой пиразольного кольца. В области 1620см-1 находятся валентные колебания С=0 (амид I), а деформационные колебания МЫ (амид II) в области 1530 см-1. В районе 1250-1080 см-1 валентные колебания -С-О- и 900 см-1 также относятся к характерному поглощению углеводной части
о
Но
О
о
О Н
молекулы. Широкая полоса в области 3500-3100 см-1 отвечает валентным колебаниям ОН- и N-H групп.
Учитывая данные ИК-спектроскопии, можно сделать вывод, что продукты взаимодействия ацетилацетона с ксилопиранозилсемикар-базидами существуют в циклической форме.
Окончательное заключение о строении синтезированных соединений дает ПМР спектроскопия. В спектрах ПМР ацетилированных ксилопирано-зилпиразола обнаружены сигналы протонов при углеродных атомах углеводной цепи в области 5 = 5,03-3,5 м.д. Сигнал принадлежащий МИ-протону связанного с С1 Б-ксилопиранозным остатком, проявляется в виде дублета при 5 = 8,7 м.д.(Т = 9,25 Гц). Сигналы метильных протонов пиразольного кольца и ацетильных групп проявляются в районе 5 = 2,4-1,96 м.д. Кроме того, наблюдается сигнал при 5 = 6,11 м.д., обусловленный СН-пиразольными протонами.
Полученные нами результаты показывают, что реакция взаимодействия гликопиранозилсемикарбазида с ацетилацетоном приводит к образованию циклических продуктов имеющих строение 1-[(М-р-Б-гликопиаранозил)кар-бамоил]-3,5-диметилпиразолов. Спектры глюко- и галакто- аналогов аналогичны.
Биологические исследования синтезированных нами соединений, в частности 1-[(М-р-Б-ксилопиранозил)карбамоил]-3,5-диметилпиразол показал, что он обладают антипиретическими и анальгетическими действиями и относятся к классу малотоксичных веществ, но по активности уступают известным препаратам - амидопирину и анальгину.
Известно, что превращение карбонильной группы в тиокарбонильную группы изменяет химические, физические и биологические свойства органических соединений. Серосодержащие соединения часто обладают отличными свойствами по сравнению с их кислородсодержащими аналогами, как в плане поведения их в процессе химических реакций и проявляют особые биологические свойства [2].
В этом плане нам удалось превратить кислородсодержащих соединений на серосодержащие соединение с помощью реагентом Lawesson (ЬЯ).
^Ы-— СНз
_п ЫНС-Ы ^ о. I и ч -1 _ ЫНС-Ы
СНз
/ II Ч-1 ,_о ынс-м
Н^ 0 ^
ОН I
ОН
Схема 2. Синтез 1-[М-(Р-Б-ксилопиранозил)тиокарбамоил]-3,5-диметилпиразола
Установлено, что 1-[М-(Р-Э-ксилопиранозил)карбамоил]-3,5-диметил-пиразол в тетрагидрофурана и триэтиламина с углекислым газом, с помощью
реагентом Lawesson (ЬЯЯ) при кипячении в течение двух часов приводит к образованию 1-[М-(Р-Э-ксилопиранозил)тиокарбамоил]-3,5-диметилпиразо-ла (схема 2).
Контроль за ходом реакций и индивидуальностью полученных соединений осуществляли методами тонкослойной и бумажной хроматографии в системах: толуол-ТГФ 2:1 и хлороформ : этанол (3:1).
Полученные соединения белого цвета, без запаха, слегка горьковатого вкуса, хорошо кристаллизуется, устойчивы при длительном хранении.
Строение полученных соединений было подтверждено физико-химическими методами.
В ИК-спектре 1-[М-(Р-Э-ксилопиранозил)тиокарбамоил]-3,5-диметил-пиразола появляется широкая полоса поглощения гидроксильной группы 3453 см-1 и 3269 см-1. Также наблюдаются деформационные колебания М-Н (амид II) в области 1424 см-1. Наблюдается колебания характеристических полос поглощения связи С=S в области 1216 см-1. Характерному поглощению углеводной части молекулы для р-конфигурации наблюдается в области 909 см-1. Полоса при 1626см-1 относится колебаниям связи НС=СН. Это скорее согласуется с циклической структурой пиразольного кольца.
Таким образом, на основе экспериментальных данных свидетельствует о том, что тионирование углеводосодержащих производных пиразола в перспективе открывает возможность синтезировать ценные биологически активные соединение.
Экспериментальная часть
Идентификация новых соединений осуществлялись методами ТСХ на Silufol, ИК-, Н1 ЯМР -спектрометрии и элементным анализом. Спектры Н1 ЯМР получены на приборе «Tesla BS 567» с рабочей частотой по Н 100 МГц, в качестве внутреннего стандарта использовались ГМДС. Спектры сняты в дейтерированных растворителях - ДМСО - d6 и Ру - d5.
ИК-спектры получены на спектрометре ИКС - 29 при 400-4200см-1 (КВг в таблетках).
Температуру плавления полученных соединений измеряли на микронагревательном столике Boetuis. Скорость подъема температуры на столике составляла 4 оС в минуту.
Контроль за ходом реакции и чистотой синтезированных соединений осуществлялся с помощью ТСХ на пластинках <^ПиРэ1 иУ-254» (сорбент: силикагель), бумажной хроматографии с использованием бумаги марки БМ-5 и БМ-2, при использовании следующих систем: для тонкослойной хроматографии хлороформ-метанол (3:1), хлороформ-этанол-ацетон (1:2:1), толу-ол-ТГФ 2:1 и хлороформ:этанол (3:1), для бумажной хроматографии бута-нол-уксусная кислота-вода (4:1:5).
Удельное вращение определяли на сахариметре марки СУ-2 в стеклянной кювете.
1 -[(К-р-Б-ксилопир анозил)карб амоил] -3,5-диметилпир азол
К 2,07 г (0,01 моль) 4-(Р^-ксилопиранозил)семикарбазида прибавили 1 мл (0,01 моль) ацетилацетона и 15мл метанола. Реакционную смесь нагревали на кипящей водяной бане до полной гомогенизации. Выпавший осадок отфильтровали, промыли холодным спиртом, перекристаллизовали из водного спирта. Сушили на воздухе. Выход 1,7 г (61 %), т.пл. 135-136 оС, Rf = 0,48, ТСХ (хлороформ -метанол 3:1), [а]20 D =-16,31о (с 1, Н2О).
ИК-спектр (КВг, V, см-1): 900, 975, 1023, 1045, 1125 V (колебания углеводного кольца), 1560 V (амид II, М-Н), 1620 V (амид I, С=О), 3420-3570 V (ОН).
ПМР - спектр (5, м.д., Ру^5): 1,98 (уш.с., 3Н, СН3) 2,4 (уш.с., 3Н, СН3), 3,5-4,48 (м., 6Н, СН-углеводные протоны), 6,78-7,6 (м., 3Н, ОН), 5,4-5,9 (м., 1Н, СН), 9,2 (д., 1Н, СОМН).
С11Н17М3О5 271,26.
Найдено: % С = 49,50; % Н = 6,15; % М = 15,55.
Вычислено: % С = 48,7; % Н = 6,34; % М = 15,49.
1-[(К-Р-Б-галактопиранозил)карбамоил]-3,5-диметилпиразол
Аналогично из 2,37г (0,01 моль) 4-(Р-Э-галактопиранозил)семикарбази-да, 1 мл (0,01 моль) ацетилацетона и 15мл метанола, получили 1,8г (60 %) продукта. т.пл. 180 оС, Rf = 0,5 ТСХ (хлороформ-метанол 3:1), [а]20 D = +24,8о (с 1, Н2О).
ИК-спектр (КВг, V, см-1): 900, 950, 1030, 1080, 1110 V (колебания углеводного кольца), 1130, 1168, 1220 V (колебания пиразольного кольца), 13001360 V (-N)1545v (амид I, М-Н), 1710 V (амид П,С=О), 1260-1290 V (-С-М=), 1350 V (-СН-).
ПМР-спектр (5, м.д., Ру^5): 2,04 (уш.с., 3Н, СН3), 1 2,4 (уш.с., 3Н, СН3), 3,85-4,75 (м., 6Н, СН-углеводные протоны), 5,45-5,9 (м., 1Н, СН), 6,0-7,6 (м., 4Н, ОН), 9,13 (д., 1Н, СОМН).
С12Н!9М3О6 301,28.
Найдено: % С = 47,95; % Н = 6,10; % М = 13,80.
Вычислено: % С = 47,83; % Н = 6,36; % М = 13,95.
1-[(К-Р-Б-глюкопиранозил)карбамоил]-3,5-диметилпиразол
Аналогично из 2,37 г (0,01 моль) соединения 4-(Р^-глюкопиранозил)се-микарбазида, 1 мл (0,01 моль) ацетилацетона и 15 мл метанола, получили 1,7 г (58 %) соответствующие продукты. т.пл. 161 оС, Rf = 0,51 (хлороформ-метанол 3:1), [а]20 г = -20,5 о (с 1, Н2О).
ИК-спектр (КВг, V, см-1): 895, 1040, 1095, 1140 V (колебания углеводного кольца), 1308, 1365 V (-М <), 1555 (амид II, М-Н), 1740 V (амид I, С=О).
ПМР-спектр (5, м.д., Ру^5): 2,03 (уш.с., 3Н, СН3), 2,4 (уш.с., 3Н, СН3), 3,8-4,6 (м., 6Н, углеводные протоны), 5,4-5,9 (м., 1Н, СН), 9,2 (д., 1Н, СОМН).
C^H^NsOe 301,28.
Найдено: % С = 49,90; % Н = 6,25; % N = 13,70.
Вычислено: % С = 48,83 % Н = 6,36; % N = 13,95.
2,4-бис (п-метоксифенил)-1,3-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Lawesson LR)
В колбу снабженную обратным холодильником, хлоркальциевой трубкой помещают 3,661 г (0,114 моль) серы и 1,4 г (0,045 моль) красного фосфора и кипятят. Реакционную массу охлаждают, добавляют 12 мл (0,11 моль) анизола и кипятят. После охлаждения до комнатной температуры выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают абс. эфиром и бензолом. Пере-кристаллизовывают из абс. толуола.
Выход: 4,36 г, (47,8 %), Тпл = 228-229 оС.
ИК-спектр (КВг, v, см-1): 689 (P=S), 615 (Р=С), 1022, 1095, 1180 (R-0-CH3), 1267, 1294, 1308, 1458, 1493, 1592 (аром.).
C14HM02P2S4 404,475.
Найдены %: С-41,95; Н-3,78; Р-15,1; S-32,0.
Вычислено %: С-41,57; Н-3,49; Р-15,32; S-31,71.
1-[(^Р^-ксилопиранозил)тиокарбамоил]-3,5-диметилпиразол
В колбу помещают 0,025г (0,9ммоль) 1-[(Ы-р^-ксилопиранозил)карбо-моил]-3,5-диметилпиразола и 0,035г (0,08ммоль) 2,4-бис (п-метоксифенил)-1,3-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (LR), 2мл абс. тетрагидрофурана и 0,025мл абс. триэтиламина. Колбу наполняют сухим углекислым газом и кипятят с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой в течение двух часов. Раствор упаривают под вакуумом при температуре бани 45-50 оС досуха. Остаток перекристаллизовывают из спирта. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают на воздухе.
Выход: 0,0152 г, (58,46 %), Тпл = 116-116,5 оС, Rf = 0,89 (система - хлороформ : этанол (3:1)).
ИК-спектр (КВг, v, см-1) 909 (Р-конфигурации углеводного кольца), 1216 (C=S), 1424 (N-H амид II), 1626 (НС=СН пиразольного кольца), 3453, 3269 (ОН).
С„Н17О^ 287,33.
Найдены %: С-45,17; Н-5,23; N-14,14; S-10,87.
Вычислено %: С-45,98; Н-5,96; N-14,62; S-11,15.
Список литературы:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Изд-во «Медицина», 1986. - С. 494.
2. Cava M.P., Levinson M.I. Thionation reactions of Lawessons reagent // Tetrahedron. - 1985. - N. 22. - Р. 5061-5087.
